Neurociencias y Psiquiatría

TRATADO DE PSIQUIATRÍA

C apí tu lo 2

Neurociencias y PsiquiatríaF. Pallardó Salcedo

Como vemos, la cita de grandes maestros nopuede servir para justificar ignorancia; sustrabajos se basaron en los conocimientosdel momento y prácticamente todos afirma-

ron que sus hipótesis serían modificadas cuando fu-turos progresos permitieran un conocimiento bioló-gico más consistente. Las actuales clasificacionestienen una concepción lineana y su único sentido esmantener un espacio común en el que entendernosy aunque no son etiológicas, ya que la situación ac-tual no lo permite, pueden servir como peldaños pa-ra el progreso, si mantenemos un espíritu crítico yde perfectibilidad, con el postulado de Korzibskysiempre en mente: “el plano no es el terreno” y re-cordando, como afirma Karl Popper, que “la Cienciase hace para ser destruida”.

Si queremos progresar realmente con una actitudcientífica en la investigación psiquiátrica, sólo tene-mos un camino: conocer el estado actual de los datosbioquímicos, moleculares, fisiológicos, neuropsicoló-gicos y de neuroimagen para buscar su aplicabilidad alas enfermedades psíquicas.

INTRODUCCIÓN

Durante siglos, la concepción del sistema nervioso(SN) se basó en la idea de Galeno de que los ventrí-culos cerebrales generaban un viento sutil, el “pneu-ma psyche”, que viajaba por el interior de unas su-puestas cavidades de los nervios. Corresponde aSwammerdam el mérito de haber desterrado estaidea mecanicista con un sencillo experimento: el vo-lumen total de un músculo introducido en un reci-piente lleno de líquido y marcado el nivel no experi-menta aumento con la contracción, luego no hayviento que lo hinche. Con Luigi Galvani surge el re-volucionario descubrimiento del concepto de bioelec-tricidad publicado en “De Viribus Electricitatis inmotu muscularis Commentarius”: la energía eléc-trica, de origen biológico, es la responsable del fun-cionamiento del SN. Hay que llegar a Santiago Ra-món y Cajal para que el concepto se cuestione, almenos parcialmente, al descubrirse que no hay unared neuronal inextricable, sino que la neurona es unaentidad individual que se conecta con otras a través

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“Nuestra esperanza en el futuro se basa en la química orgánica o enuna aproximación a las psicosis a través de la endocrinología. Hoy elfuturo está muy lejos por lo que debemos estudiar analíticamente ca-da caso de psicosis porque el conocimiento que ganemos servirá algúndía para dirigir una terapia química”.

Sigmund Freud, en una carta a Marie Bonaparte. 1930.

de una solución de continuidad, a la que P. Sherring-ton llamó sinapsis. Las características morfológicasdelatan que un espacio, como es la hendidura si-náptica, genera una resistencia insalvable al paso dela corriente que alcanza el terminal axónico. OttoLoewi demuestra que una sustancia química es laresponsable de la acción del nervio vago sobre el co-razón a la que llama “vagusstoff”, el primer neuro-transmisor conocido, y que el propio Loewi identifi-cará posteriormente como la acetilcolina, dando asíel primer soporte a una hipótesis bioquímica del fun-cionamiento del SN. A partir de entonces, dos tiposde pensamiento e investigación se disputan la inter-pretación del mecanismo esencial de la función ner-viosa: la concepción bioeléctrica y la bioquímica. Enlos últimos diez años, lo que fue contraposición sehalla en un enriquecedor proceso de convergencia,hecho que queda expresado por Roger Guillemincuando afirma que “el cerebro es una computadorahúmeda”. Pero en realidad la comparación del cere-bro a un ordenador es muy poco afortunada porquesu manera de tratar la información no se parece alas computadoras actuales, ya que el encéfalo no si-gue algoritmos lineales –cada uno de los cuales con-tiene una información–, sino que utiliza circuitos enparalelo y, lo que es más importante, cada informa-ción se graba en forma ampliamente redundante. Es-te hecho tiene ventajas e inconvenientes. La ventajaes que al haber una gran redundancia, cuando a par-tir de los 23 años aproximadamente comienzan lasdestrucciones neuronales, es muy difícil perder unainformación a menos que las lesiones sean muy am-plias. En mi opinión, el grabado en circuitos se hacede forma tanto más redundante cuanto más joven esel sujeto, en los períodos de “imprinting” o troquela-do y cuanto más contenido emocional tiene una in-formación. Según esto, un dato adquirido a muytemprana edad ocuparía, digamos, quinientas mil ví-as, en la edad media de la vida unas doscientas mil ya edades avanzadas apenas cien; a menor redundan-cia mayor vulnerabilidad. La desventaja es que, sicada circuito llevara una sola información y todas di-ferentes entre sí, la capacidad almacenadora del ce-rebro sería tan elevada que haría buena la frase emi-tida al principo del desarrollo de los ordenadores:“en el cerebro caben tantas unidades de informacióncomo protones tiene la galaxia”.

Centrándonos en el tema que nos ocupa, podemosconstatar que el crecimiento de los conocimientos dela bioquímica del sistema nervioso ha sido exponen-cial, pero debemos reconocer que la aplicabilidad delos abundantes hallazgos bioquímicos muestra gravesproblemas ya que, parafraseando a Valentín Conde,“en Psiquiatría hemos descubierto antes la insulinaque la diabetes”.

Prácticamente por casualidad –”serendipia” comodirían los anglosajones–, hemos conocido los prime-ros fármacos activos en la patología psiquiátrica y apartir de las modificaciones conductuales observadas

y su espectro de acción, se han inferido conceptostales como la importancia de la serotonina y cateco-laminas en las depresiones, la hipótesis dopaminér-gica y serotoninérgica en las esquizofrenias.

Los estudios farmacológicos han resaltado la im-portancia de los receptores en la modulación de laactividad sináptica; los fenómenos de “up” y “downregulation”, la coactividad de neurotransmisores ca-nónicos, neuropéptidos y neuromoduladores en ge-neral o los efectos permisivos de hormonas sobre laactividad sináptica, hitos fundamentales para enten-der de qué forma se llega desde el neurotransmisoral comportamiento, de la neurona a la cognición.Sin embargo, pese al enorme volumen de conoci-mientos obtenidos en los últimos 15 años en el cam-po de la bioquímica cerebral, es infinitamente más loque se desconoce que lo que se conoce.

De otro lado, la aplicabilidad de lo que sabemos esmuy limitada, en gran parte, por la poca consisten-cia de los modelos animales y las dificultades para laextrapolación de tales datos debido a las elevadasfunciones superiores del hombre. Aún ajustándose alas condiciones predictivas, aparente y de constructopropuestas por Willner, si bien poseemos un conoci-miento aceptable de la fenomenología del trastornose nos escapa cuál es el entramado neurobiológicoque subyace.

En un humano medio de 70 kg de peso, el geno-ma que se expresa utiliza el 85% de su informaciónpara codificar las proteínas –estructurales y enzimáti-cas– del sistema nervioso central –1.400 g– y tan só-lo el 15% para hacer lo mismo con las proteínas res-tantes del organismo –68.600 g– lo que nos da ideade la elaborada organización del sistema nerviosocentral en comparación con dispositivos metabólicosque, siendo tan intrincados como el metabolismo he-pático por ejemplo, se saldan con una mínima partedel genoma.

Si es enorme la complejidad del sistema nerviososolamente en lo que se refiere a sus componentes debase elaborados genéticamente –estructura, funcio-nes bioeléctricas, bioquímicas y moleculares–, deten-gámonos a pensar en lo que sucede con el almace-namiento y procesado de la información, laadquisición de memoria, adecuación de las conduc-tas en función de la experiencia o reacciones emo-cionales integradas en el perimundo.

Merece especial consideración el hecho de quetodos los órganos y/o sistemas tienen una organi-zación fractal –una estructura geométrica de baseque se repite reiteradamente–, excepto el sistemanervioso, en el cual no existe patrón definido y enel que además, durante toda la vida, se sucedencambios estructurales en forma de rediseñado delas conexiones sinápticas para crear una codifica-ción neuroquímica-molecular-estructural que validala frase de MacLuhan: “el código es la vía”. El cere-bro es un dispositivo extraordinariamente plástico yde hecho, cuando el lector haya acabado de leer es-


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NEUROCIENCIAS Y PSIQUIATRÍA

tas líneas, habrá cambiado las estructuras de cone-xión sináptica en amplias zonas de su cerebro asícomo el metabolismo, actividades enzimáticas ymoléculas constitutivas de una gran cantidad deneuronas. Ésta es la base científica de la actuaciónpsicoterapéutica.

El sistema nervioso central constituye el 2% delpeso corporal pero utiliza, en reposo –si es que po-demos decir que el cerebro reposa alguna vez– el20% del consumo global de oxígeno y el 50% delconsumo total de glucosa.

La elevada exigencia energética explica el altoriesgo de alteración funcional que producen la hipo-xia e hipoglucemia, si bien la pérdida de atención,confusión y obnubilación son también debidos a quela síntesis de neurotransmisores, y en particular laacetilcolina, se muestra especialmente sensible a lahipoxia y/o hipoglucemia.

El ATP, consumido en grandes cantidades, se habráoriginado previamente en la cadena respiratoria mito-condrial y es por ello que las neuronas son tan ricas enmitocondrias. Este enorme gasto de energía hace a lascélulas nerviosas muy vulnerables a los radicales libresgenerados en el paso del oxígeno a lo largo de la ca-dena respiratoria. El éxito energético se paga con altavulnerabilidad, pues la lipoperoxidación de membra-nas, oxidación de proteínas estructurales y enzimáticasy el deterioro del DNA –nuclear y mitocondrial– sonlas consecuencias directas de la presencia de altas con-centraciones de radicales libres en el medio neuronal.

Fenómenos como la regulación del metabolismoneuronal, transporte axónico, excitabilidad y conduc-ción del impulso nervioso son estrechamente depen-dientes de la concentración de calcio citoplásmico,que procede en pequeña proporción del medio ex-tracelular y en mayor medida del intercambio con elcalcio mitocondrial y con el presente en el retículoendoplásmico. Mediante estos intercambios se consi-gue la fina regulación de las concentraciones de cal-cio en reposo, que se incrementan con la actividad.

Las variaciones de la concentración de calcio cito-plásmico tienen un papel clave en procesos que in-volucran la activación de la calmodulina, la modula-ción del número de receptores expuestos en lahendidura sináptica, la puesta en marcha de rutasmetabólicas que inducen cambio en las concentracio-nes de AMPc, GTP, diacil-glicerol (DAG), inositol tri-fosfato (IP3) y en general de todas las moléculas re-guladoras del metabolismo neuronal.

La alteración del transporte axónico debida a lahipoxia aguda y a la crónica –aunque sea discreta–se considera hoy como una de las causas de los pro-cesos de envejecimiento cerebral y la razón funda-mental la encontramos en un excesivo aumento de laconcentración de calcio neuronal.

Hoy pensamos que uno de los mecanismos másimportantes de la acción de litio en la estabilizaciónde las depresiones, tanto monopolares como bipola-res, parece deberse al hecho de que desplaza al cal-

cio citoplásmico, con lo que disminuye el exceso desu concentración intracelular y posibilita una mayorflexibilidad adaptativa de enzimas alostéricas cito-plásmicas, como la inositol monofosfatasa, así comodetermina modificaciones en la concentración de“terceros mensajeros” como cFOS e inositol ε.

Se hallan alteraciones en la homeostasis citoplás-mica de calcio en síndromes como las enfermedadesde Alzheimer, Parkinson o corea de Huntington.

POTENCIAL DE REPOSO Y POTENCIALDE ACCIÓN

El sistema nervioso central realiza un constanteesfuerzo para mantener lo que llamo “homeostasisde preadquisición”, concepto que podría establecer-se como la necesidad de que el cerebro sea como unestanque de aguas calmas en donde la irrupción deuna información pueda dejar señal; al igual que unapiedra arrojada al estanque genera una serie de on-das que dan cuenta de la interacción de la piedra y elagua, la misma piedra, arrojada a un mar embraveci-do, no deja constancia alguna de su caída y esto esposible porque en el sistema nervioso las neuronasposeen un potencial de reposo, a la espera de infor-mación, que se genera y mantiene fundamentalmen-te en razón de los gradientes iónicos de potasio através de la membrana; para regular estrechamenteel valor de esta pila de concentración-difusión al po-tasio hay que expulsar constantemente iones sodioque entran y recuperar iones potasio que escapan almedio extracelular por los llamados canales de fuga;tal función la realiza la neurona gracias a la intensaactividad de la bomba sodio/potasio, que recapta elpotasio extracelular y expulsa el sodio intracelular;como la bomba actúa contra gradientes, requiere unconsumo energético intenso obtenido gracias a suactividad como ATPasa, que escinde moléculas deATP de alta energía y aporta esta energía al sistemapara hacer funcionar la bomba.

Tras el más arriba citado trabajo de Galvani quedóbien establecido el concepto de bioelectricidad, elvoltaje fue medido rudimentariamente por Matteuccimediante un galvanómetro de cuerda. Con nuevastécnicas, los hallazgos se hacen más precisos y se al-canza a distinguir un potencial en reposo y unas va-riaciones con la actividad, a los que Hermann llama-rá potencial de reposo y potencial de acción, perocuya naturaleza se mantuvo ignorada hasta que, en1868, Julius Bernstein, mediante un rheotomo dife-rencial, fue capaz de medir ambos fenómenos y esta-blecer no sólo sus valores en milivoltios sino quetambién el decurso temporal del potencial de acción.En 1902, el propio Bernstein estudia la fuerza elec-tromotriz que crea el potencial de reposo en tejidosexcitables, basándose en estudios previos de Her-mann y Gibbs. El único sistema que transforma laenergía química en eléctrica con coeficiente de tem-

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peratura positivo es una pila de concentración-difu-sión, basada en el desigual reparto iónico en ambascaras de una membrana semipermeable. Cuando sealcanza un equilibrio dinámico entre las fuerzas –tra-bajo– que tienden a mover una molécula en razón degradientes de concentración y las opuestas, comoion, que lo repelen en función del gradiente elec-troquímico, nos hallamos ante un equilibrio deGibbs-Donnan, que puede escribirse así:

Valores de la fuerza química de gradientes hastaalcanzar el equilibrio:

W = RT log n(I)e(I)i

Donde W es el valor del trabajo para mover la mo-lécula del ion I, R es igual a 8,31 julios/mol/gradode temperatura, T la temperatura absoluta, (I)e es laconcentración extracelular molar del ion y (I)i es laconcentración intracelular molar del mismo ion, n labase de los logaritmos naturales, o sea 2,718.

Los valores de la fuerza eléctrica para mover elion –molécula cargada– en contra de gradiente elec-trostático, igual y opuesto al gradiente químico se de-signan mediante

W = Z.E.F

donde W es el valor del trabajo para mover la mo-lécula cargada, Z la valencia del ion, E es el voltajetransmembranario y F la constante de Faraday:96.600 culombios por molécula.

Obviamente para que haya equilibrio deGibbs-Donnan W = W, lo que sí escribimos en suforma desarrollada será:

ZEF = RT · log n(I)e(I)i

De donde el potencial o voltaje transmembranarioserá:

E =RT

·log n (I)e

ZF log n(I)i

ecuación descrita por Nernst para cuantificar es-tos hechos.

En efecto, si aplicamos esta ecuación a las con-centraciones de K+ intracelular 150 mM y 5,5 mMextracelular y sabiendo que la valencia es 1+, al sus-tituir cada símbolo por su valor y pasando los logarit-mos naturales a decimales, tendremos que:

EK+ mV = 61 · log 10 · 5,5 , es decir -89 mV150

valor teórico para la pila de concentración-difu-sión del K+ en tejidos excitables. La desviación a labaja de este valor, con respecto a lo obtenido experi-

mentalmente mediante microelectrodos –alrededorde -70 mV en neuronas centrales–, se debe a que,no solamente interviene el K+ en el potencial de re-poso como veremos a continuación, sino también ladescarga de la pila por los llamados “canales de fu-ga” de los que hablaremos en el apartado siguiente.

Los valores para la pila del Na+ son:

ENa+ mV = 61 · log 10 · 145, es decir +66 mV12

Los valores para la pila de Cl-:

ECl- mV = -61 · log 10 · 120 , es decir -90 mV4

Goldman incluyó, ampliando la ecuación deNernst, las permeabilidades de la membrana a cadaion e hizo intervenir en la génesis de los valores rea-les a K+, pero también a Na+ y Cl-, con lo que tene-mos:

Emv = RT ln PK (K-+)e + PNa (Na-+)e + PCl (Cl--)iZlF PK (K+)i + PNa (Na+)i + PCl (Cl-)e

Vemos de nuevo que para el Cl- se pone en el nu-merador su concentración intracelular y en el deno-minador la concentración extracelular, necesarioajuste ya que el Cl tiene carga negativa (Z-1) y Na yK son de carga positiva. Si damos valor general Z =+1, es correcto referido a Na+ y K+ el tomar los valo-res extracelulares, partidos por los intracelulares, da-do que en el Cl Z = -1, hay que invertir el quebrado.

De lo visto se infiere que el potencial de reposo esel resultado de un proceso de equilibrio en el que in-tervienen pilas dinámicas de concentración-difusiónde diversos iones, fundamentalmente el manteni-miento de la pila de K+ contra la tendencia a la des-polarización ejercida por la pérdida de K+ intracelulary entrada de Na+ extracelular a través de los “canalesde fuga”; para el mantenimiento de estos valores vaa ser fundamental la actividad ATPásica de la bombaNa+-K+ dependiente de ATP, que recupera dos molé-culas de K+ por cada tres de Na+ que expulsa.

Se pensó que el potencial de acción era debido ala descarga de la pila de concentración -o despolari-zación de la misma- por entrada de sodio y salida depotasio, con lo cual el valor tendería a 0. Hoy sabe-mos que hay un “sobredisparo” ya que el potencialintracelular pasa de -70 mV –potencial de reposo deuna neurona central– a +20 mV, aproximadamente,es decir no hay una “despolarización” como decimoshabitualmente, sino una polarización en sentido in-verso y esto es debido al establecimiento de una pilamomentánea de concentración-difusión al Na porapertura de canales de Na+, de canales rápidos deK+ y los “canales retrasados” de K+, como se hacomprobado por las técnicas de “patch clamp”.

Los canales de Cl-, operados por GABA y glicina,“pinzan” la membrana a -70 mV, haciéndola mucho


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menos excitable, mecanismo fundamental de losprocesos de inhibición.

CANALES IÓNICOS

Las señales nerviosas dependen de cambios rápi-dos en la diferencia de potencial trasmembranario.Estas veloces variaciones son posibles gracias a loscanales iónicos, proteínas integrales de la membranacelular que pueden ser atravesadas por iones, que re-conocen al ion específico al que son permeables y seabren y cierran en respuesta a estímulos particularesde carácter químico –operados por ligando o fosfori-lización–, eléctrico –operados por voltaje–, o mecá-nico –operados por presión o estiramiento–.

La velocidad de paso iónico, gracias a este dispositi-vo, es de hasta cien millones de iones por segundo através de un solo canal, velocidad tan alta como la ca-tálisis determinada por los enzimas de acción más rá-pida. Dada la composición eminentemente lipídica–estructura apolar– de las membranas excitables, nopueden pasar los iones en solución porque todos ellosestán envueltos por agua de hidratación –dispositivopolar–; es por ello que los canales iónicos no son sim-ples orificios sino proteínas transmembranarias congrupos polares hacia el interior del canal y con estruc-tura que limita específicamente el paso de una clase deion y no otro, que posee selectividad gracias a una dé-bil interacción química de cada ion y su agua de hidra-tación con determinadas zonas polares de unos deter-minados aminoácidos que se orientan hacia la carainterna de la proteína-canal.

El canal se abre y cierra en función de un procesodinámico de asociación/disociación: cuando se aso-cian las proteínas constitutivas –por inducción eléc-trica, química o mecánica– el canal se abre y, cuandocesa esa acción operativa, se disocian estas proteí-nas con la resultante del cierre del canal iónico. Estosfenómenos se han comprobado experimentalmentegracias a modelos y a las técnicas de “patch clamp”que nos permiten medir el flujo de corriente a travésde un solo canal permeable a un ion específico.

CONCEPTO DE SINAPSIS

Desde los fundamentales estudios de Cajal quedóestablecido que el sistema nervioso central no era uncableado en forma de red inextricable sino una apo-sición de neuronas individualizadas que se conectancon otras a través de una hendidura, es decir, pre-sentando una discontinuidad. Como vimos más arri-ba, Otto Loewi establece que en las sinapsis se pro-duce una secreción química la cual, inunda lahendidura sináptica y actúa sobre la neurona adya-cente recreando en ella un nuevo fenómeno eléctri-co y la correspondiente transmisión. Para que estaacción química en la hendidura sináptica pueda verse

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Figura 1Varios tipos de estímulo que controlan la apertura o el cie-rre de un canal iónico. A. Los canales activados por ligan-

do se abren cuando este se une a su receptor. La energía li-berada por la unión del ligando fuerza al canal hacia la

situación de apertura. B. La fosforilación o desfosforilaciónde una proteína regula la apertura y el cierre de algunos

canales. La energía para la apertura del canal deriva de latransferencia de un fosfato de alta energía, Pi. C. Cambios

en el voltaje a través de la membrana pueden abrir y ce-rrar otros canales. La energía para la activación del canal

proviene de un cambio en la diferencia de potencial eléctri-co a través de la membrana, que ocasiona un cambio de

conformación al actuar sobre un componente del canal quetiene una carga eléctrica neta. D. Los canales pueden acti-varse por estiramiento o presión. La energía necesaria pa-

ra su activación procede de fuerzas mecánicas que setransmiten al canal a través del citoesqueleto.

Cerrado Abierto

A. Activado por ligando

Caraextracelular

Unión delligando

Caracitoplasmática

B. Activado por fosforilación

Fosforilación

DesfosforilaciónPi P

C. Activado por voltaje Cambioen el potencial

de lamembrana

+ + + +

+ + + +- - - -

- - - -

D. Activado por presión o estiramientoEstiramiento

Citoesqueleto

decodificada a bioeléctrica en la membrana postsi-náptica, hace falta una estructura basada en un con-cepto establecido por Paul Erlich, el concepto de re-ceptor: “corpora non agunt nisi fixata” (los cuerpos–sustancias químicas–, no actúan si no se fijan a al-go, al receptor).

TIPOS DE SINAPSIS

En la actualidad podemos hablar de los siguientestipos de sinapsis:

ELÉCTRICAS

Constituidas por uniones muy estrechas (o “gapjunctions”) en donde la corriente eléctrica no en-cuentra apenas resistencia para saltarlas. Se hallanrelacionadas fundamentalmente con el control de lapostura y los movimientos. La ventaja que presentansobre las químicas es que no se pierde como en estas0,5-0,7 milisegundos en los acontecimientos sinápti-cos, pero tienen el defecto de no presentar plastici-dad ni, por tanto, aprendizaje (Figura 2).

QUÍMICAS

Mucho más complejas. El contenido de las vesícu-las presinápticas se vierte en la hendidura posibilitan-do así la transmisión del potencial de acción según lasiguiente secuencia: 1. digital: potencial o trenes depotenciales de acción en el terminal de la neuronapresináptica; 2. analógica: vertido del contenido delas vesículas presinápticas, unión a receptores postsi-nápticos y producción de potenciales de placa post-sináptica analógicos en intensidad y duración paraser de nuevo 3. digital: potencial o trenes de poten-ciales que se emitirán por el cono axónico de la neu-rona postsináptica (Figura 3).

Para que esto sea posible, cuando llega el poten-cial de acción a la zona presináptica, se abren ca-nales de calcio que, al aumentar la concentraciónintracelular del mismo en el espacio presináptico, de-sencadenan un complejo proceso de interacción en-tre las proteínas de la membrana vesicular y las pre-sentes en la membrana neuronal que encara lahendidura sináptica y cuyo resultado es la fusión deambas membranas y vertido del contenido vesicularque inunda la hendidura sináptica y actúa sobre losreceptores postsinápticos. En la Figura 4, vemos có-mo estos receptores “encajan” con el neurotransmi-sor. Pertenecen a dos grandes familias, la de cincodominios proteicos transmembranarios, que deter-minan la apertura de canales iónicos directamente ola de siete dominios proteicos transmembranarios,que actúan a través de un sistema de proteínas G,nombre debido a que se hallan asociados a nucleóti-dos de guanina (Figura 5).

LAS SINAPSIS GASEOSAS

Son de reciente conocimiento. Se llaman gaseo-sas por cuanto el neurotransmisor es un gas, el óxidonítrico (NO); se ha hallado en numerosos puntos delsistema nervioso central y periférico así como en elvegetativo y cumple funciones muy importantes enlos mecanismos de fijación de memoria, plasticidad,así como en la toxicidad potencial de los aminoáci-dos excitadores (Figura 6).

TIPOS DE NEUROTRANSMISORES.CLASIFICACIONES

¿Qué es un neurotransmisor? Para que una sus-tancia pueda ser considerada un neurotransmisor tie-ne que cumplir los siguientes criterios:

1. Las moléculas precursoras, así como las enzi-mas implicadas en su síntesis deben poder hallarseen la neurona presináptica.

2. Debe liberarse ante un estímulo por mediaciónde un influjo de calcio en la zona presináptica.


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Figura 2A. Esquema de la comunicación eléctrica entre dos neuro-

nas del complejo vestibular. B. Esquema de la comunicaciónintercelular a través de los canales que forman las gap jun-

tions. Obsérvese que a través de los canales que forman lasgap junctions pueden pasar moléculas pequeñas, como elcAMP, pero no moléculas de mayor tamaño, como proteí-

nas. (Tomado de Tresguerres, Fisiología Humana, la Edición,Interamericana-McGraw Hill, con permiso).

Potencialde acción

Despolarizaciónde la latencia corta

CÉLULA 1 CÉLULA 2

A

B

Proteína

Canalintracelular

Iones

Membranacelular

Espacioextracelular

cAMP

75 nm


3. Deben existir mecanismos enzimáticos o de re-captación que inactiven rápidamente su actuación, elllamado criterio de fugacidad de acción.

4. La aplicación iontoforética del neurotransmisorsobre la membrana postsináptica –a concentraciónfisiológica–, debe reproducir con exactitud los efec-tos observados en la sinapsis íntegra. Criterio deidentidad de acción.

5. Deben hallarse receptores específicos para esasustancia en las membranas post y eventualmentepresinápticas.

A las sustancias que cumplen estos criterios les lla-mamos neurotransmisores “canónicos”, mientrasque a los que no cumplen todos ellos, se les denomi-na “putativos”.

Los neurotransmisores pueden clasificarse, desdeun punto de vista químico, en neurotransmisores debajo peso molecular, constituidos por moléculas muylivianas: una amina, un aminoácido o acetilcolina yde elevado peso molecular, aquellos cuya estructuraincluye péptidos más o menos largos, con una se-cuencia determinada (Tabla I).

Con independencia de la clasificación químicanos interesa la distinción entre neurotransmisoresde acción rápida, cuyo efecto dura desde menosde un milisegundo a muy pocos milisegundos, yneurotransmisores de acción lenta, en los que laduración de la acción es del orden de varios milise-gundos. Los primeros son encargados de llevar in-

formación puntual y su grupo coincide en generalcon los que operan directamente sobre canales ió-nicos, tal es el caso del glutamato, aspartato, glici-na y GABA. Los lentos son de carácter moduladorde los anteriores o entre sí y no deben confundirsecon los neuromoduladores. Están asociados a pro-teínas G y son la acetilcolina, noradrenalina, adre-nalina, dopamina, serotonina, histamina, ATP yadenosina.

Asistimos hoy a un progresivo análisis de diversosaspectos de los neurotransmisores concretados en elconocimiento de:

1. Síntesis y degradación.2. Hallazgo de los diversos receptores para cada

neurotransmisor que modulan actividades bioquími-

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Figura 3Esquema general de la comunicación química entre una

neurona y una célula efectora. Una sustancia sintetizada enla célula A a partir de precursores circulantes (1) es alma-cenada en vesículas en el terminal presináptico (2), libera-

da por un estímulo adecuado a través de un mecanismodependiente de calcio (3) y reconocida por receptores es-

pecíficos en la superficie de la membrana de la célula B(4). La ocupación del receptor es traducida y amplificada

por mecanismos moleculares específicos a nivel de la mem-brana postsináptica (5), desencadenando diferentes señalesintracelulares (6) que actuando como segundos mensajeros

llevan a la activación o inhibición de diferentes procesoscelulares (7). La acción del transmisor es finalizada me-

diante inactivación enzimática en el espacio sináptico o re-captación al interior del terminal (8). (Tomado de Tresgue-

rres ibidem).

Activacióno inhibiciónde procesoscelulares

Síntesis

Célula A

Liberación

Reconocimiento

31

Almacenamiento2

Ca++Transducción yamplificación

5

Señalesintracelulares

6

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Figura 4Esquema mostrando tres ejemplos de interacción de neuro-transmisores sobre canales iónicos por medio de la activa-

ción de proteínas G. (A) La proteína G activada estimula (oinhibe) la adenilatociclasa, modificando la producción de

AMP cíclico, el cual puede actuar directamente sobre cana-les iónicos o a través de la fosforilación de proteinquinasas.(B) La proteína G activada estimula la fosfolipasa C (PLC) y

la hidrólisis de fosfatidilinositol, causando la movilizaciónde ion calcio y activación de la proteinquinasa C, la cual a

su vez induce la fosforilación de un canal iónico. (C) Laproteína G activada interacciona directamente con un ca-

nal iónico. (Tomado de Tresguerres ibidem).

Canaliónico

GTP

GATP

AMPc

Proteinquinasa ATPADP

P

A

B

GPLC

ATPADP

PCa++

Ca++

Ca++

Fosfatidilinositol

Proteinquinasa

Diacilglicerol

Inositoltrifosfato

GTP

C

GGTP

Canaliónico

Ca++

cas, moleculares, bioeléctricas y comportamentales amenudo opuestas (Tabla II).

3. Que la acción última de un neurotransmisor ysus receptores dependerá de las estructuras cere-brales en que se halle y es a partir de aquí cuandopodremos inferir su acción neurofisiológica y con-ductual.

Los neuromoduladores propiamente dichos sonsustancias de carácter peptídico que se co-liberancon un neurotransmisor canónico y matizan suacción.

Seguidamente pasamos a tratar diversos tipos desinapsis, haciendo especial hincapié en las menosconocidas o de mayor interés en Psiquiatría.

SINAPSIS COLINÉRGICAS

Tienen como mediador la acetilcolina. Es un neu-rotransmisor de acción lenta, excepto en placa neu-romuscular donde actúa en forma rápida. Fueronprimeramente estudiadas en la placa neuromuscular,


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Figura 5Esquema de los tres sistemas mejor conocidos de segundos mensajeros. (1) AMPcíclico. Una vez producido el AMPc activa

una proteinquinasa específica al unirse a su subunidad reguladora y causar la liberación y activación de la subunidad cata-lítica. Esta, a su vez, cataliza la transferencia de un grupo de fosfato del ATP a diversas proteínas, afectando así una granvariedad de respuestas celulares. (2) Ion calcio. La interacción del transmisor con el receptor puede estimular una entrada

masiva de calcio iónico al interior celular. El calcio, a su vez, tras formar complejo con la calmodulina (una proteína recep-tora sin actividad enzimática intrínseca), es capaz de modular una serie de respuestas celulares, incluyendo la activación dela proteinquinasa C (dependiente de lípidos y sensible al calcio) o, incluso, de la membrana adenilatociclasa o la fosfodies-

terasa. (3) Fosfatidilinositol. La interaccion con el receptor causa la activación de una proteinlipasa C que, a su vez, catalizala hidrólisis del fosfatidilinositol, formando inositolfosfato y diacilglicerol. El primero estimula la movilización del calcio a

partir del retículo endoplásmico, mientras que el segundo es capaz de activar la proteinquinasa C en presencia de calcio,además de ser el precursor del ácido araquidónico (compuesto intermediario en la síntesis de prostaglandinas y tromboxa-

nos). (Tomado de Tresguerres ibidem).

Ca++Ca++

Ca++ Ca++

Ca++

Ca++ Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++Ca++

Ca++

Ca++Ca++Ca++

Ca++

Ca++ Ca++

Ca++ Ca++Ca++ Ca++

Ca++Ca++

Ca++

Ca++

Ca++Ca++

Sistema defosfolípidos

de membrana

Sistema delion calcio

Sistema de laadenilato ciclasa

Inositoltrifosfato

Diacilglicerol

Ácidoaraquidónico

ProstaglandinasTromboxanosProstaciclinas

Proteincinasa C

Protein cinasadependiente

de Ca++ calmodulina

FOSFORILACIÓNDE PROTEÍNAS

OtrasOtrasFosforilasa

cinasa

Glucógenosintetasa

Proteínascontráctiles Sinapsina

HistonasLipasas

Microtúbulos

Retículo sarcoplásmico

Membrana plasmática (canales iónicos)

Subunidad catalítica

Subunidadreguladora

Proteincinasainactiva

Adenilato ciclasa Fosfodiesterasa

PLCFosfatidilinositol

ComplejoCa++

Calmodulina

cAMP

ATP

AMPc 5’AMPGTP

ATP


pero se sabe que su importancia es grande en el sis-tema nervioso vegetativo y en el central (Figura 7).

Síntesis y degradación

Origen y vías centrales

Sus neuronas de origen se sitúan en el nucleusbasalis de Meynert, cuyos axones alcanzan el córtexfundamentalmente, núcleos de la banda diagonalisy nucleus medialis septi, que se proyectan esencial-mente en el hipocampo y corteza cingular. El densogrupo de neuronas colinérgicas caudado-putaminalesse constituye como un circuito local, excitador queparece relacionado con motilidad, si bien los estudiospor neuroimagen parecen incriminarlo con patologí-as como TOC y algunas formas de demencia. En laFigura 8 vemos una representación esquemática (encerebro de rata).

Receptores

Se dividen en nicotínicos: postsinápticos, actúanpor apertura de un canal de sodio y potasio, y mus-carínicos, que a su vez se subdividen en M1, estimu-ladores, que actúan cerrando canales de potasio re-polarizadores mediante acciones mediadas por DAGe IP3. M2, pre y postsinápticos que inhiben, hiper-polarizando, por apertura de un canal de potasio através de la disminución de síntesis de AMPc. M3,que operan, como M1, a través de DAG e IP3. M4,inhiben la síntesis de AMPc, como los M2. En cere-bro se hallan fundamentalmente receptores muscarí-nicos con débil representación nicotínica, pese a losimportantes efectos psicotropos de la nicotina.

El dispositivo colinérgico originado en los lugarescitados, excepto el sistema caudado-putaminal, ha si-do implicado en la depresión, puesto que los antago-nistas muscarínicos determinan mejoría del estadodepresivo y los inhibidores de la colinesterasa, lo in-ducen. En los pacientes bipolares se ha hallado unaexcesiva cantidad de receptores colinérgicos, por loque se especula acerca de su posible relación con es-te síndrome. Se ha hablado también de disbalancecolinérgico-catecolaminérgico en varias formas dedepresión, por lo que se piensa que el efecto colate-ral anticolinérgico “indeseable” de los tricíclicos po-dría constituirse como parte importante de su acciónterapéutica en algunas depresiones. El dispositivocolinérgico interviene en los ciclos de sueño lento-fa-se REM, induciendo la aparición de este último; dehecho, los agonistas colinérgicos aumentan la canti-dad total de fase REM además de acortar el tiempoque media entre el adormecimiento y la aparición dela primera fase REM; dado que estos hechos se ha-llan en las depresiones no tratadas, se constituyencomo un argumento más sobre la implicación del sis-tema colinérgico en las depresiones.

75

Figura 6Síntesis de NO en una célula subsináptica. La terminal pre-

sináptica libera neurotransmisores que abren canalesde Ca2+. Estos podrían ser receptores de NMDA. La entradade Ca2+ también podría ser debida a la apertura de algunode los canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Los iones deCa2+ interactúan con la calmodulina (CaM) y activan la óxi-do nítrico sintasa (NOS). La NOS cataliza la reacción argi-nina a citrulina y forma NO. El NO difunde hacia el espa-cio intercelular y hacia el citosol de la célula subsináptica.

CaM

Óxido nítricosintasa

Guanilato ciclasaFosfodiesterasa

L-arginina L-citrulina + NO

Acciones independientesde GMPc

GTP

GMP GMPc

Ca2+

ACCIÓN

1. Acetilcolina

2. Aminas biógenas: DopaminaNoradrenalina AdrenalinaHistamina Serotonina

3. Aminoácidos: GABAGlicina GlutamatoAspartato Taurina

4. Otras sustancias neuroactivas:PurinasProstaglandinasLeucotrienos

Tabla I

Neurotransmisores de bajo pesomolecular

Sus funciones son fundamentales en los procesosde memoria y aprendizaje. Se ha intentado influirfarmacológicamente a través de los procesos de sín-tesis administrando precursores de la colina como lalecitina de soja, –15 g/día en tres tomas–, como pre-ventivo en las personas con antecentes familiares deenfermedad de Alzheimer. Los experimentos en ra-tas demuestran una acción muy positiva sobre la pér-dida de memoria ligada al envejecimiento, pero sola-

mente cuando se comienzan a administrar a edadesque equivaldrían a la década de los veinte en huma-nos. Estudios recientes han demostrado que, la sínte-sis y liberación de acetilcolina en los núcleos basalisde Meynert y de la banda diagonalis, está reguladapor neuronas que, situadas rostralmente a estos nú-cleos, liberan un péptido, galanina, que frena la se-creción colinérgica –cuyo déficit funcional se piensaes la causante de los problemas mnésticos en la en-fermedad de Alzheimer–; en la actualidad se halla en


76

Figura 7Esquema de una sinapsis colinérgica. (Tomado de Tresgue-

rres ibidem).

Glucosa Colina

TransporteColina

ColinacetiltransferasaLibreVes

icular

AcCoA

ACH

Colina+

Ac. acético

AcetilcolinesterasaReceptor

nicotínico K+

ReceptormuscarínicoK

+

Na+

Figura 8Representación esquemática de las principales vías colinér-gicas en un corte sagital del cerebro de rata. A = amigda-la; AON = n. olfatorio anterior; Ar = n. arqueado; BN = n.basal; C = corteza cerebral; CP = caudado putamen; DB =n. de la banda diagonal; FR = fascículo retrofexo; H = hi-pocampo; IP = n. interpeduncular; LDT = n. tecmental dor-sal lateral; MH = habénula medial; OB = bulbo olfatorio;

OT = tubérculo olfatorio; RF = formación reticular del tron-co del encéfalo; S = septo; SM = estría medular; TH = tála-

mo; TR = sistema reticular tegmental.

OB

AONDB

OT

CP S

C

BN

SArA

IPFRTH

MH

TRLDT

RF

H

A. Péptidos F. Péptidosneurohipofisarios gastrointestinalesVasopresina GastrinaOxitocina ColecistoquininaVasotocina Bombesina

B. Taquinina G. Opiáceos endógenosSustancia PSustancia K 1. Derivados de la POMCKasinina ACTHEledosinina β-EndorfinaNeuromedina K β-LipotropinaNeuroquinina A α-MSHNeuroquinina B β-MSHNeurotensina γ-MSH

C. Secretinas 2. Derivados de la pro-encefalinaGlucagón AmidorfinaSecretina Leu-encefalinaVIP Met-encefalinaPHI-27 AdrenorfinaPHM-27 Péptido BGIP Péptido E

Péptido FD. Polipéptidos

pancreáticosPW 3. Derivados de la pro-dinorfinaNPY Dinorfina AAVPP Dinorfina BHPP Dinorfina 32

LeumorfinaE. Péptidos α-neo-endorfina

hipotalámicos β-neo-endorfinaGnRHGHRH H. Otros péptidosTRH Derivados del gen de la calcitoninaCRF Derivados de la angiotensinaSomatostatina Derivados del péptido natriuréticoGalanina auricular

VIP: polipéptido intestinal vasoactivo. PHI-27: polipéptido de27 aminoácidos con histidina N-terminal e isoleucina C-termi-nal. PHM-27: polipéptido de 27 aminoácidos con histidina N-terminal y metionina C-terminal. GIP: péptido inhibitorio gas-trointestinal. PYY: péptido YY. NPY: neuropéptido Y. AVPP:polipéptido pancreático aviar. HPP: polipéptido pancreático hu-mano. POMC: pro-opio-melanocortina.(Tomado de Tresguerres ibidem).

Tabla II

Neurotransmisores de elevado pesomolecular


estudio un péptido análogo a la galanina con propie-dades inhibidoras de esta acción, la galantida. Otroprocedimiento ha sido disminuir la degradación me-diante inhibidores de la colinesterasa, tal es el casode la tacrina, el donepezilo y recientemente la rivas-tigmina, en la enfermedad de Alzheimer inicial o mo-derada.

Anticolinérgicos centrales

Fueron el primer tratamiento de la enfermedad deParkinson y se siguen utilizando actualmente sobre labase de que, en el sistema nigro-estriatal, la acetilco-lina tiene un efecto antagónico de la dopamina.También se usan para combatir el parkinsonismo co-lateral determinado por la acción de los neurolépti-cos clásicos. Biperideno y trihexifenidilo son los másconocidos. Se usan antagonistas periféricos en nu-merosos trastornos del SNV. No debe olvidarse quepor su acción anticolinérgica pueden desencadenargraves cuadros de desorientación en sujetos añosos.

SINAPSIS NORADRENÉRGICAS(Y ADRENÉRGICAS)

De acción lenta. Tienen como mediador noradre-nalina y ocasionalmente adrenalina. Son, en gene-ral, de carácter estimulador e intervienen en nume-rosos procesos del sistema nervioso central, perofundamentalmente en los mecanismos de la aten-ción y la vigilia. Su acción en los sistemas de fijaciónde la memoria es fundamental en cuanto a dirigir laatención y restringir el paso de información. Es con-veniente hacer hincapié en que el cerebro, conside-rado habitualmente como órgano de adquisición deinformación así como de su procesado, efeccióncomportamental y motora es, sobre todo, un filtroque evita ser inundado por informaciones no esen-ciales que sumergirían al sistema nervioso central enun caos informativo. El sistema noradrenérgico tie-ne un colaborador discreto en la transmisión adre-nérgica, pero sobre todo en un sistema muy pococonocido, el feniletilaminérgico, que pensamos fallaen los niños hiperkinéticos y es por ello por lo que,en esta patología se utiliza metilfenidato, que mime-tiza la actividad de la feniletilamina, presente encantidades inferiores a las normales.


La síntesis general se efectúa según el esquema dela Figura 9. La degradación comporta dos activida-des enzimáticas, la catecol-O-metil-transferasa, ex-tracelular, en la membrana postsináptica y la MAO,presináptica e intramitocondrial; la primera inactivalas catecolaminas de la hendidura sináptica y la se-

gunda el “pool” presináptico. Sin embargo, el siste-ma más importante de desaparición del neurotrans-misor de la hendidura sináptica es la recaptaciónpresináptica, mecanismo sobre el que actúan mu-chos antidepresivos.

Vías centrales

En la Figura 10 vemos la disposición de las vías cen-trales que ha sido corroborada en la especie humana.A6 representa el locus coeruleus. Las constituyen axo-nes finos con frecuentes abultamientos dando lugar alas llamadas “sinapsis de paso”. Se distribuyen amplia-mente en la corteza cerebral, el hipocampo, el cerebe-lo y zonas medulares. Sus neuronas se destruyen en laenfermedad de Alzheimer en forma proporcional aldeterioro psíquico y se postula su relación directa conlos mecanismos de atención, episodio previo a la ad-quisición de nuevos engramas mnésticos.

Tipos de receptores

Según la respuesta a fármacos se dividen en: α1,α2, β1, β2 y β3. Los α1 se subdividen en α1A, α1B yα1C. Los α2 se subdividen en α2A, α2B, α2C.

77

Figura 9Modelo esquemático de sinapsis noradrenérgicas. TH = ti-rosina hidroxilasa; MDA = aminoácido aromático descar-

boxilasa; MAO = monoamino oxidasa; COMT = catecol-O-metil transferasa; PQA = proteinquinasa; DAβOH = do-

pamina β-hidroxilasa. (Tomado de Tresguerres ibidem).

NEURONA NORADRENÉRGICAImpulso Tiroxina

Ca++

TIR

DOPAAADA

DA

- -TH

NaDABOH Metabolitos

PQA

ATP AMPc MAO

α2

PLCα1

β1

Ca++ATP AMPc

K+COMT

OH

COOH

C - C - NH2H - H

H - H

OH

COOH

C - C - NH2H - H

H - H

OH

OH

COOH

C - C - NH2H - H

H - H

OH

OH

COOH

C - C - NH2OH - H

H - H

OH

OH

COOH

C - C - NOH - H

H - H

OH CH3

H

Tirosina

TH

Dopa

AADA

DABOH

Dopamina

FEMT

Noradrenalina

Adrenalina

Todos los receptores β se relacionan con estimula-ción de la adenilatociclasa, a través del sistema deproteínas G, induciendo activación de proteinquina-sas dependientes de AMPc que fosforilan diversosenzimas intracelulares; los α2 inhiben este sistema deproducción de AMPc, con activación de canales deK+ operados por ligando e inhibición de los canalesde Ca++ operados por voltaje. Las diferentes subpo-blaciones de receptores α1 se acoplan a distintos me-canismos efectores.

La actuación sobre receptores presinápticos α2 co-mo sobre los postsinápticos β, se considera esencialen el tratamiento de algunos tipos de ansiedad de raíznoradrenérgica o depresiones de igual estirpe. Se hacomprobado que la estimulación de los receptorespresinápticos α2 mediante agonistas, como la clonidi-na, disminuye la liberación de noradrenalina y produ-ce una acción ansiolítica, tanto en la ansiedad genera-lizada, como la secundaria a la determinada enalgunos síndromes de deprivación de sustancias deabuso. La acción de algunos antidepresivos se ha ex-plicado por la desensibilización de receptores β1 corti-cales y sobre todo, hipocámpicos. Un tema que me-

rece estudios más detallados es el solapamiento de lasfibras noradrenérgicas con el sistema de axones finosde la hormona hipotalámica adiuretina, originados enlos núcleos supraóptico y paraventricular del hipotála-mo; parece como si la adiuretina liberada por estosaxones actuara en forma permisiva sobre las accio-nes noradrenérgicas, determinando que su acciónfuera más o menos eficaz en función de la adiuretinapresente en el terminal. Desde los estudios de DeWied se sabe que las ratas Battleborough, que care-cen de adiuretina, son incapaces de cualquier apren-dizaje, mientras que si se les administra adiuretina in-traperitoneal, recuperan esta capacidad durante eltiempo que dura la acción de la hormona.

SINAPSIS DOPAMINÉRGICAS

De acción lenta. El neurotransmisor es la dopami-na. Su función, con independencia de los efectos so-bre el sistema nigro-estriatal (control del tono,postura y movimiento), es objeto de constantes in-vestigaciones por cuanto se considera fundamentalen los procesos que abocan en el desencadenamien-to de las esquizofrenias y, consecuentemente, en elmecanismo de acción de los antipsicóticos y/o neu-rolépticos (Figura 11).


Vías centrales

Hay cuatro subsistemas: nigro-estriatal, túbero in-fundibular, mesolímbico y cortical. La acción sobresistema nigro-estriatal interesa más en Neurología,por cuanto su lesión se piensa que desencadena laenfermedad de Parkinson, sin embargo, convienehacer hincapié en el hecho de que el sistema dopa-minérgico de la zona tuberoinfundibular controlamuchas funciones endocrinas, pero la más evidentees la regulación de la secreción de prolactina, de ca-rácter tónico, es decir, que en ausencia de estímulose produce en gran cantidad, siendo la dopamina deeste sistema la que frena su liberación; es por elloque diversos fármacos que bloquean los receptoresdopaminérgicos de esta zona inducen disminuciónde la líbido, amenorrea, galactorrea, ginecomastia yengorde prolactínico, por inhibición de la lipolisis, enlas zonas que aumentan su lipogénesis en la mujerlactante. De especial interés son las vías que se origi-nan en zonas del tronco del encéfalo y que actúansobre el sistema límbico, relacionado con los afectosy agresividad, hipótesis en la que se basa la acción delos neurolépticos y antipsicóticos; a mayor selectivi-dad de acción límbica y consecuentemente menorsobre corteza, sistema tuberoinfundibular y nigroes-triatal, tenemos antipsicóticos más “limpios”. La ac-


78

Figura 10Representación esquemática de las principales vías noradre-

nérgicas y adrenérgicas en una sección sagital del cerebrode rata. La numeración de los grupos celulares representa-

dos se corresponden con la clasificación de Dahlström y Fu-xe. NORADRENALINA: A6 = vías noradrenérgica dorsal;

A1, A2, A5 y A7 = vía noradrenérgica ventral. ADRENALINA:C1 = vía adrenérgica ventral; C2 = vía adrenérgica dorsal.

Bulboolfatorio

CortezaSepto

HipocampoHipotálamo

Bandaventral Banda

dorsal

A7

A5 A1

A2A4A6

NORADRENALINA

ADRENALINAÁreas periventriculares

Hipotálamo

Tálamo

Médula espinal

C1C2


tividad dopaminérgica en el núcleo accumbens se harelacionado con el sistema de recompensa descritopor Olds y Delgado, puesto que se hallan picos dedopamina con la utilización de drogas de abuso, e in-cluso en los procesos de la elación. La función dopa-minérgica en corteza cerebral, como integradora delas funciones nerviosas superiores, se considera labase de sus acciones sobre los procesos cognitivos;es por ello que los neurolépticos tradicionales deter-minan embotamiento del pensamiento (Figura 12).

Receptores

Hasta hace poco se clasificaban en D1 y D2. D1,presinápticos, acoplados a proteínas G, actúan me-diante activación de la adenilatociclasa. D2, pre ypostsinápticos, inhiben la adenilatociclasa y activanpor un sistema de proteínas G un canal de K+ que hi-perpolariza. Los D1 se subdividen en D1 y D5. LosD2 en D2, D3 y D4. La acción sobre D4, caracterís-tica de la clozapina, nos hace pensar en la posibleimplicación de una hiperactividad de estos recepto-res en las esquizofrenias. A continuación vemos laclasificación actual de los distintos receptores clona-

dos así como su localización fundamental y mecanis-mo bioquímico propuesto (Tabla III).

SINAPSIS SEROTONINÉRGICAS

De acción lenta. Operadas por una indolamina, laserotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT). Cuantomás conocemos este sistema mayor va siendo su in-criminación en la patología psiquiátrica; en los sín-dromes esquizofrénicos y esquizomorfos, así comoen la acción de psicodislépticos como el LSD y lamescalina, se presupone una hiperestimulación; enlas depresiones se postula un déficit sináptico; tam-bién se han comprobado alteraciones serotoninérgi-cas en la ansiedad, trastornos del sueño, función se-xual, agresividad, conductas lúdopáticas, aditivas,trastornos alimentarios, etc. Las acciones del dispo-sitivo serotoninérgico de la sustancia gris periacue-ductal se consideran esenciales en la modulacióncentral de la recepción del dolor, pues regulan la se-creción de encefalinas en astas posteriores, que, in-hiben presinápticamente a las fibras secretoras desustancia P, bloqueando así la actividad transmisorade dolor.


El principal sistema de desaparición del NT de lahendidura sináptica es la recaptación presináptica,mecanismo sobre el que actúan muchos antidepresi-vos y en forma más conspicua los llamados ISRS (in-hibidores, mal llamados selectivos, de la recaptaciónde serotonina) (Figura 13).

79

Figura 11Modelo esquemático de sinapsis dopaminérgicas. TH = tiro-sina hidroxilasa; MDA = aminoácido aromático descarboxi-lasa; MAO = monoamino oxidasa; COMT = catecol-O-metil

transferasa; PQA = proteinquinasa; DAβOH = dopaminaβ-hidroxilasa. (Tomado de Tresguerres ibidem).

NEURONA DOPAMINÉRGICA

ImpulsoTirosina

TIRTH

DOPAAADA

DA

PQA

ATP AMPc

Ca++

Ca++

Metabolitos

MAO

D2

Metabolitos

COMT

ATP AMPc

D

K+

DA

-

-

-

Figura 12Representación esquemática de la vía dopaminérgica en

una sección sagital del cerebro de rata. La numeración delos grupos celulares representados se corresponden con la

clasificación de Dahlström y Fuxe. DOPAMINA: A8-A10 =sistemas mesocortical, mesolímbico y nigroestriatal; A11 =

sistema diencefaloespinal; A12 = sistema tuberoinfundibular;A16 = sistema periglomerular del bulbo olfatorio.

DOPAMINA

N. acubemsTubo olfatorio

N. caudadoN. amigdalino

central Eminencia media

A16

A12

A11 A9 A8A10

Vías centrales

Se originan en la zona del raphe del tronco del en-céfalo y actúan sobre todo el SNC, en especial sobreel sistema límbico –mundo emocional– y la cortezacerebral, integradora del pensamiento (Figura 14).

Receptores

5HT1, pre y postsinápticos, acoplados a proteí-nas G que estimulan la adenilatociclasa y fosfatidili-nositol; hiperpolarizan, y por tanto inhiben, porapertura de canales de potasio. Los 5HT2, pre ypostsinápticos, despolarizan, y por tanto activan, ce-rrando canales de potasio e hidrolizando el fosfatidili-nositol. Los 5HT3, postsinápticos, activan un canal

de sodio y de potasio por lo que causan despolariza-ción y consecuente activación. En algunas sinapsiscentrales la activación de receptores presinápticos esresponsable de la inhibición de la liberación de ami-noácidos transmisores; este es el caso de los ISRSque tienen efectos depresores de la conducta alimen-taria por disminución del neuropéptido Y en el hipo-tálamo, principal señal de apetito. Sus acciones so-bre el SNC parecen ser preferentemente inhibidorasen la corteza y zonas límbicas relacionadas con laagresividad y la impulsividad mientras que actúan co-mo estimuladoras en otras zonas de la corteza cere-bral y límbica donde determinan exaltación delhumor fundamental. Algunos de los nuevos antipsi-cóticos presentan acciones antiserotonínicas comoparte de su mecanismo de acción.

SINAPSIS HISTAMINÉRGICAS

De acción lenta. Su neurotransmisor es la histami-na. Poco conocidas hasta hoy, pero de las que se su-pone intervienen en los ciclos sueño-vigilia así comoen la modulación del apetito en el hipotálamo. Lasacciones de bloqueo de este sistema que se hallan enfármacos psicotropos, inducen somnolencia e incre-mento del apetito con el consiguiente engorde. Enpatología psiquiátrica se las ha relacionado con aluci-naciones auditivas.


Síntesis. A partir de histidina por acción de la his-tidin descarboxilasa que utiliza como cofactor el fos-fato de piridoxal; también puede sintetizarse por lavía de la L-aminoácido-descarboxilasa, inespecífica.Degradación: sigue 3 vías: a) Metilación, cuyo

metabolito es la N-metilhistamina. b) MAO que rinde


80

Receptor D1 D5 D2S/D2L D3 D4

Aminoácidos 446 477 414/443 400 387

Cromosoma 5 4 11 3 11

Acción I AMPc I AMPc I AMPc ? ?

Distribución Caudado Hipocampo Caudado T. olfatorio C. frontalPutamen Hipotálamo Putamen Accumbens Bulbo

T. olfatorio T. olfatorio Hipotálamo P. cerebralesAccumbens Accumbens

Tabla III

Figura 13Modelo esquemático de una sinapsis serotoninérgica. TPH

= triptófano hidroxilasa; MDA = aminoácido aromático de-carboxilasa; MAO = monoamino oxidasa; ADH = aldehido

deshidrogenasa. (Tomado de Tresguerres ibidem).

Impulsonervioso

TriptófanoTP

TPH

5-OH-TPAADA

5HT Metabolitos

5HT MAD

Ca++

K+5-HT1 Ce-

5-HT25-HT1Na+

5-HT3 K+K+ K+

Ce-

N

CH2COOHCHNH2

N

CH2COOHCHNH2

N

CH2

N

CH2

N

CH2 OOH

N

CH2 COOH

OH

OH CH2

CH2

TriptófanoTPH

5-HidroxitriptófanoAADA

5-Hidroxitriptamina (Serotonina)MAO

5-Hidroxindol AcetaldehidoADH

Ácido 5-Hidroxindol-Acético

Figura 14Representación esquemática de los principales grupos celu-lares y vías serotoninérgicas en un corte sagital del cerebro

de la rata.

Corteza cerebralCerebelo

Cápsulaexterna

Caudado

FórnixEstríaterminal

Estríamedial

Fascículoprosencefálicomedial

B7

B8B9B5

B6

B3 B1B2B4


acetato de N-metil-imidazol. c) Desaminación pormedio de una diamin oxidasa inespecífica que da lu-gar a acetato de imidazol. Se eliminan por orina.

Vías

Los cuerpos celulares de origen se sitúan en el sis-tema reticular mesencefálico. La vía histaminérgicaascendente sitúa sus fibras en el fascículo medial delcerebro anterior. El 50% de sus terminales se hallanen córtex, especialmente en lóbulo frontal. Tambiénen tálamo, hipotálamo (tubérculos mamilares), cere-belo y troncoencéfalo.

Receptores

Se clasifican en H1, H2 y H3 y operan acopladosa proteínas G. H1. Activa la fosfolipasa C y por ac-ción sobre inositol trifosfato (IP3) libera Ca++ del retí-culo endoplásmico y de las mitocondrias. Al unirse elCa++ a calmodulina, activa la fosfolipasa A2, con loque rinde diacil-glicerol, el cual aumenta la actividadde la proteinquinasa C. Ampliamente representadoen el sistema nervioso central. H2. Metila fosfolípi-dos, dependiendo de S.AMET. Activa adenilato-cicla-sa dependiente de proteín-quinasas. Son agonistasvarios antidepresivos tricíclicos, D-LSD y clonidina.Escasamente representado en el sistema nerviosocentral. H3. Con posible acción inhibidora de la ade-nilatociclasa. Se hallan en terminales presinápticosen el sistema nervioso central (autorreceptores) regu-lando síntesis, liberación o recaptación. Modula laentrada celular de Ca++ por canales “N” dependien-tes de voltaje y canales “LN”. Hiperpolariza por au-mento de la concentración de K+ intracelular.

Acción

Gran parte mediada por receptores H1 y pocapor los H2. Determina la liberación de prolactina an-te el estrés; potencia la acción analgésica de opioidesendógenos y exógenos. En hipotálamo interviene enla regulación de la sed, secreción de adiuretina, tem-peratura corporal y presión arterial. En troncoencé-falo activa el sistema reticular mediopontino vía H1por lo que produce excitación y aumento de la vigi-lia. Estimula los núcleos vestibulares, por lo que suinhibición elimina la sensanción de mareo. En hipo-campo potencia la acción de glutamato y favorecelos procesos de fijación de memoria.

SINAPSIS PURINÉRGICAS

De acción lenta. Mediadas por ATP y adenosi-na. Las purinas juegan un papel fundamental en el

metabolismo energético y quizá por ello se retrasósu conocimiento como sustancias paracrinas y au-tocrinas y como neurotransmisores. El ATP cum-ple todos los criterios para ser un neurotransmisorclásico, mientras que la adenosina no se almacenaen vesículas ni se libera en forma de “quantos”. Sehan hallado receptores tanto para el ATP –P2– co-mo para la adenosina –A–. Para el ATP conoce-mos cinco receptores, P2x, P2y, P2z, P2t y P2µ.Para la adenosina cuatro, A1, A2a, A2b, A3. Lamayoría se han clonado y conocemos su secuen-cia, todos ellos comparten la estructura de sietedominios transmembranarios, –con el N protona-do extracelular y el grupo carboxilo intracelular–por tanto actúan sobre sistemas de proteínas G(Tabla IV).

Se sitúan fundamentalmente en hipocampo y cór-tex y de forma más restringida en striatum. Sus ac-ciones sobre el sistema nervioso central son mal co-nocidas.

SINAPSIS GABAÉRGICAS Y GLICINÉRGICAS

De acción rápida. Tienen como mediador el GA-BA en el encéfalo y la glicina en la médula. Su fun-ción es siempre inhibidora. Es el neurotransmisormás abundante en el cerebro, lo que corrobora laidea ya apuntada de la existencia de potentes meca-nismos de freno en él (Figura 15).

81

Receptor Efecto

A1 Inhibe la adenilato ciclasa.Aumenta la conductancia del canal de K+

Disminuye la conductancia del canal deCa++

Aumenta/disminuye la actividad de lafosfolipasa C

A2a Activa la adenilato ciclasaA2b Activa la adenilato ciclasa

Activa la fosfolipasa CA3 Inhibe la adenilato ciclasaP2µ Activa la fosfolipasa CP2k Aumenta la conductancia del canal de

Ca++ acoplado a receptorP2g Activa la fosfolipasa C

Activa la fosfolipasa DIncrementa la actividad basal de recam-bio de fosfolípidos

P2t Inhibe la adenilato ciclasaP2z Aumenta la conductancia iónica en gene-

ral

Tabla IV


Vías centrales

Hay una distribución universal de las vías gabaér-gicas en el sistema nervioso central y también por lasglicinérgicas en médula. En corteza y sistema límbicohallamos neuronas de corto recorrido, mientras quese consideran sistemas de largo recorrido a las víastroncoencefálicas que alcanzan cerebelo, cuya acti-vación produce la ataxia que observamos en sobre-dosis de alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos y an-ticonvulsivantes que actúan potenciando la actividadGABA y que se originan en caudado y putamen paraalcanzar el palidum y la sustantia nigra. Se ha pos-tulado una alteración de este último sistema en la dis-cinesia tardía.

Receptores

GABAA, postsináptico, opera sobre canales ióni-cos de Cl-, y al establecer una pila de concentraciónal mismo, “pinza” la membrana a -70 mV y determi-nan un estado inhibitorio central; este receptor es ellugar sobre el que actúan, en forma agonista, lasbenzodiazepinas y otras sustancias de carácter inhibi-

dor como sedantes, y anticonvulsivantes. El GABAB,presináptico, inhibe la adenilatociclasa y la entradade calcio, con la consecuente acción inhibidora neu-ronal.

SINAPSIS GLUTAMATÉRGICASY ASPARTATO

De acción rápida. Mediadas por glutamato funda-mentalmente y ocasionalmente por aspartato. Es elgran sistema excitador cerebral. Se encuentran am-pliamente difundidas en el sistema nervioso central;su acción se ejerce abriendo canales de sodio, lo queexplica su efecto excitador general; actúa, por laapertura de canales de Ca++, en el procesado de in-formación, patofisiología neuronal, muerte celularprogramada, potenciación sináptica prolongada(LTP), depresión sináptica prolongada (LTD) y, con-secuentemente, en los fenómenos de plasticidadneuronal.


La homeostasia del L-glutamato en el líquido ex-tracelular se mantiene gracias a un flujo intercelularglutamato/glutamina. Las neuronas expresan los sis-temas de transporte EAAC (EAAT3) y EAAT5 queson los responsables de la recaptación neuronal deL-glutamato, los astrocitos captan el L-glutamato porlos sistemas GLAST (EAATI) y GLT1 (EAAT2) y altener glutamina sintetasa producen L-glutamina quese libera al medio y es captada por las neuronas, quemediante la glutaminasa producen L-glutamato. Re-cientemente se ha demostrado que el lado antilumi-nal de la barrera hematoencefálica dispone del siste-ma N que capta L-glutamina y de tres sistemas decaptación de L-glutamato: GLAST (EAAT1), GLT-1(EAAT2) y el EAAC1 (Figura 16).

Receptores

Ionotropos

Acoplados directamente a canales iónicos demembrana. Se han identificado 3 tipos: los NMDA(N-metil-D-aspartato), KA (kainato) y (AMPA (a-ami-no-3-hidroxi-5-metil-4-hidroxi-4-metilaminopropio-nato). Producen estimulación mediante despolariza-ción por apertura de canales de sodio y calcio,probablemente acoplados a hidrólisis de fosfatidilino-sitol. El más estudiado es el NMDA, para el cual yaexisten antagonistas de futura aplicación clínica enictus, epilepsia, procesos de envejecimiento cerebraly algunas enfermedades heredodegenerativas. Esbloqueado por Mg++, por lo que, para su activación,hace falta que éste se desprenda del receptor, hecho


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Figura 15Esquema simplificado mostrando las relaciones entre un

terminal gabaérgico y una célula glial en la síntesis yreciclado del GAB. La GABA-T y la SSADH son enzimas

mitocondriales, mientras que la glutaminasa, laglutamino-sintetasa y la GAD son enzimas citoplásmicas,

aunque la diferente localización, ya que la GAD estáúnicamente presente en las neuronas, la glutamina-sinteta-

sa en las células gliales y la glutaminasa en ambas.(Tomado de Tresguerres ibidem).

Terminalgabaérgico

GlutaminaGlutaminasa

Glutamato

GADGaba

Gaba

Gaba

Ciclo del cítrico

Ácidosuccínico SSADH

Glutamina

λ-Cetoglucerato

Semialdehidosuccínico

Gaba-T

Glutamato

Glu-Sin

Cl-

Célula postsináptica

Gaba-T

λ-Cetoglucerato

Semialdehidosuccínico

Célulaglial


que se constituye como un dispositivo de seguridad,del que como luego veremos, tan necesitado se hallaeste sistema.

Metabotropos

Su activación produce importantes variaciones enel metabolismo neuronal. Asociados a proteínas Gmodulan segundos mensajeros como IP3, calcio ynucleótidos cíclicos.

Toxicidad por aminoácidos excitadores

El glutamato induce la muerte celular a través dela activación de dos de sus receptores neuronales, elreceptor NMDA (que requiere glicina) y el receptorAMPA. Estos receptores desencadenarán diversasacciones en las neuronas. Por un lado, incrementanla concentración de calcio intracelular el cual activaráa distintas endonucleasas dando lugar a la muerteneuronal, paralelamente genera una lesión mitocon-drial y un aumento de la liberación por este orgánulode radicales libres del oxígeno los cuales originan unestrés oxidativo que lesiona el DNA tanto mitocon-drial como nuclear, activando mecanismos de lipope-roxidación y con activación secundaria de la enzimapoli ADP-ribosa-polimerasa (PARP). La lesión cere-bral produce un daño celular mediado por radicaleslibres también en el astrocito. La probable disminu-ción de la captación de glutamato por los astrocitoscontribuirá a su aumento en el líquido extracelular.

El receptor NMDA permite la entrada de calcio ysodio. Su sobreestimulación es un mecanismo funda-

mental para la sobrecarga citosólica de calcio. LosAMPA y Kainato, acoplados a canales de calcio,pueden contribuir a la sobrecarga de calcio lo queconlleva sobreestimulación de enzimas proteolíticos,peroxidación lipídica, formación de radicales libres(ion superóxido y NO*), y alteración de genes.

Así, el glutamato y/o el incremento de la concen-tración intracelular de calcio pueden activar unagran variedad de enzimas, como la activación de lafosfolipasa A2 que determina la producción de ara-quidonato y sus metabolitos que activan las corrien-tes en el receptor NMDA y al tiempo bloquean la re-toma presináptica del glutamato e inhiben laretirada del glutamato por los astrocitos; en el meta-bolismo del araquidonato se forman radicales libresque estimulan la actividad de la propia fosfolipasaA2, determinando un feed-back positivo. La activa-ción de la fosfolipasa A2 determina la produccióndel factor de activación plaquetaria: este aumenta laliberación presináptica de glutamato, organizandootro feed-back positivo. Los anteriores procesosconllevan una autodigestión neuronal y la formaciónde radicales libres y peroxidación lipídica aumenta eldaño celular.

El óxido nítrico (NO) neuronal aumenta por el es-tímulo de la NO-sintasa disparado por el receptorNMDA. La acción del NO con radicales libres produ-ce peroxinitrito que determina muerte celular. Me-diante retirada de un electrón el NO se convierte enNO+ o ion nitrosonio, que protege a la neuronauniéndose a una zona redox reguladora del NMDA,inhibiéndolo y protegiendo así de una excesiva esti-mulación efecto que se produce por la presencia enel medio de ascorbato, N-acetil cisteína, GSH y ni-troglicerina (por su similitud estructural con el nitro-sonio).

La activación por calcio de endonucleasas deter-mina rotura y fragmentación de cromosomas, a losque contribuyen los radicales libres, con lo que seproduce apoptosis neuronal. La activación de la cas-pasa 3, una de las endonucleasas que generan lamuerte celular por apoptosis es activada por concen-traciones elevadas de glutamato extracelular.

El primer signo de excitotoxicidad, a los pocos mi-nutos, es la hinchazón de las neuronas, que dependede la entrada de sodio y cloruro y que no lleva a lamuerte neuronal. Al cabo de unas horas hay muerteneuronal, dependiente de la entrada masiva de calcioextracelular, que dispara los procesos descritos másarriba.

El mecanismo de transporte puede funcionar alrevés: vertiendo glutamato; se vierte glutamato en lu-gar de recaptarlo si falla el gradiente de sodio trans-membranario por: rotura de la membrana o por défi-cit de aporte de energía en forma de ATP causadopor: a) disminución significativa del aporte de gluco-sa, b) alteración mitocondrial, como en las enferme-dades de Parkinson o Huntington. En astrocitos, lapérdida de reserva energética colapsa los gradientes

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Figura 16Esquema simplificado mostrando la síntesis de glutamato a

partir de glutamina, y su reciclado por recaptación en lacélula glial. (Tomado de Tresguerres ibidem).

Terminal glutaminérgicoGlutamina

Glutamato

Glutamato

Glutamina

Glutaminasintetasa

Célula glial

Célula postsináptica

Ca++ Na+

+NH4

+ATPGlutaminasa

NH4 + glutamato

transmembranarios de sodio y potasio, lo que impli-ca pérdida de la función acumuladora de glutamato yen lugar de ello, vertido en el medio de su propioglutamato. El vertido desde presinapsis a postsinap-sis es potenciado por el propio glutamato; por tantoun aumento del glutamato astrocitario cierra unfeed-back positivo. La rotura de astrocitos y neuro-nas glutaminérgicas, aumenta el ciclo de excitotoxici-dad por acúmulo de glutamato.

La concentración total de glutamato en cerebro esde 10 mmol/l (la mayor parte intracelular). La con-centración fisiológica extracelular de glutamato es de0,6 µmol/l. Aparece excitotoxicidad a partir de 2-5µmol/l. Cada neurona posee en su interior una con-centración de 10 mmol/l, luego la rotura de neuro-nas glutamatérgicas hace que la posibilidad de accióntóxica sea muy elevada.

El mecanismo de transporte puede funcionar alrevés: vertiendo glutamato, si falla el gradiente de so-dio transmembranario por fracaso en los mecanis-mos de extrusión: a) Rotura de membrana. b) Insufi-ciente disponibilidad de ATP, bien por fallo de aportede glucosa, bien por alteración mitocondrial, comose ha postulado respecto al ADN mitocondrial en en-fermedad de Parkinson o de Huntington.

La disminución de GABA puede liberar un “modoexcitatorio” cerebral, ya que el GABA modula enforma inhibitoria a los receptores de glutamato asícomo la liberación presináptica del mismo.

MECANISMO GENERAL DE ACCIÓNEN LAS SINAPSIS QUÍMICAS MEDIADASPOR NEUROTRANSMISORES DE ELEVADOPESO MOLECULAR

Se incriminan estructuras peptídicas que puedenactuar como hormonas o parahormonas o bien serneurosecretados y realizar su acción sobre una zonapostsináptica inmediata.

Su síntesis, a diferencia de los neurotransmisoresde bajo peso molecular, se realiza en el retículo en-doplásmico, como cualquier síntesis proteica, segúnvemos en la Figura 17. La síntesis genera una prote-ína o polipéptido precursor, molécula grande que in-cluye en su estructura la secuencia del péptido final.Casi todos estos precursores peptídicos incluyen elllamado péptido señal, que orienta el viaje celulardesde su origen hasta su almacenamiento en vesícu-las secretoras presinápticas. Su degradación, tras laacción sobre el receptor, la realizan peptidasas espe-cíficas.

Cumplen incompletamente los criterios de identi-ficación de un neurotransmisor; se han distinguidotres tipos de acciones.

1) Neurotransmisión clásica: actúan como si fue-ran neutransmisores canónicos, interaccionando consistemas de proteínas G y activando canales iónicosespecíficos.

2) Neuromoduladores: el péptido no varía el po-tencial de la zona postsináptica, sino que realiza unefecto permisivo sobre la acción de otros neurotrans-misores, como el caso ya comentado de la acciónpermisiva de la adiuretina central sobre las termina-ciones noradrenérgicas.

3) Acciones integradoras: por ejemplo la hormo-na liberadora de gonadotrofinas (GnRH) que inducela secreción de gonadotrofinas hipofisarias, peroademás, interviene en la puesta en marcha de con-ductas de apareamiento por acción sobre sistemasneurales específicos; de esta forma integra la dispo-nibilidad hormonal para la reproducción con el nece-sario apareamiento.

Se han clasificado según diversos criterios segúnvimos en la Tabla I.

Mención especial merecen los péptidos opiáceos.Las espectaculares acciones sobre el dolor observa-das con el opio y sus derivados, hicieron postular laexistencia de receptores para los mismos, lo cual im-plicaba la casi segura presencia de ligandos endóge-nos. Las met- y leu- encefalinas, los primeros descu-biertos, son pentapéptidos y se hallan en general enneuronas cortas, de acción espacial restringida a unárea pequeña, aunque también es probable hallarlasen neuronas de largo trayecto. Se las ha involucradocomo activadoras de los sistemas de recompensa eintervendrían en la patogénesis de conductas aditi-vas, como opiáceos y alcohol además de otras sus-tancias de abuso (Figura 18).

Las endorfinas halladas inicialmente en hipófisisanterior, se han localizado también formando partede sistemas de recompensa y en el sistema límbico.


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Figura 17Esquema de la síntesis, procesamiento intraneuronal,

transporte y secreción de neuropéptidos en la neuronapeptidérgica. El recuadro inferior representa los tres pasosdel procesamiento post-translacional durante el transportede los gránulos neurosecretorios. (Tomado de Tresguerres

ibidem).

Retículoendoplasmático

rugosoGolgi

mRNAmRNA

precursor

Gen Axón

TransporteGránulo

neurosecretorconteniendola proteínaprecursora

Fragmentaciónproteolítica

del precursor

Procesamientopost-traslacional

CÉLULAPOSTSINÁPTICA

Enzimasdegradativos

Receptor

NÚCLEO


La analgesia que se observa en las situaciones de im-portante estrés, se relaciona con la co-liberación deβ-endorfina –péptido de 31 aminoácidos– con elACTH hipofisario, por la co-síntesis y la colocaliza-ción de ambos, ya que provienen de una misma pro-teína precursora, la POMC (pro-opio-melano-corti-na) (Figura 19).

Un estudio detallado de los diversos tipos y acciónde endorfinas y dinorfinas, así como de sus recepto-res, escapan a los límites de este capítulo, pero suconocimiento revela una importancia creciente en laPsiquiatría.

INTERACCIONES ENTRE SISTEMASDE NEUROTRANSMISORES

EL PROBLEMA DE LA INTERDEPENDENCIADE LOS NEUROTRANSMISORES

Los transmisores centrales forman un complejosistema de interacción con la resultante de un equili-brio. Cualquier alteración que, inicialmente, afecte auno de ellos, acabará afectando a todo el sistema; lamodificación de las concentraciones de tan sólo unneurotransmisor induce una variación global en la

actividad de todo el sistema como se ejemplifica enla figura adjunta, por ello, si un antidepresivo poseecomo efecto más aparente la acción sobre un neuro-transmisor, hay que tener bien claro que afectará atodos los sistemas.

De lo antedicho se desprende la necesaria recon-sideración de las acciones de los psicofármacos, ha-bitualmente simplificadas hasta un extremo absurdoque podría esquematizarse como: “una enfermedad= la depresión; una sinapsis = la serotoninérgica;un tratamiento = ISRS” o bien “una enfermedad =la esquizofrenia; una sinapsis = la dopaminérgica;un tratamiento = bloqueantes de receptores D”.

Ni las depresiones ni las esquizofrenias son enfer-medades etiológicamente establecidas, sino síndro-mes de etiología muy compleja y por ahora, desco-nocida (Figura 20).

EL PROBLEMA DEL INTERVALO

No importa cual sea el antidepresivo, entre el ini-cio de la administración e instauración de la acciónmedia un mínimo de 15 días. Los cambios sinápticosdel NT incriminado aparece en las primeras horas.¿Cuál es la razón de este retraso? Si fuera un simple

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Figura 18Estructura de los precursores peptídicos de los tres grupos de opiáceos endógenos. Los precursores contienen algunascaracterísticas comunes, como el péptido de señalización, pero difieren en el número y distribución de las secuencias

peptídicas contenidas en la molécula. ACTH = hormona adrenocorticotropa; LPH = lipotropina; MSH = hormonamelanocitoestimulante.

PRO-ENCEFALINA Metionina-Encefalina Leucina-EncefalinaMet-Encefalina HeptapéptidoMet-Encefalina Octapéptido MetorfinamidaA Amidorfina

BAM 22P

PRO-NEODORFINA/DINORFINA DinorfinaA

Dinorfina Balfa-Neo-Endorfina

PRO-OPIOMELANOCORTINA Beta-Endorfina

Tyr-Gly-Gly-Phe-MetTyr-Gly-Gly-Phe-LeuTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-PheTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-LeuTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-Val-NHTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Lys-Lys-Met-Asp-Glu-Leu-Tyr-Pro Leu-Glu-Val-Glu-Glu-Glu-Ala-Asn

Gly-Gly-Glu-Val-Leu-NH

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-Val-Gly-Arg-Pro-Glu-Trp- Met-Asp-Tyr-Gln-Lys-Arg-Tyr-Gly

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Lle-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys- Trp-Asp-Asn-GlnTyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gin-Phe-Lys-Val-Val-ThrTyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gin-Thr-Pro- Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala- Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys- Gly-Glu

PRE-PRO-DINORFINA

γ−MSH α−MSHACTH

β−LPHβ−MSH

β−Endorfina

PRE-PRO-DINORFINA

α−Neo-endorfina Dinorfina ADinorfina B

PRE-PRO-ENCEFALINA

Octapéptido

BAM 22P Heptapéptidos

Péptido de señalización Metionina-Encefalina Leucina-Encefalina

mecanismo de transducción o traducción de proteí-nas bastarían pocas horas. Si se tratara de un reajus-te de ácidos nucleicos, acaecería prácticamente lomismo. La comodificación de receptores en los me-canismos de up and down regulation tampoco ex-plica este enorme retraso. Tiene que haber cambiosmuy profundos en el metabolismo de todo el SNCpara que exista este largo intervalo entre normaliza-ción de concentración cerebral del neurotransmisorpropuesto y el comienzo de la respuesta clínica.

HORMONAS COMO MODULADORASDE CONDUCTAS

Es bien sabido que el dispositivo hormonal y el SNson sistemas de comunicación; sin ellos el organismosería poco más que una colonia pluricelular. El hipo-tálamo es el mejor ejemplo de imbricación de estossistemas, pues en él, las neuronas presentan unaneurosecreción: los péptidos hipotalámicos –hormo-nas liberadoras o inhibidoras– que, por vía hemática,alcanzan su órgano diana, la hipófisis, a la que regu-

lan. Existe una corriente de estudio, la neuroedocri-nología, que se ocupa de las interacciones del SN yel sistema endocrino, en ambas direcciones. No esde extrañar que de inadecuadas interacciones de am-bos pueda surgir una patología. Señalaremos algu-nos casos.

EN ADOLESCENTES MASCULINOS

Es frecuente encontrar casos de ansiedad genera-lizada o terror escolar asociados a un déficit androgé-nico, detectable por su asociación a microgenitoso-mía más o menos importante; lo mismo sucede conlos portadores de síndrome Frolich y/o ginecomastiacomo síntoma único. Las adolescentes femeninaspueden presentar similares trastornos como conse-cuencia de una disregulación estrógenos-progestáge-nos o por un aumento de andrógenos ováricos o su-prarrenales. El tratamiento corrector hormonal seráel mejor psicofármaco.

EL SÍNDROME PREMENSTRUAL

Se da en mujeres hiperestrogénicas absolutas orelativas, es decir, que los estrógenos estén elevadoso los gestágenos disminuidos. Por efecto de la trans-formación de los estrógenos a catecol-estrógenos,así como por el efecto de los mismos induciendo unaumento de receptores dopaminérgicos, puede apa-recer inestabilidad emocional y actitudes paranoidesasociadas o no a celotipia. La corrección hormonal,pequeñas dosis de butirofenonas y/o bloqueantes decanales de calcio, compensan la situación.


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Figura 19Esquema del procesamiento de la pro-opio-melanocortina

(POMC). El “péptido de señalización” es una secuencia hi-drofóbica de 10-20 aminoácios presente en casi todas lasproteínas precursoras de neuropéptidas, y cuya función esdirigir el transporte y procesamiento intraneuronal del pre-cursor. La POMC contiene la secuencia de diferentes pépti-dos y es procesada de forma diferente según el tejido. En

este caso se muestran los esquemas de procesamiento en lahipófisis anterior y en el lóbulo intermedio y neuronas cere-

brales. MSH = hormona melanocito-estimulante; LPH = li-potropina; ACTH = hormona adrenocorticotropa; E = en-

dorfina; Ac = formas acetiladas de gruposamino-terminales.

Péptido deseñalización

α−MSH β−MSH β−E

ACTH

ACTH

β−LPH

γ−LPH β−E

β−E

β−E

γ−LPHα−MSHγ−MSH

α−MSH α−E

α−E

1-27

1-26

γ−MSH

β−LPH

Enla

pars

inte

rmed

iade

laHi

pófis

isy

neur

onas

cent

rale

s En la Hipófisisanterior

Otros fragmentosacetilados

AC AC

Figura 20Diagrama de Calder que simula la interacción de neuro-

transmisores de alto y bajo peso molecular.

Ach

Enk

NA

NA

NA

DA

DA

GABA

GABA

5-HT

5-HT

NO

SP Glu

CCK

Neuropéptidos


COMO CORRECTOR DE DÉFICITSDE SECRECIÓN

Presentes en diversas endocrinopatías que cursancon cuadros psiquiátricos asociados; de entre elloscabe destacar los hipotiroidismos subclínicos; cuandoun niño de alrededor de siete años comienza a rendirmal en los estudios, lo primero que hay que pensares en su actividad tiroidea, ya que a esta edad hayuna crisis de crecimiento tiroideo que ocasionalmen-te puede saldarse con una hipofunción. Otro caso eslo observado en clínica psiquiátrica del adulto: unadepresión resistente se resuelve con la adición de pe-queñas dosis de T4, y esto aun cuando las concen-traciones plasmáticas de FT4 y TSH se hallen en elrango de los valores estimados normales; porque unsujeto puede hacerse hipotiroideo con respecto a símismo, es decir, que, por ejemplo, sus cifras habi-tuales han estado en los valores máximos de FT4 delrango normal –pero no tenemos constancia de elloporque no hay una analítica previa– y ahora, esosvalores se hallan en la parte baja de las cifras estima-das normales. Este fenómeno es particularmente fre-cuente en los individuos mayores, pues no podemosolvidar que la glándula tiroidea envejece funcional-mente.

HIPERSECRECIÓN

El cuadro de un hipertiroidismo es, manifiesta-mente un síndrome de hiperexcitación del sistemanervioso. Es bien sabido que hay una patología psi-quiátrica asociada a las hipersecreciones suprarre-nales –tanto corticales como medulares–, pero sevan conociendo cada día mejor cuadros más sutiles,en los que la clínica endocrina es aparentementenormal, pero la respuesta del sistema nervioso sehalla modificada. El eje hipotálamo-hipófisis-cortezasuprarrenal se halla alterado en patologías asocia-das al estrés. Era ya sabido que niveles altos mante-nidos de cortisol, como los que se hallan en sujetosafectos de estrés crónico o en algunas depresiones,determinaban agresión e incluso muerte por apop-tosis de neuronas del sistema nervioso central ydentro del mismo en la zona más vulnerable: el hi-pocampo, y así, se ha hallado destrucción casi totaldel mismo en soldados de Vietnam, sometidos a es-trés intenso y mantenido, con cuadros psiquiátricosresultantes caracterizados por alteraciones en la fi-jación de la memoria y graves trastornos emociona-les. Ante una amenaza medioambiental, física o psí-quica, asciende la liberación hipotalámica de CRH–hormona liberadora de ACTH hipofisario–, quedetermina un incremento de cortisol y esto es loque hallamos en una fracción importante de enfer-mos deprimidos: necropsias de estos pacientes re-velan un aumento hipotalámico del número de neu-ronas productoras de CRH e incremento de la

expresión del gen del mismo; por otra parte, la in-yección intraventricular de CRH en animales de la-boratorio, induce insomnio, pérdida de apetito, dis-minución de la libido y ansiedad, de lo que cabededucir que el propio CRH determina comporta-mientos experimentalmente asimilables a la clínicade la depresión; en estudios realizados en líquidocefalorraquídeo de pacientes psiquiátricos, se hacomprobado un aumento de CRH en fase depresivay una normalización de sus concentraciones en re-misión. Aunque los estudios del eje hipotálamo-hi-pofiso-suprarrenal son los más abundantes y docu-mentados, no debemos olvidar las alteraciones deleje hipotálamo-hipófiso-tiroideo, así como los deleje hipotálamo-hipofisario de la hormona de creci-miento.

ASPECTOS MOLECULARES

Los conocimientos de neurobiología molecularhan experimentado un tremendo desarrollo en los úl-timos años pero la verdad es que la inmensa mayoríade los datos, al tratar de aplicarlos a nuestra especia-lidad, se convierten en un catálogo de “sustancias enbusca de empleo”.

Decíamos más arriba que quizá la característicamás importante del sistema nervioso central sea suadaptabilidad o, dicho en términos fisiológicos, suplasticidad. Esto es posible gracias a tres mecanis-mos moleculares: modificación presináptica de la en-trada de calcio y consiguiente modulación de la libe-ración del neurotransmisor; reorganización delmetabolismo de la célula postsináptica, y regulaciónde la expresión de genes en núcleo de la célula post-sináptica, si bien estos dos últimos aspectos no sue-len estar individualizados, sino estrechamente inte-rrelacionados. Con un objetivo de claridad expositivaintentaremos separarlos dentro de lo posible.

1. Aspectos metabólicos sinápticos. El hechoesencial en los mecanismos subsinápticos es la apari-ción de segundos mensajeros que modifican la activi-dad de una serie de proteínas enzimáticas gracias aprocesos de fosforilización –el dador de la moléculade fosfato es el ATP–, mediante fosforilasas-quinasas(PK) o defosforilización por fosfatasas. Estas activida-des enzimáticas pueden modular canales iónicos, ve-amos algunos ejemplos.

La actividad sináptica comienza cuando el poten-cial de acción llega al terminal presináptico, en don-de se produce una entrada de Ca++ por el canal N.De la magnitud de este influjo de Ca++ va a dependerla cantidad de neurotransmisor vertido.

La regulación de este fenómeno se realiza me-diante un autorreceptor. El AMPc, segundo mensaje-ro, activa a la proteinquinasa-A (PKA) la cual fosfori-la el canal N produciendo, en este caso, cierre delmismo y consiguiente inhibición de la liberación denoradrenalina.

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Un caso distinto es el del receptor muscarínico,como se esquematiza en la Figura 21. Este receptorpuede actuar también por un sistema de proteínas Gproduciendo AMPc, o bien, a través del mismo siste-ma de proteínas G, activar la fosfolipasa C, que, ac-tuando sobre los fosfolípidos de la membrana, rindediacil-glicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) que esquien actúa sobre unos canales de K+, dependientesde voltaje, llamados M, que permiten la salida de K+

de la célula por lo que inducen despolarización; dadoque el IP3 cierra estos canales, prolonga la fase derestauración del potencial de reposo. El canal de po-tasio dependiente de calcio (KCa), operado por sero-tonina, tiene importantes consecuencias neurofisio-lógicas ya que está muy implicado en la adaptaciónde la respuesta neuronal, por lo que la fosforilizaciónde este canal reduce la adaptación, con lo que per-mite que la neurona dispare a ritmo muy rápido.

2. Aspectos genéticos. Veamos el control de la ex-presión genética de la célula postsináptica por los se-gundos mensajeros. Los productos de los genes acti-vados por los segundos mensajeros se llamanterceros mensajeros, como por ejemplo los c-fos y c-jun. Los estudios de puesta en marcha de una neuro-na se realizaron con 2-desoxi-glucosa, comprobandoque las neuronas activas fijaban más desoxiglucosaque las inactivas, pero se ha visto que la puesta en ac-tividad se correlaciona directamente con la expresión

del tercer mensajero c-fos. Esto se ha comprobadomediante activación fisiológica de neuronas cerebelo-sas, corticales y sistemas encargados del control de lanocicepción, como las neuronas encefalinérgicas, enlas que el aumento de genes c-fos determinan un au-mento de pre-pro-dinorfina y pre-pro-encefalina queacaban rindiendo dinorfina y encefalinas; esta se-cuencia de acontecimientos puede ser puesta en mar-cha mediante activación de receptores dopaminérgi-cos D1.

En otros casos, el segundo mensajero no actúaproduciendo tercer mensajero sino que actúa directa-mente sobre la región promotora del gen que se tra-te, con lo que pone en marcha la síntesis del mARNpara transcripción. La concentración de Ca++ intra-celular afecta la transcripción de los genes y así se havisto como el receptor NMDA, abriendo canales deCa++, puede iniciar la transcripción. El aumento de laconcentración de calcio activa la proteín kinasa A, lacual, junto con el propio Ca++, fosforila una proteínaque se une a un lugar del ADN nuclear: 5’TGACGT-CA3’, secuencia conocida como “sitio de respuestaal AMPc” y a la proteína fosforilada por la PKA, quese une “CRE-binding protein” (CREB).

Los ejemplos podrían multiplicarse, pero conside-ramos que exceden los límites de este capítulo, pero,en cualquier caso, el futuro augura una Psiquiatría yuna Psicofarmacología molecular, rebasando nuestraetapa actual de neurotransmisores y receptores. Elreciente caso del sildenafilo (“Viagra”) ilustra la situa-ción. Todos los intentos para estimular la erecciónvía neurotransmisores o receptores fracasaron; sólocuando se ha actuado directamente sobre un meca-nismo molecular, se han obtenido resultados prome-tedores (Figuras 22 y 23).

PERSPECTIVAS

Desde numerosos frentes se intenta progresar,gracias a las nuevas tecnologías o dando nuevo ses-go a métodos ya clásicos, y así, la electroencefalo-grafía es un instrumento injustamente olvidado por-que, si bien es verdad que los registros habituales noaportan gran información para la Psiquiatría, el tra-tamiento de los datos mediante programas adecua-dos de ordenador, informa sobre detalles como laaparición de focos de ondas lentas en zona frontopo-lar izquierda en la depresión, de la presencia del mis-mo tipo de ondas en zona temporal izquierda y focoespecular frontopolar derecho en esquizofrenias consíntomas delirantes, o de hipofunción global de he-misferio derecho en TOC –datos no publicados–, loque permite el tratamiento mediante estimulaciónmagnética repetitiva transcraneal (TMSr).

La magnetoencefalografía es una técnica de granfuturo pero que en la actualidad se halla muy limita-da su utilización por el enorme costo de los aparatosy de su instalación.


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Figura 21Respuestas bioquímicas primarias mediadas por receptores

muscarínicos.

β γ

M2/M4mAChR

α4/α0

ACh

M(1,3,5)mAChR

αq/11

β γ

GTP

Proteincinasa C

PLCB PIP2↔PIP↔PI

Diacilglicerol

Ca2+

InsP3

R AC

αs

β γ

αs

GTPATPcAMP

ACh

β γ

GTP

M2/M4mAChR

Inhibición deAdenilato Ciclasa

Estimulación dela Fosfolipasa C

Regulación de loscanales de K+ y Ca2+


No cabe duda de que los sistemas de neuroimagenestán contribuyendo de forma acelerada a un mejorconocimiento de la función del sistema nervioso cen-tral. El TAC cerebral aporta imágenes con muy pocainformación por su escaso poder discriminativo ydesde luego, como la RM cerebral, nos brindan datospuramente morfológicos. El SPECT, aporta detallesmuy interesantes por cuanto su información es fun-cional, pero no se hurta al problema de la escasa dis-criminación estructural. Las técnicas más promete-doras y que están aportando resultados muy sólidosson el PET y la RMi (resonancia magnética funcio-nal), pues en ellas se une la posibilidad de registrarlocalización de receptores a la observación de cam-bios en el consumo cerebral de oxígeno. Reciente-mente se ha puesto en funcionamiento un aparatoque une PET y RM, con el que se pueden obtener in-formaciones más detalladas y en tiempo real.

Parece necesario, aún tras una somera revisióncomo la presente, plantearse el problema que subya-

ce en el fondo de toda la Neurociencia y la Psiquia-tría: la conciencia. Emil du Bois Reymond dividía losproblemas por resolver en dos tipos: aquellos de losque decimos ignoramus y aquellos de los que debedecirse ignoramibus. Respecto al primer tipo deproblemas, está claro que hay muchos interrogantesque los progresos técnicos acabarán aclarando. En elsegundo tipo, las que ignoraremos siempre, parecesituarse la conciencia. No se acaba siquiera de definirqué es la conciencia, y aunque lleguemos a una defi-nición inequívoca, en este tema el salto de la estruc-tura a la función nos parece insalvable. Podemos lle-gar a conocer –valga el símil de la computadora– el“hardware” e incluso el “software” de los diversosprocesos cerebrales, pero el “gran software” el queintegra todos los otros y la adquisición modulada deinformaciones del perimundo y del Yo íntimo, nosparece inalcanzable ahora y en el futuro. En estabúsqueda se ha llegado a los más curiosos extremos,y así, Penrose y Hameroff, con una visión cuánticadel problema, sugirieron que el electrón situado en-tre las subunidades α y β de la tubulina sería el asien-to de fenómenos cuánticos que modificarían el esta-do general del sistema nervioso como un todo...pero los paramecios tienen túbulos, las células rena-les, etc. y, por lo que respecta al SNC, los astrocitosfibrosos tienen muchos más túbulos que las neuronasy, que sepamos, no intervienen directamente en elprocesado de la información.

En la vulnerabilidad a aparición de esquizofrenias,los estudios epidemiológicos muestran un compo-nente genético perteneciente a la familia de enfer-medades de herencia compleja, con un número de

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Figura 22Un transmisor químico aislado puede producir acciones si-

nápticas con distintos cursos temporales. En este ejemplo,con una sola exposición al transmisor se activa el sistema

del segundo mensajero de AMPc. A continuación se activala proteinquinasa dependiente de AMPc, que fosforila un

canal de K+ para generar un potencial sináptico, capaz demodificar la excitabilidad neuronal durante minutos. Conacciones repetidas del transmisor, también por la protein-

quinasa dependiente del AMPc, fosforila una o más proteí-nas reguladoras transcripcionales, que activan la expresión

del gen y la consiguiente producción de una proteína ca-paz de modificar a su propio canal. La proteína produce

una resistencia mayor al cierre del canal y cambia la exci-tabilidad neural durante días o semanas.

ReceptorTransmisor

Adenililciclasa

+ + + +

- - -

Lado extracelular

Membrana

Lado citoplasmáticoGTP

ATP AMPc

Proteinquinasa2 subunidadescatalíticas 2 subunidades

reguladoras

Proteínareguladora Polimerasa

Potenciador Regióncodificadora

Promotor

Núcleo

Transcripción

ARNm

ProteínaP

K+

P P

Figura 23Mecanismo de relajación del músculo liso del cuerpo caver-noso y erección peneal mediado por óxido nítrico y GMPc.

NANC CélulasEndoteliales

NO

Guanilatociclasa

PDE 5

Ereccióndel peneGMPc

GMP

GTPRelajaciónMúsculo liso

NO: Óxido nítricoNANC: neuronas no adrenérgicas no colinérgicasPDE 5: fosfodiesterasa tipo 5

genes implicados que interactuarían en forma “dosisdependiente” o bien, habría un “gen principal” quese expresaría en función de la presencia o ausenciade otros “genes menores”. Se ha señalado comomuy probable la presencia de grandes regiones delos cromosomas 6,8 y 22 implicados en la herenciaplurifactorial de vulnerabilidad a las esquizofrenias.Los progresos en la biblioteca del genoma y el estu-

dio con métodos no paramétricos anuncia futuroshallazgos.

De lo anteriormente visto podemos concluir queel cerebro es una máquina molecular, no fractal, queha alcanzado dimensiones macroscópicas. Cuantomejor la conozcamos, más oportunidades tendremospara corregir sus errores, al catálogo de los cualeshoy llamamos Psiquiatría.


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Bibliografía

Neurociencias y Psiquiatría

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