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Page 1 Neurocircuitry de la Adicción George Koob F * , 1 y Nora Volkow D 2 1 Comité para la Neurobiología de los trastornos adictivos, el Instituto de Investigación Scripps, La Jolla, CA, EE.UU.; 2 Nacional Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD, EE.UU. La drogadicción es una enfermedad crónica recidivante que se ha caracterizado por (1) la compulsión de buscar y tomar la droga, (2) pérdida de control en la limitación de la ingesta, y (3) el surgimiento de un estado emocional negativo (por ejemplo, disforia, ansiedad, irritabilidad), reflejando un síndrome de abstinencia de motivación cuando el acceso a la droga se evita. La drogadicción se ha conceptualizado como un trastorno que involucra elementos tanto de la impulsividad y la compulsividad que producen un ciclo de adicción composite compuesto por tres etapas: 'binge / intoxicación "," retiro / efecto negativo "y" preocupación / anticipación "(craving). Animales y humanos estudios de imagen han revelado circuitos discretos que median en las tres etapas del ciclo de adicción con los elementos clave de la área tegmental ventral y el estriado ventral como punto focal para la etapa de borrachera / intoxicación, un papel clave para la extendida amígdala en la etapa afectará el retiro / negativa, y un papel clave en la etapa de preocupación / anticipación para un ampliamente red distribuida que implica la corteza orbitofrontal, el estriado dorsal, la corteza prefrontal, la amígdala basolateral, el hipocampo, y la ínsula implicado en el deseo y la circunvolución del cíngulo, corteza frontal prefrontal y dorsolateral en inferior interrumpido control inhibitorio. La transición a la adicción implica la neuroplasticidad en todas estas estructuras, que puede comenzar con los cambios en el sistema mesolímbico de la dopamina y una cascada de neuroadaptaciones desde el cuerpo estriado ventral al cuerpo estriado dorsal y la corteza orbitofrontal y, finalmente, la desregulación de la corteza prefrontal, cingulada circunvolución, y extendida amígdala. La delimitación de la neurocircuitry de las etapas evolutivas del síndrome de adicción constituye una base heurística para la búsqueda de la neuroadaptaciones moleculares, genéticos y neurofarmacológico que son clave para la vulnerabilidad para desarrollar y mantener adicción. Neuropsicofarmacología Críticas (2010) 35, 217-238, doi: 10.1 038/npp.2009.110; p ublicado en línea 26 de agosto 2009 MARCO CONCEPTUAL

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Page 1Neurocircuitry de la AdicciónGeorge Koob F *, 1y Nora Volkow D21Comité para la Neurobiología de los trastornos adictivos, el Instituto de Investigación Scripps, La Jolla, CA, EE.UU.;2NacionalInstitute on Drug Abuse, Bethesda, MD, EE.UU.La drogadicción es una enfermedad crónica recidivante que se ha caracterizado por (1) la compulsión de buscar y tomar la droga, (2)pérdida de control en la limitación de la ingesta, y (3) el surgimiento de un estado emocional negativo (por ejemplo, disforia, ansiedad, irritabilidad), reflejando unsíndrome de abstinencia de motivación cuando el acceso a la droga se evita. La drogadicción se ha conceptualizado como untrastorno que involucra elementos tanto de la impulsividad y la compulsividad que producen un ciclo de adicción composite compuesto por tresetapas: 'binge / intoxicación "," retiro / efecto negativo "y" preocupación / anticipación "(craving). Animales y humanosestudios de imagen han revelado circuitos discretos que median en las tres etapas del ciclo de adicción con los elementos clave de laárea tegmental ventral y el estriado ventral como punto focal para la etapa de borrachera / intoxicación, un papel clave para la extendidaamígdala en la etapa afectará el retiro / negativa, y un papel clave en la etapa de preocupación / anticipación para un ampliamentered distribuida que implica la corteza orbitofrontal, el estriado dorsal, la corteza prefrontal, la amígdala basolateral, el hipocampo,y la ínsula implicado en el deseo y la circunvolución del cíngulo, corteza frontal prefrontal y dorsolateral en inferior interrumpidocontrol inhibitorio. La transición a la adicción implica la neuroplasticidad en todas estas estructuras, que puede comenzar con los cambios enel sistema mesolímbico de la dopamina y una cascada de neuroadaptaciones desde el cuerpo estriado ventral al cuerpo estriado dorsal yla corteza orbitofrontal y, finalmente, la desregulación de la corteza prefrontal, cingulada circunvolución, y extendida amígdala. Ladelimitación de la neurocircuitry de las etapas evolutivas del síndrome de adicción constituye una base heurística para la búsqueda de laneuroadaptaciones moleculares, genéticos y neurofarmacológico que son clave para la vulnerabilidad para desarrollar y manteneradicción.Neuropsicofarmacología Críticas (2010) 35, 217-238, doi: 10.1 038/npp.2009.110; p ublicado en línea 26 de agosto 2009MARCO CONCEPTUALDefiniciones Adicción: El uso de drogas, abuso yLa dependencia del ciclo AdicciónLa drogadicción es una enfermedad crónica con recaídas que tieneha caracterizado por (1) la compulsión de buscar y tomar ladrogas, (2) la pérdida de control en la limitación de la ingesta, y (3)surgimiento de un estado emocional negativo (por ejemplo, disforia,ansiedad, irritabilidad) que refleja una retirada motivaciónsíndrome cuando es imposible el acceso a la droga (que se define comoDependencia de Sustancias por el diagnóstico y estadísticoManual de los Trastornos Mentales [DSM] de la AmericanAsociación Psiquiátrica; Koob y Le Moal, 1997; Tabla 1).El uso ocasional, pero limitado de una droga con potencial de abuso esclínicamente distintos del consumo de drogas así aumentaba la pérdida de controlsobre limitar el consumo de drogas, y la aparición de las enfermedades crónicas

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compulsiva de búsqueda de drogas que caracteriza a la adicción. Lanaturaleza crítica de la distinción entre el uso de drogas, abuso,y la dependencia ha sido iluminada por datos que muestran queaproximadamente el 15,6% (29 millones) de la población adulta de los EE.UU.ción pasará a participar en el uso de drogas no médicas o ilícitas enalgún momento de sus vidas, con aproximadamente el 2,9% (5,4millones), pasando a la dependencia de sustancias a las drogas ilícitas( Grant y Dawson, 1998; Subvención et al,   2004  ). En cuanto al alcohol,51% (120 millones) de personas mayores de 12 años estaban en cursolos usuarios, y de estos usuarios actuales, el 7,7% (18 millones) se reunieron con elcriterios para el abuso de sustancias o la dependencia al alcohol. Paranicotina, en 2007, aproximadamente el 28,6% (70,9 millones)Los estadounidenses mayores de 12 años estaban al día (mes pasado)los usuarios de un producto del tabaco, y de estos usuarios actuales,24,2% (60,1 millones) eran fumadores actuales de cigarrillos;5,4% (13,3 millones) fumaba cigarros, 3,2% (8,1 millones) que se utilizatabaco sin humo, y el 0,8% (2,0 millones) fumaba tabacoen las tuberías ( Abuso de Sustancias y Servicios de Salud MentalAdministración, 2008) .Aunque gran parte del estudio inicial de la neurobiología de laadicción a las drogas se centró en los efectos agudos de las drogas deabuso (análoga a la comparación sin el uso de drogas para el consumo de drogas),el foco ahora está cambiando con la administración crónica y lacambios neuroadaptativos agudos ya largo plazo en el cerebroRecibido el 28 de marzo de 2009; revisado el 13 de julio de 2009; aceptado 14 de julio 2009* Correspondencia: Dr. GF Koob, Comité para la Neurobiología delTrastornos Adictivos, el Instituto de Investigación Scripps, 10550 North TorreyPines Road, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, EE.UU., Tel: + 1 858 7847062, Fax: + 1 858 784 7405, E-mail: [email protected]ía VALORACIONES (2010) 35, 217-238Y2010 Nature Publishing Group Todos los derechos reservados 0893-133X/10 $ 32.00www.neuropsychopharmacology.org217EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 2que dan como resultado una recaída. El propósito de la corriente neurobiolo-investigación quirúrgica abuso de drogas es entender la genética /mecanismos epigenéticos, celulares y moleculares que med-IATE la transición del uso ocasional de drogas, control dela pérdida de control de la conducta a través de la búsqueda de drogas y las drogastomar y hasta la recaída crónica, incluso después de prolongadala abstinencia, que es un sello distintivo de la adicción.Un marco psiquiátrico-motivacional que ofrece fuentestanto de refuerzo positivo y negativo para drogasteniendo es la conceptualización que la adicción a las drogas tieneaspectos de ambos trastornos de control de impulsos y compulsivostrastornos ( Tabla 1 ). Trastornos del control de impulsos se carac-terizado por una creciente sensación de tensión o excitación antescometer un acto impulsivo y placer, gratificación oalivio en el momento de cometer el acto. Control de los impulsostrastornos se asocian en gran medida con el refuerzo positivomecanismos (A merican Psychiatric Association, 1994) . Encontraste, trastornos compulsivos se caracterizan por la ansiedady el estrés antes de cometer un repetidor compulsivocomportamiento y alivio de la tensión mediante la realización de lacomportamiento compulsivo. Trastornos compulsivos son en gran parteasociado con los mecanismos de refuerzo negativo y

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automaticidad.Colapso de los ciclos de la impulsividad y la compulsividadse obtiene un ciclo de adicción de material compuesto compuesta de tresstagesFbinge / intoxicación,retirada / negativoafectar,preocupación / anticipationFin impulsividad que a menudodomina en las primeras etapas y la impulsividad combinadoscon compulsividad domina en las etapas posteriores. Comomovimientos individuales de la impulsividad a la compulsividad, un cambiose produce a partir de un refuerzo positivo conduciendo el motivadocomportamiento de refuerzo negativo y automaticidadconducir el comportamiento motivado ( Koob, 2004; Tabla 1).Estas tres etapas se conceptualizan como la interacción conentre sí, cada vez más intensa, y en última instancia conduceal estado patológico conocido como adicción (Koob y LeMoal, 1997; Tabla 2). La transición de drogas ocasionalutilizar para la adicción implica la neuroplasticidad en todos elloselementos y pueden comenzar con el uso inicial de drogas en vulnerabilidadindividuos capaces o personas especialmente vulnerables aperíodos de desarrollo (por ejemplo, la adolescencia; Koob   et al,   2008b)  .La presente revisión se centra en la neuro-cerebralque se haya efectuado en cada etapa del ciclo de la adicción, cómocambios a medida que aumenta el compromiso con las drogas de abuso,y cómo interactúa para producir el estado patológicoconocida como la adicción.Fuentes de Refuerzo: Motivación, RivalProceso, prominencia de incentivoLos cambios en la motivación de las drogas y las recompensas naturalesson un componente clave de la adicción ( Tabla 1 ). Los primeros trabajos deWikler (1952) hizo hincapié en la función de los cambios en el deseoestados asociados con la dependencia (en adelante denominadoNeurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND218EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 3adicción. Los sujetos describieron cambios abstinencia como'Hambre' o necesidad primaria y los efectos de la morfina enun estado como "saciedad" o gratificación de las primariasnecesario ( Wikler, 1952) . Aunque Wikler argumentó que positivorefuerzo se mantiene incluso en el muy dependientetemas (por ejemplo, la emoción de la inyección de opiáceos por vía intravenosa),adicción produjo una nueva fuente de gratificación, que derefuerzo negativo ( Tabla 1) .El concepto de la motivación está vinculada inextricablemente conestados hedónicos, afectivos o emocionales en la transición a lala adicción por la teoría del proceso oponente de Solomon demotivación. Salomón y Corbit (1974) postularon queestados hedónicos, afectivos o emocionales, una vez iniciadas, sonmodulada de forma automática por el sistema nervioso central conmecanismos que reducen la intensidad de los sentimientos hedónicas.Respuestas hedónicas positivas en el consumo de drogas se producen poco después depresentación de un estímulo, se correlaciona estrechamente con laintensidad, la calidad, y la duración del reforzador, y mostrartolerancia y abstinencia afectivo o hedónico (abstinencia).En contraste, las respuestas hedónicas negativos siguen el positivorespuestas hedónicas, son lentas en su aparición, lentos para construir hasta

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una asíntota, lento a la decadencia, y se hacen más grandes con el repetidola exposición. El papel de los procesos oponente comienza a principios deel consumo de drogas, refleja los cambios en la recompensa y el estrés del cerebrosistemas, y más tarde se forma una de las principales motivaciones paracompulsividad de consumo de drogas en la forma de una motivaciónsíndrome de abstinencia.En esta formulación, la manifestación de una retiradasíndrome después de la eliminación de la administración crónica de drogas,aguda o prolongada, se define en términos de motivaciónAspectos internacionales de la dependencia, como la aparición de unestado emocional negativo (por ejemplo, disforia, ansiedad, irritabilidad)cuando el acceso a la droga está impedido (Koob y Le Moal,2001 ), en lugar de en los signos físicos de la dependencia,que tienden a ser de corta duración. De hecho, algunos tienenargumentado que el desarrollo de una afectiva negativaEstado puede definir la dependencia en relación a la adicción (R ussell,1976; Baker, et al,   1987  ) y que una afectiva tan negativaEstado contribuye a la compulsión a través negativo dibuj-mecanismos de cemento (K OOB y Le Moal, 2005) .Otra conceptualización de los cambios motivacionalesasociados con la adicción se deriva de los primeros trabajos sobrerefuerzo acondicionado, la motivación de incentivo, el comportamientoal sensibilización y desadaptativa estímulo-respuesta aprender-ING, todos los cuales están subsumir en la motivaciónconceptualización de la prominencia de incentivo. Las drogas son hipótesis-tamaño de usurpar los sistemas en el cerebro que se ponen en marcha paraanimales directos a estímulos con relevancia para la conservación dela especie. La hipótesis de la prominencia de incentivo tiene signifi-valor heurístico canto como elemento común de la adicción a las drogasporque estrecha el foco de búsqueda de drogas a expensasde las recompensas naturales. La observación clínica de que los individuoscon trastornos por consumo de sustancias tienen un enfoque inusual ende búsqueda de drogas a la exclusión de las recompensas naturales se ajusta a lavista prominencia de incentivo.El aumento de la prominencia de incentivo producido por psico-drogas estimulantes tienen raíces tempranas en la facilitación de larefuerzo condicionado y de búsqueda de drogas ( Robbins,1976 ; Hill, 1970). Aquí, de búsqueda de drogas está controlado por unsucesión de estímulos discriminativos asociadas al fármaco que lostambién puede funcionar como reforzadores condicionados cuando se presentacomo consecuencia de las respuestas instrumentales (E veritt   et al, 2008 ). Muchos han argumentado que mediante asociativoaprendizaje, el Estado se convierte en una mayor prominencia de incentivoorientada específicamente hacia los estímulos relacionados con la droga, lo quecreciente compulsión de buscar y consumir drogas (Hymanet al,   2006  ; Kalivas y Volkow, 2005). El subyacentela activación de las estructuras neuronales implicados en el mantenimiento de laEstado prominencia de incentivo persiste, por lo que los adictos vulnerablesde recaída a largo plazo.Neurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND219EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 4Otra vista de la prominencia de incentivo involucrado comportamientosensibilización, generalmente se mide como el aumento de locomotoralas respuestas a la administración repetida de una droga. Laparadigma de la sensibilización de comportamiento ha proporcionado un importante

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impulso a explorar no sólo la neurocircuitry deadicción, pero también un modelo de la neuroplasticidad que puedeocurrir durante la transición desde el consumo de drogas de adicción.En este caso, un cambio en un estado prominencia de incentivo, que se describe como'Querer' relacionado con el uso compulsivo, en oposición a 'gusto'vinculada a las respuestas hedónicas, se planteó la hipótesis de seraumentado progresivamente por la exposición repetida a los medicamentos deabuso ( Robinson y Berridge, 1993) .Transición a la Adicción: Los patrones de consumo de drogas,Modelos AnimalesDiferentes fármacos producen diferentes patrones de neuroadapta-ciones con la exposición a medicamentos crónicos. Por ejemplo, los opioidessujetos adictos se reúnen la mayor parte de los criterios del DSM paraadicción, incluyendo la tolerancia dramática y la retirada(Síntomas clásicos asociados con la dependencia física)y la mayoría de los síntomas asociados con la motivaciónretirada. Un patrón de drogas por vía intravenosa o ahumado-teniendo evoluciona, incluso la intoxicación, la tolerancia, la escaladaen el consumo, y profunda disforia, malestar físico, ysíntomas de abstinencia durante la abstinencia somáticos. Intenso pre-ocupación a la obtención de los opiáceos (craving) que desarrollaa menudo precede a los síntomas somáticos de la abstinencia y está vinculadono sólo a los estímulos asociados con la obtención de la droga, perotambién a los estímulos asociados con la abstinencia y el aversivoestado de motivación. Un patrón se desarrolla en la que el fármacodebe ser obtenido para evitar la disforia grave ymalestar de la abstinencia. Otras drogas de abuso siguen unpatrón similar, pero puede involucrar más la borrachera / intoxicaciónetapa (psicoestimulantes) o menos compulsivo / intoxicación ymás retirada / afecto negativo y preoccupation/antici-pación etapas (la nicotina y los cannabinoides).Gran parte de los recientes avances en la comprensión de laneurobiología de la adicción ha derivado del estudio de losmodelos animales de adicción a las drogas específicas comoestimulantes, opiáceos, alcohol, nicotina, y D9-Tetrahidro-cannabinol (D9-THC). Aunque ningún modelo animal deadicción emula plenamente la condición humana, animalmodelos de permiso de hacer investigación de los elementos específicos de laproceso de adicción a las drogas. Tales elementos pueden ser definidos pormodelos de diferentes etapas del ciclo de la adicción (ver más arriba;Tabla 2) .Un aumento progresivo de la frecuencia e intensidad de losel uso de drogas es uno de los fenómenos de comportamiento principalescaracterizar el desarrollo de la adicción y tiene caravalidez de los criterios DSM: "La sustancia es tomada con frecuenciaen cantidades mayores y durante un período más largo que eraprevisto »( American Psychiatric Association, 1994 ). Dosmodelos animales, uno que implica experimentador administradodrogas, y la otra la participación de drogas autoadministrado, tienenha utilizado para explorar los efectos de las drogas repetida ad-nistración de la neuroplasticidad en las neurocircuitos identificadoanteriormente. Comportamiento de sensibilización que suelen participar repiteadministración por el experimentador de un fármaco, por lo general unpsicoestimulantes, en un contexto ambiental específico yla medida dependiente era generalmente la actividad locomotora.Aquí, los animales que recibieron fármaco mostraron una mucho más

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dramático aumento en la actividad locomotora a una dosis de desafíode drogas (sensibilización) que los controles que sólo habían recibidomedidas repetidas de inyecciones del vehículo.Un marco, tal vez con más validez aparente con la quepara modelar la transición del uso de drogas de adicción a las drogas, puedese encuentran en modelos animales de acceso prolongada a la auto-administración de fármacos. Aquí, el uso de drogas por vía intravenosaauto-administración, la ampliación del acceso a los medicamentos está asociadocon una escalada en el consumo de más días (Koob, 2009a ). Talaumento de la auto-administración también se ha observado conalcohol en ratas que beben en exceso durante aguda yabstinencia prolongada de inducción de dependencia conya sea dieta líquida crónica o la exposición al vapor crónica ( Gilpiny Koob, 2008 ). Los animales hacen dependientes del alcoholobtener de manera fiable los niveles de alcohol en la sangre en el 100-150 mg%gama, que son equivalentes a los niveles abusadas pormoderada de los abusadores de alcohol. Los cambios en larefuerzo y de incentivos efectos de la droga han sidoobservada siguiente acceso ampliado y la inducción dedependencia e incluyen el aumento progresivo de la proporción de res-encharcamiento (K OOB, 2009a) , el aumento inducido por fármacos reincorporar-ción después de la extinción, la disminución de la latencia en tiempo objetivo en unmodelo de pasarela para la recompensa de la droga ( Deroche-Gamonet   et al, 2004 ), y el aumento de la resistencia a la sanción en la que elanimales sostendrá mayor castigo aversivo para obtenerdrogas ( Vanderschuren y Everitt, 2004 ). Ya sea que elmayor consumo de drogas, con la ampliación del acceso refleja unla sensibilización de la recompensa (o de la motivación de incentivo) o unaEstado recompensa de déficit, o las dos, sigue siendo objeto de debate( Vezina, 2004) .Neurocircuitry DE ADICCIONES:NeuropsicofarmacológicoLa evidencia de estudios ANIMALESBinge / intoxicación StageNuestra comprensión de los sustratos neurobiológicos de laefectos reforzantes de las drogas de abuso se remontan a principios detrabajar en la identificación de un sistema de recompensa en el cerebrocon el descubrimiento de recompensa estimulación eléctrica del cerebro oautoestimulación intracraneal por Olds y Milner (1954) .Recompensa estimulación cerebral implica neurocircui-generalizadatratan en el cerebro, pero los sitios más sensibles definidos por elumbrales más bajos implican la trayectoria de la medialprosencéfalo haz que conecta el área tegmental ventral(VTA) para el cerebro anterior basal ( Olds y Milner, 1954) . Tododrogas de abuso, cuando se administra aguda, disminuyen cerebroumbrales de recompensa estimulación (es decir, el aumento de la recompensa;Kornetsky y Esposito, 197 9) y cuando se administracrónicamente aumentar los umbrales de recompensa durante la retirada(Es decir, disminución de la recompensa, véase más adelante). Aunque mucho énfasisNeurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND220EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 5se centró inicialmente en el papel de la ascendiendo mono-sistemas de amina en el haz medial del cerebro anterior en la recompensa,primero norepinefrina (Stein, 19 62) y, a continuación dopamina( Crow, 1973 ; Wise, 1978), otros sistemas nondopaminergic

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en el haz medial del cerebro anterior tienen claramente un papel clave enla mediación de recompensa estimulación cerebral (Hernández   et al,   2006  ).De hecho, gran parte del trabajo sugiere que la activación del mesencéfalosistema de la dopamina tiene varias funciones para dar incentivosrelevancia a los estímulos del entorno (Robinson yBerridge, 1993 ) para promover el cumplimiento de objetivos dirigidoscomportamiento ( Salamone   et al,   2007  ) o la activación en general (LeMoal y Simon, 1991) . Más recientemente, la hipótesis tieneresucitado que el curso temporal de la señalización de la dopamina es unfactor clave, con el transcurso del tiempo más rápido predominantementetener un papel preferente en la recompensa y valoración deresultados previstos de la conducta y la activación constante dela liberación de dopamina tiene un papel preferencial en la prestaciónun efecto dominó en los sistemas relacionados con el comportamiento específico( Schultz, 2007 ). El trabajo en el dominio del refuerzo agudaefectos de las drogas de abuso apoya esta hipótesis en la queel sistema mesolímbico de la dopamina es crítico para la agudaefectos gratificantes de las drogas psicoestimulantes, pero tiene una mayorfunción para todas las drogas de abuso propicio.Las propiedades gratificantes agudos de drogas psicoestimulanteshan conocido de largo a depender de la activación de lasistema mesolímbico de la dopamina, pero la activación de este sistemano es necesariamente crítica para los efectos de refuerzo de agudosotras drogas de abuso ( Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnaskoet al,   2005  ). Lesiones neurotoxina-selectivos de la mesocorti-sistema de la dopamina colimbic bloquear los efectos de refuerzo decocaína yD-Anfetamina (M cGregor y Roberts, 1993) .Por el contrario, las lesiones neuroquímicamente específicos de dopamina enel núcleo accumbens con 6-hidroxidopamina no lograronbloquear la heroína o etanol autogestión, el apoyo a estehipótesis (Koob y Le Moal, 2006) .Utilizando la técnica de la auto-administración intracraneal( Tabla 1 ) y intracraneal lugar acondicionado (Tabla 1),opioides y el alcohol se han mostrado estar directamente auto-administrada en el VTA. Los opioides también producen condi-mencionado lugar de preferencia cuando se inyecta en el VTA.Los opioides, fenciclidina y psicoestimulantes son directamenteautoadministrado en el núcleo accumbens, y psico-chostimulants producen una preferencia de lugar condicionada alse inyecta en el núcleo accumbens. La cocaína y phency-clidine están directamente auto-administrada en el córtex frontal( McBride   et al,   1999  ). El sistema dopaminérgico mesolímbico esactivado por la administración aguda de opioides, etanol,nicotina y D9-THC (D i Chiara y Imperato, 1988) .Nicotina intravenosa autoadministración está bloqueado porlesiones neurotoxina-específicos de la mesocorticolímbico-dopasistema de minas, y la acción tiene neurofarmacológicoha planteado la hipótesis de que a través de los receptores nicotínicos activaciónción de la liberación de dopamina en el VTA principalmente, y tambiénpresináptico en el núcleo accumbens ( Watkins   et al, 2000 ). Sin embargo, la nicotina recompensa mide por acondicionadode preferencia de lugar parece ser independiente de lasistema de la dopamina mesocorticolímbico (La Violette   et al, 2002 ). Otros sustratos implicados en la recompensa de nicotinaincluir entradas colinérgicas a la del núcleo pedunculopontino( Yeomans y Baptista, 1997). En el VTA, la activación de la

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subunidad b2 de los receptores nicotínicos parece ser crítico paraactivación de nicotina de las neuronas de dopamina ( Mameli-Engvallet al,   2006  ). Estudios neurofarmacológicos sobre cannabinoideshan implicado ambos mecanismos de cannabinoides y opioides.Opioides y de canabinoides CB1antagonistas bloquean intravenosaauto-administración de D9-THC en monos ardilla (J usti-nova   et al,   2003  ). Al igual que otras drogas de abuso, D9-THCadministración activa la liberación de dopamina en el núcleoaccumbens shell ( Tanda   et al,   1997  ).Por lo tanto, todas las drogas de abuso activan el mesolímbicoevidencia sistema de la dopamina, pero mucho sugiere querefuerzo de dopamina independiente se produce en el niveldel núcleo accumbens, lo que sugiere múltiples entradas a lala activación de circuitos de refuerzo crítico en estos cerebroregiones ( Koob, 1992; Nestler, 2005).El núcleo central de la amígdala (CEA) también tiene una teclaen función de las acciones de refuerzo agudos de las drogas de abuso.La microinyección de dopamina D1antagonistas de los receptores enel bloque de cocaína Cea auto-administración ( Caine   et al,   1995  ;McGregor y Roberts, 1993). El sitio más sensible paraácido g-aminobutírico (GABA) y el antagonismo de opioides oralesla autoadministración de alcohol en ratas no dependientes era laCEA ( Hyytiä y Koob, 1995; Heyser et al,   1999  ). Las lesiones deel CEA bloque oral de auto-administración de alcohol ( Molleret al,   1997  ). La serotonina-3 antagonistas inyectados en el CEAbloquear etanol oral de autoadministración en nondependentratas, un efecto planteado la hipótesis de implicar posiblemente la capacidad de losantagonistas de los receptores de serotonina-3 para bloquear inducida por fármacosla liberación de dopamina ( Dyr y Kostowski, 1995) .Un resultado importante del núcleo accumbens es lapallidum ventral / sustancia innominada. En consonancia con lanúcleo accumbens como un sustrato clave para recompensa de la droga,lesiones de la pálido ventral son particularmente eficaces enel bloqueo de la motivación para trabajar para la cocaína intravenosae intravenosa de heroína (Hubner y Koob, 1990 ; Robledoy Koob, 1993) . Además, el bloqueo de la dopamina yGABALareceptores en los bloques pallidum ventral losefectos reforzadores del alcohol ( Meléndez   et al,   2004  ; junioet al,   2003  ). Por lo tanto, los elementos del pálido ventral no puedesólo será fundamental para el procesamiento de la señal de recompensa de las drogaspero también puede ser modulada directamente por las drogas de abuso.El cuerpo estriado dorsal no parecen tener un papel importanteen los efectos de refuerzo de graves abusos drogas, pero pareceser contratados durante el desarrollo del compulsivo de drogasbúsqueda (E veritt   et al,   2008  ). Lesiones de 6-hidroxidopaminadel estriado dorsal no bloquee inducida por cocaínaactividad locomotora o la autoadministración de cocaína ( Roberts,1992 ), pero hacer bloque estereotipado inducido por anfetaminacomportamiento ( Kelly y Iversen, 1976 ; Creese e Iversen,1974 ). El uso de un programa de segundo orden (Tabla 1), las lesiones de

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el núcleo accumbens y la amígdala basolateral bloqueadosla adquisición de la búsqueda de cocaína ( Whitelaw   et al,   1996  ).Del mismo modo, cuando el núcleo accumbens del núcleo era selectivamentelesionadas en un lado del cerebro y se combina conNeurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND221EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 6bloqueo del receptor de la dopamina en el dorsal contralateralcuerpo estriado, no se observó ningún efecto en los animales inmediatamentedespués de la adquisición, pero se redujo en gran medida la búsqueda de la cocaína seobservados en ratas con estables de responder en un segundo ordenhorario ( Belin y Everitt, 2008) . Estos resultados sugieren que losel cuerpo estriado dorsal puede tener un papel menor en la agudaefectos reforzantes de las drogas psicoestimulantes, pero un papel claveen la transición al uso compulsivo (E veritt   et al,   2008  ).Los datos con los ratones knockout también proporcionan información clave enel papel de la dopamina en los efectos de recompensa de las drogas deabuso. Ratones genéticamente alterados homocigotos con una falta dela dopamina D1receptor no se auto-administrarse cocaína( Caine   et al,   2007  ). Aunque el informe inicial quetransportador de dopamina (DAT) ratones knockout continuaronautoadministrarse cocaína ( Rocha   et al,   1998  ) cuestionó lafunción de la DAT en efectos de refuerzo de la cocaína, un recienteestudio mostró que los animales transgénicos que expresan DATque no se unía cocaína, pero que era funcional como unrecaptación de dopamina transportista no mostró recompensa de cocaínamedida por la preferencia de lugar condicionado ( Chen   et al, 2006a ). Estos resultados apoyan la hipótesis de un papel crucialpapel de la DAT en efectos de refuerzo de la cocaína.Sobre la base de esta síntesis, un temprano neurobiológicoSe propuso circuito para recompensa de la droga ( Koob, 1992) que tieneha elaborado y ampliado ( Koob y Nestler, 1997 ;Figura 1 ). El punto de partida para el circuito de la recompensa fue lahaz medial del cerebro anterior, compuesto de fibras mielinizadasconectar bidireccionalmente el tubérculo olfatorio ynúcleo accumbens con el hipotálamo y la VTA ( Nautay Haymaker, 1969) y que incluye la ascendiendo mono-vías de amina tales como la dopamina mesocorticolímbicosistema.La acción inicial de la recompensa de la droga se planteó la hipótesis dedependerá de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens decocaína, anfetamina y nicotina; péptido opioide recep-tor de activación en el VTA (activación de dopamina) ynúcleo accumbens (independiente de la activación de la dopamina)de opiáceos y GABALasistemas en el núcleo accumbensy la amígdala para el alcohol. El núcleo accumbens essituada estratégicamente para recibir información importante límbicoNeurocircuitos neuroquímicos en recompensa de la drogaHipopótamoSCPAGCP

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BNSTN. AccCerDMTVTASNRARCAMGSICorriente alternaAntiguo TestamentoVPLHFCLa dopaminaCircuito de la amígdala extendidaLas interneuronasPéptidos opioidesLos receptores opioidesLos receptores cannabinoidesReceptores de nicotinaGABALareceptoresLCRPnFigura 1. Corte sagital a través de un cerebro de roedores representativa que ilustra las vías y los sistemas receptores implicados en el refuerzo de agudosacciones de las drogas de abuso.La cocaína y las anfetaminas activan la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y la amígdala a través de acciones directasen los terminales de dopamina.Los opioides activan los receptores opioides en el VTA, el núcleo accumbens y la amígdala a través de acciones directas o indirectas a través deinterneuronas.Los opioides facilitar la liberación de dopamina en el núcleo accumbens de una acción ya sea en el VTA y el núcleo accumbens, pero también sonhipótesis para activar elementos independientes del sistema de la dopamina. El alcohol se activa g-aminobutírico-A (GABALaReceptores) o la liberación de GABA enel VTA, el núcleo accumbens, la amígdala y por tanto las acciones directas en el GABALareceptor o indirecta a través de la liberación de GABA. El alcohol es la hipótesis depara facilitar la liberación de péptidos opioides en el VTA, núcleo accumbens, y el núcleo central de la amígdala. El alcohol facilita la liberación de losdopamina en el núcleo accumbens a través de una acción ya sea en el VTA y el núcleo accumbens.La nicotina activa los receptores nicotínicos de la acetilcolinaen el VTA, núcleo accumbens, y la amígdala, ya sea directa o indirectamente, a través de acciones sobre las interneuronas.Los cannabinoides activan cannabinoide CB1receptores en el VTA, el núcleo accumbens y la amígdala. Los cannabinoides facilitar la liberación de dopamina en el núcleo accumbens a travésun mecanismo desconocido, ya sea en el VTA y el núcleo accumbens. Las flechas azules representan las interacciones dentro de la amígdala extendidasistema de la hipótesis de tener una función clave en el refuerzo de las drogas.El haz medial del cerebro anterior representa ascendente y descendente proyeccionesentre el prosencéfalo ventral (núcleo accumbens, tubérculo olfatorio, área septal) y el cerebro medio ventral (VTA) (no se muestra en la figura para mayor claridad).AC, comisura anterior; AMG, la amígdala, ARC, arqueado núcleo; BNST, cama núcleo de la estría terminal, Cer, cerebelo, CP, caudado-putamen;DMT, el tálamo dorsomedial, FC, corteza frontal, Hippo, el hipocampo, SI, colículo inferior, LC, locus coeruleus, LH, el hipotálamo lateral,. N Acc,

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núcleo accumbens, OT, tracto olfatorio; PAG, sustancia gris periacueductal; RPN, reticular pontina núcleo; SC, colículo superior, SNR, sustancia negra parsreticulata, VP, pallidum ventral; VTA, área tegmental ventral (tomada con el permiso de Koob, 2005) .Neurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND222EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Page 7de la amígdala, corteza frontal, hipocampo y quepodría ser convertido a la acción de motivación a travéssus conexiones con el sistema motor extrapiramidal.Por lo tanto, un papel crítico temprano para el núcleo accumbensfue establecido para los efectos de refuerzo agudas de las drogas,con un papel de apoyo para el CEA y el pallidum ventral( Figuras 1 y 2a) .Etapa Retiro / afecto negativoLa entidad neuroanatómica denomina amígdala extendida( Heimer y Alheid, 199 1) puede representar un comúnsustrato anatómico integrar cerebrales sistema de excitación-estrésTEMS con sistemas de procesamiento de hedónicos para producir elestados emocionales negativos que promueven negativo refuerzoMent mecanismos asociados con el desarrollo deadicción. La amígdala extendida se compone de laCea, cama núcleo de la stria terminalis (BNST), y unzona de transición en la subregión medial (shell) delnúcleo accumbens (F igura 2b) . Cada una de estas regiones tienesimilitudes cytoarchitectural y circuitos (Heimer yAlheid, 1991 ). La amígdala extendida recibe numerosasaferentes de las estructuras límbicas como el basolateralla amígdala y el hipocampo y la envía a la eferentesparte medial de la pallidum ventral y una gran proyección ael hipotálamo lateral, por lo tanto definir aún más la específicaáreas del cerebro que interactúan clásica límbico (emocional)estructuras con la salida del sistema motor extrapiramidal( Alheid   et al,   1995  ). La amígdala extendida ha sido durante mucho tiempola hipótesis de que tienen un papel fundamental no sólo en el miedo condiciones-ING (Le Doux, 2000 ), sino también en el componente emocional deel procesamiento del dolor ( Neugebauer   et al,   2004  ).Neuroadaptaciones Dentro del sistema de las drogas a la exposición crónicaque incluyen la disminución de la función del neurotransmisorsistemas en los neurocircuitos implicados en la agudareforzar los efectos de las drogas de abuso. Un destacadohipótesis es que los sistemas de dopamina se ven comprometidos enfases cruciales del ciclo de adicción, tales como la retirada,y conducir a la disminución de la motivación para no farmacológica relacionadaestímulos y aumento de la sensibilidad a la droga de abuso ( Meliset al,   2005  ; ver los estudios de imágenes del cerebro por debajo). Psychostimu-retirada Lant en humanos se asocia con la fatiga,disminución de humor y retraso psicomotor, y enanimales se asocia con disminución de la motivación para trabajarpor recompensas naturales ( Barr y Phillips, 199 9) y la disminución deactividad locomotora ( Pulvirenti y Koob, 1993) , de comportamientoefectos que pueden implicar disminución de la función dopaminérgica.Los animales durante el espectáculo de la abstinencia de anfetaminas disminuyóresponder en un calendario progresivo de relación para un dulcesolución, y esto disminuye la respuesta fue revocada por laparcial de la dopamina agonista tergurida (O rsini   et al,   2001  ),lo que sugiere que el tono bajo de dopamina contribuye a la

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déficits motivacionales asociados con psicoestimulante con-retirada. La disminución de la actividad de la dopamina mesolímbicosistema y disminuciones en la neurotransmisión serotonérgica enel núcleo accumbens se producen durante el síndrome de abstinencia agudade las principales drogas de abuso en estudios con animales ( Rossettiet al,   1992  ; Weiss et al,   1992, 1996  ).Un segundo componente del afecto retirada / negativoetapa es un neuroadaptación entre-sistema en el cualdiferentes sistemas neuroquímicos implicados en el estrés modula-ción también se puede acoplar dentro de la neurocircuitos de laestrés cerebro y sistemas aversivos en un intento de superarla presencia crónica de la droga perturbadora para restaurarla función normal a pesar de la presencia de drogas. Tanto laeje hipotálamo-pituitario-adrenal y el estrés del cerebro /sistema aversivo mediada por factor liberador de corticotropina(CRF) se activan durante el retiro del crónicaadministración de todos los fármacos con potencial de abuso,con una respuesta común de la elevación de corticotropinahormona, corticosterona, y la amígdala CRF durante agudaretirada ( Koob, 2008 ; Koob y Kreek, 2007). Agudola retirada de todas las drogas de abuso también produce unaaversivo o la ansiedad-como el estado en el que la IRC y otros tipos de estrés-sistemas relacionados (incluyendo las vías noradrenérgicas) tienenpapeles clave.Los efectos de estímulos aversivos de la abstinencia pueden sermedido utilizando lugar aversión ( Mano   et al,   1988  ), y ella dosis de buprenorfina agonista parcial opioide dependientedisminución de la aversión al lugar producido por precipitadola abstinencia de opiáceos. La administración sistémica de un CRF1antagonista del receptor y la administración intracerebral directade un péptido CRF1/ CRF2antagonista de opioide también disminuyólugar aversiones abstinencia inducida por (S tinus   et al,   2005  ;Heinrichs   et al,   1995  ). Antagonistas noradrenérgicos funcionalesadministrada directamente en el BNST bloqueado opioide con-lugar aversión retirada inducida, lo que implica la importanciade estimulación noradrenérgica en las respuestas de estrés queseguir la retirada del fármaco aguda (D elfs   et al,   2000  ). En efecto,medicamentos clásicos utilizados para tratar la retirada física deheroinómanos y alcohólicos incluyen fármacos a-adrenérgicos(Por ejemplo, clonidina) que inhiben la liberación de noradrenalina ydisminuir algunos de los síntomas de abstinencia de alcohol y la heroína.Otro candidato para los efectos de aversión de drogasretiro es dinorfina. Mucha evidencia muestra quedinorfina se incrementa en el núcleo accumbens enrespuesta a la activación dopaminérgica y, a su vez, quehiperactividad de los sistemas de dinorfina puede disminuirla función dopaminérgica. k-agonistas opioides producen repulsión,y la cocaína, opiáceos, y la retirada de etanol se asociacon el aumento de dinorfina en el núcleo accumbens y / oamígdala (K OOB, 2008). Una excepción es salvidorin A, quees un k-agonista abusado por el hombre, pero esto puede reflejar suefectos alucinógenos, más que cualquier placer adecuada-lazos (González   et al,   2006)  .Otra respuesta común entre-sistema para agudaretiro y la abstinencia prolongada de las principales drogas

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de abuso es la manifestación de las respuestas de ansiedad como. Paraejemplo, la retirada de la administración reiterada dela cocaína produce una respuesta anxiogenic-como en ellaberinto elevado y la prueba de enterramiento defensivo, tanto deque se invierten por antagonistas de CRF. Del mismo modo, etanolretirada produce ansiedad-como el comportamiento que se invierteNeurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND223EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 8Figura 2. Circuitería neuronal asociado con las tres etapas del ciclo de la adicción.  (A) etapa Binge / intoxicación. Reforzar efectos de las drogas puede participar recompensaneurotransmisores y mecanismos asociativos en el núcleo accumbens Shel y el núcleo y luego se involucran hábitos de estímulo-respuesta que dependen de la dorsalcuerpo estriado. Dos neurotransmisores principales mediadores de los efectos gratificantes de las drogas de abuso son péptidos opioides y dopamina.(B) El retiro / efecto negativo escenario.El estado emocional negativa de la abstinencia puede involucrar la activación de la amígdala extendida.La amígdala extendida se compone de varios prosencéfalo basalestructuras, incluyendo el núcleo de la cama de la estría terminal, núcleo central de la amígdala, y, posiblemente, una zona de transición en la porción medial (o cáscara) de lanúcleo accumbens.Los principales neurotransmisores en la amígdala extendida la hipótesis de tener una función en el refuerzo negativo son liberadora de corticotropinafactores, la norepinefrina y la dinorfina. Principales proyecciones de la amígdala extendida son el hipotálamo y el tronco cerebral.(C) Preocupación / anticipación(Craving) etapa.Esta etapa implica el procesamiento de refuerzo acondicionado en la BLA y el procesamiento de la información contextual por el hipocampo.El control ejecutivo depende de la corteza prefrontal e incluye la representación de las contingencias, la representación de los resultados, y su valor y subjetivaestados (es decir, el deseo y, presumiblemente, sentimientos) asociados con las drogas.Los efectos subjetivos denominan ansia por la droga en humanos implican la activación de imagen funcionalestudios del lóbulo orbital y cortezas cingulada anterior y temporal, incluyendo la amígdala.Un neurotransmisor importante involucrado en la fase de deseo es el glutamatolocalizada en las vías de las regiones frontal y la BLA que se proyectan hacia el estriado ventral.Las flechas verdes / azules, proyecciones glutamatérgicas, las flechas de color naranja,proyecciones dopaminérgicas, las flechas de color rosa, proyecciones GABAérgicas; Acb, el núcleo accumbens, BLA, la amígdala basolateral, VTA, área tegmental ventral, SNCsustancia negra pars compacta; VGP, globo pálido ventral; DGP, dorsal globo pálido; BNST, cama núcleo de la estría terminal, CEA, el núcleo central de laamígdala, NE, norepinefrina, CRF, factor liberador de corticotropina, PIT, transferencia instrumentales pavloviano (modificado con autorización de Koob et al, 2008a) .Neurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND224EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 9por la administración intracerebroventricular de CRF1/ CRF2antagonistas peptidérgicas, la administración sistémica de una pequeñamolécula de CRF1antagonista, y la microinyección de un Pepti-dergic CRF1

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/ CRF2antagonista en la amígdala ( Funk   et al, 2006 ; Koob, 2008). Los antagonistas de CRF inyectaron intracerebro-ventricularly o sistémica también bloquear la potenciadalas respuestas de ansiedad como a los factores de estrés observados durante pro-la abstinencia del consumo crónico de etanol retraída, y los efectos deLos antagonistas de CRF se han localizado en el CEA ( Koob,2008 ). Síndrome de abstinencia de la nicotina producelas respuestas de ansiedad, como que también se revirtieron por CRFantagonistas ( Tucci   et al,   2003  ; George et al,   2007  ).Por lo tanto, la abstinencia aguda se asocia con dentro del sistemacambios reflejados en una disminución de la actividad dopaminérgica enel sistema mesolímbico de la dopamina y con sistema de entre-contratación de sistemas de neurotransmisores que transmiten la tensióny la ansiedad-como efectos como CRF y dinorfina. Otrosistemas de neurotransmisores conocidos por estar involucrados en emo-desregulación internacional de los efectos motivacionales de drogasretiro incluyen la norepinefrina, la sustancia P, vasopres-el pecado, el neuropéptido Y (NPY), los endocannabinoides, y noci-ceptin ( Koob, 2008) .Preocupación / Anticipación (Craving) StageLa etapa de preocupación / anticipación o el deseo delciclo de la adicción siempre ha presumido de ser una claveelemento de recaída en los seres humanos y define la adicción como unatrastorno crónico recurrente. Aunque a menudo vinculado a laconstrucción del deseo, el deseo en sí ha sido difícilmedir clínicamente (T iffany   et al,   2000  ) y, a menudo no sese correlacionan bien con la recaída. Sin embargo, la etapa de laciclo de la adicción en la que el individuo restablece drogasel comportamiento de búsqueda después de la abstinencia sigue siendo un retocentrarse en los mecanismos neurobiológicos y medicamentosdesarrollo para el tratamiento. Los modelos animales de deseo puedese divide en dos áreas: la búsqueda de drogas inducida por drogaso estímulos emparejados con el consumo de drogas, y la búsqueda de drogasinducida por un factor de estrés agudo o un residual negativoestado emocional, a menudo un estado de estrés, denomina prolongadaabstinencia (véase Transición a la adicción: los patrones del consumo de drogasteniendo la sección modelos animales).Hay mucha evidencia de estudios en animales sugiere que las drogasreincorporación inducida se localiza en el prefrontal medialcorteza / núcleoaccumbens / ventralespallidumcircuitomediada por el neurotransmisor glutamato (McFarlandy Kalivas, 2001 ). Por el contrario, la reincorporación cue-inducidaparece implicar la amígdala basolateral como críticosustrato con un posible mecanismo de alimentación hacia adelante a travésel sistema de la corteza prefrontal involucrado en drogas inducidareincorporación ( Everitt y Wolf, 2002; Weiss et al,   2001  ).La asociación de estímulos previamente neutrales emparejado conabstinencia de opiáceos precipitado (retirada acondicionado)También depende fundamentalmente de la amígdala basolateral ( Schulteiset al,   2000  ), y tales estímulos pueden tener motivaciónsignificación ( Kenny   y col,   2006  ). Cambios neurocircuitryasociados con las drogas y el restablecimiento cue-inducida despuésla extinción se han relacionado con una vía glutamatérgicade la corteza prefrontal en el núcleo accumbens del núcleo,la proyección de la dopamina VTA a la medial

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corteza prefrontal, y la proyección de la GABAel núcleo accumbens al pálido ventral ( Kalivas yO'Brien, 2008) .Por el contrario, el restablecimiento de la tensión inducida relacionada con las drogasresponder en modelos animales parece depender de laactivación de ambos CRF y norepinefrina en elementos dela amígdala extendida (tanto el CEA y BNST, porrevisiones, ver Shaham   et al,   2003;  Shalev et al,   2002)  .La abstinencia prolongada, descrito ampliamente en alcohol depen-modelos cia, parece implicar hiperactividad glutamatérgicay los sistemas de CRF, presumiblemente en la amígdala extendida,aunque en gran medida este que queda por explorar ( deWitte   et al,   2005  ; Valdez et al,   2002  ).Los sujetos humanos con la adicción a la cocaína muestran deteriororendimientos en tareas de atención, cognitivas flex-lidad, y el descuento recompensa retardada que están mediadas porla corteza prefrontal medial y orbital, así como espacial,deterioro de la memoria verbal, y el reconocimiento de que sonmediada por el hipocampo, y estos déficits puedepredecir malos resultados terapéuticos (A haronovich   et al, 2006; Bolla et al,   2003  ). Los estudios en animales paralelas de laorbitofrontal, la corteza prefrontal y el hipocampo en adicciónmodelos animales usando ción han comenzado a mostrar algunos de losdéficits reflejan en los estudios en humanos. Experimentador-adminis-cados cocaína produce alteraciones en el aprendizaje inverso(Una tarea orbital frontal) en ratas y monos (J Entsch   et al, 2002 ; Schoenbaum et al,   2004;  Calu et al,   2007  ). Quizásaún más convincentes, se admiten animales acceso ampliado,pero no un acceso limitado, a la cocaína mostró déficit enmemoria (una tarea corteza prefrontal-dependiente) de trabajo,tarea de atención sostenida (a la corteza prefrontal-dependientetarea), y una tarea de reconocimiento de objetos (un hipocampo-tarea dependiente; Briand   et al,   2008a, b  ; George et al,   2008  ).En un estudio (B riand   et al,   2008a  ), estos déficits eranasociada con una disminución significativa de la dopamina D2ARNm del receptor en el medial prefrontal y orbitalescortezas, una observación también consistente con humanoslos estudios de imagen. Por lo tanto, los estudios en animales utilizando modelos deadministración compulsiva estimulante están empezando a mostrardéficits asociados con la adicción a la cocaína humano (véaseLos estudios en humanos: imágenes y Neuropsicofarmacología).Los estudios en humanos: IMAGEN YNeuropsicofarmacologíaComo se señaló anteriormente, la evidencia de preclínica y clínicaLos estudios sugieren que la adicción representa secuencialneuroadaptaciones. Como resultado de ello, una acción impulsiva inicialvuelve compulsivo y se convierte (con el tiempo) y crónicarecidivante. Trabajo de los estudios de imagen ha proporcionadoevidencia de que esta transición implica una reprogramación decircuitos neuronales que el proceso (1) recompensa y la motivación;(2) la memoria, el acondicionamiento y la habituación, (3) ejecutivoNeurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND225EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 10la función y el control inhibitorio; (4) interocepción y auto-

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conciencia, y (5) la reactividad al estrés. Esta transición esfuertemente influenciada por factores genéticos, de desarrollo y mediofactores ambientales y sus interacciones dinámicas, que sedeterminar el curso y la gravedad de la adicción.Al igual que en investigaciones preclínicas, distinguiendo eltres etapas en el curso recurrente de la adicción en los seres humanos(Intoxicación, abstinencia, y el deseo / recaída) ha sidoútil. Las siguientes secciones describen estas etapas yalgunos de los circuitos neuronales relevantes que subyacen en ellas.Binge / intoxicación StageLa mayoría de los casos de adicción son iniciadas por el abuso desustancias que son buscados por su hedonistapropiedades. Sin embargo, la experimentación de drogas también da como resultadoa partir de los efectos de refuerzo de conforme a los grupos sociales(Presión de grupo), con la eventual ulterior cesión demotivación para tomar la droga por sus efectos de refuerzo.Con poca frecuencia, el primer uso de un fármaco puede estar relacionado con supropiedades terapéuticas (como los analgésicos opiáceos para el dolor oestimulantes para el trastorno de hiperactividad por déficit de atención). Comodemostrado por los estudios preclínicos, un elemento clave de laefectos reforzantes de la droga se acepta ampliamente la participaciónsu capacidad de desencadenar grandes aumentos en extracelulardopamina en las regiones límbicas (incluyendo el núcleo acum-bens). Aunque las drogas aguda auto-administración es un buenmodelo animal para la intoxicación por drogas, el uso de modelos animales paraevaluar los correlatos subjetivos de dopamina inducida por fármacosaumenta es difícil. Los estudios de neuroimagen en humanos tienensido fundamental para demostrar que los aumentos inducidos por fármacosen dopamina en el cuerpo estriado (incluyendo el estriado ventraldonde el núcleo accumbens se encuentra) se asocian condescriptores subjetivos de recompensa (por ejemplo, el placer, alto,euforia; Volkow   et al,   1996b  ). Por otra parte, estos estudioshan demostrado que los cambios rápidos de dopamina están asociados conla percepción subjetiva de la recompensa, mientras que lento y estableaumenta la dopamina no inducen estos subjetivarespuestas ( Gracia, 2000 ; Volkow y Swanson, 2003).Las propiedades farmacocinéticas de los fármacos, que influyenla velocidad de entrega en el cerebro, así como la duración de lossus acciones, son elementos clave de su potencial de adicción.Propiedades farmacocinéticas determinar las dosis, vías deadministración, y la frecuencia de uso de drogas dentro de un dadoepisodio de atracón. Por ejemplo, la comparación del cerebrofarmacocinética de la cocaína y de la metanfetaminarevela que tanto alcanzar el cerebro muy rápidamente (aunquela cocaína es algo más rápido que la metanfetamina), peroque la cocaína despeja fuera del cerebro mucho más rápido quemetanfetamina (Fi gura 3). Esta diferencia ayuda a explicar¿por qué la cocaína se toma cada 30-60 minutos durante una borrachera,mientras que la metanfetamina se toma cada dos horas( Fowler   et al,   2008  ). La importancia de la farmacocinéticaTambién ayuda a explicar por qué las drogas que más se consumen (con laexcepción del alcohol) se inyecta, se fuma o se soltó un bufido.Estas rutas permiten una entrega mucho más rápido de ladrogas en el cerebro que si se toman por vía oral ( Volkow   et al, 2000 ). Farmacocinética también ayudan a explicar por qué estimulantemedicamentos tales como el metilfenidato o anfetamina, que tambiénaumentar la dopamina, no están típicamente percibido como dibuj-cing cuando se toma por vía oral según lo prescrito terapéuticamente ( Chait,1994 ; Volkow et al,   2001b)  .Los estudios clínicos también han demostrado que la expectativa de la

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efectos de la droga influye significativamente en la res-gratificantesLas respuestas a las drogas, de manera que el comportamiento, así como regionalrespuesta de activación cerebral del cerebro para el fármaco tiende a sermás intensa cuando se espera que un medicamento gratificante en comparacióncuando con la misma droga se recibe de forma inesperada (Volkowet al,   2003  ). La dependencia de los efectos gratificantes de la drogaen el contexto y las expectativas sugiere la importancia de otrosneurotransmisores tales como el glutamato, que modula lareactividad de las células de dopamina y la liberación de dopamina en elnúcleo accumbens, en los efectos gratificantes de las drogas deabuso ( Kalivas y Volkow, 2005) .Etapa Retiro / afecto negativoLa respuesta que sigue a la etapa de la intoxicación por drogasdifiere notablemente de las drogas y está influenciada por lacronicidad y la frecuencia de su uso indebido. Para algunos medicamentos talescomo los opiáceos, alcohol, hipnóticos y sedantes, medicamentos discontinuidad-nuación en usuarios crónicos de drogas puede desencadenar un intenso y agudosíndrome de abstinencia física que, si no se ges-GED y cuando es grave, a veces puede ser fatal. Todas las drogas deel abuso se asocia a una retirada motivación sin-drome caracteriza por disforia, irritabilidad emocional[11C] d-metanfetamina135101351019293954203038537590[11C] cocaínaunbFigura 3. Las imágenes cerebrales obtenidos en diferentes momentos después de la administración de [11C]D-Metanfetamina y para [11C] cocaína (n = 19 por cada medicamento) que muestraplanos axiales en un nivel que corta transversalmente los ganglios basales.Tenga en cuenta la absorción rápida de ambos fármacos en el cerebro y el aclaramiento mucho más lento para [11C]D-

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metanfetamina que para [11C] cocaína (tomadas con el permiso de F owler et al, 2008) .Neurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND226EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 11socorro, y trastornos del sueño que persisten incluso después deabstinencia prolongada. La neurobiología de la aguda con-retirada es distinta de prolongada o de motivación con-retirada, y ambos contribuyen a la recaída. Pocos estudios de imagense han llevado a cabo durante la abstinencia aguda. Uno de talesestudio que los cambios medidos en la dopamina durante la heroínaretirada no documentó la disminución de dopamina en elnúcleo accumbens que previamente habían sido notificados conmicrodiálisis en el cerebro de roedores (Wang   et al,   1997  ). Deeste estudio, no está claro si los resultados reflejan la faltade la participación de la dopamina estriatal durante la abstinencia agudaen consumidores de heroína o la escasa sensibilidad del positróntecnología de emisión de positrones (PET).Los mecanismos que subyacen a la abstinencia aguda es probableser específicos de drogas y reflejar las adaptaciones en el molecularobjetivos de estos fármacos. Por ejemplo, durante los primeros pocos díasretirada de la cocaína, aumento de la sensibilidad del cerebro alos efectos de GABA drogas para mejorar ocurre que puedenreflejar la regulación a la baja de este neurotransmisor conel uso crónico de la cocaína ( Volkow   et al,   1998  ). Del mismo modo, el cerebroestudios de imágenes también han revelado descensos en endógenaopioides durante la abstinencia de la cocaína, que pueden contribuir ala irritabilidad, malestar general, y la disforia que se producen duranteesta fase de retirada de motivación ( Zubieta   et al,   1996  ).Durante la abstinencia prolongada, una vez que los signos ylos síntomas de la abstinencia aguda han disminuido, las imágenesestudios han documentado la hipofunción de la dopamina camino-formas, demostrada por la disminución de D2la expresión del receptory la disminución de la liberación de dopamina, lo que puede contribuir ala anhedonia (es decir, disminución de la sensibilidad a la recompensaestímulos) y desmotivación reportados por drogadictos sub-proyectos durante la abstinencia prolongada ( Volkow   et al,   1997b, 2007; Martínez et al,   2004, 2005  ). La disminución de la reactividad de losla dopamina a los estímulos de refuerzo también está presente después deabstinencia prolongada de alcohol cuando aguda físicala retirada se ha desplomado. En contraste con la disminuciónsensibilidad a la recompensa (incluyendo recompensas drogas), imágenesestudios han informado de que durante la desintoxicación, la mejorala sensibilidad a las señales acondicionado, también se produce. La abstinencia defumar, por ejemplo, puede potenciar drásticamente neuronalrespuestas a las señales relacionadas con el tabaquismo (McClernon   et al,   2009  ).Estas respuestas condicionadas mantener el ciclo de la abstinenciay la recaída que caracteriza los trastornos por consumo de sustancias( Childress   et al,   1988  ).Además, los estudios de imagen evaluar marcadores de cerebrofunción han demostrado que los consumidores de drogas a prueba duranteprolongada desintoxicación muestran evidencia de interrupciónla actividad de las regiones frontal, en particular prefrontal dorsolateral

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regiones, gyrus cingulado y la corteza orbitofrontal, que esla hipótesis de que la base de su control inhibitorio deterioradoy la impulsividad y contribuir a la recaída (ver la siguientesección de discusión).Preocupación / Anticipación (Craving) StageEl aumento de la sensibilidad a las señales acondicionado, conincluye los estados emocionales, provoca la preocupación latente /etapa de anticipación (deseo), que se caracteriza por unaaumento de ansia por la droga. De hecho, el estrés es un potente activadorde recaída de conducta drogodependiente a través de la activación dede los circuitos cerebrales involucrados en el procesamiento de la recompensa y en elsesgo atencional y mnemotécnico para los recordatorios de consumo de drogas( Duncan   et al,   2007  ). Este fenómeno es la recaída crónicaampliamente reconocido como uno de los problemas más desafiantesen la lucha contra la drogadicción. Sujetos adictos son susceptibles devolver al compulsivo consumo de drogas a largo después de experimentarsíntomas agudos de abstinencia (L angleben   et al,   2008  ). Lareorganización gradual de los circuitos de recompensa y la memoria,provocada por el abuso crónico de drogas, es la hipótesis de sercrucial para el montaje de estas respuestas. Tanto la dopaminay glutamato han sido identificados en los estudios preclínicoscomo una contribución a los cambios asociados neuroplásticoscon respuestas condicionadas. Por otra parte, los cambios plásticos enCRF y receptores de glucocorticoides probable que participen en elaumento de la sensibilidad a los factores estresantes. En los seres humanos, la falta deradiotrazadores adecuados para evaluar la neurotransmisión del glutamatoy la falta de ligandos de CRF o receptores de glucocorticoideshan limitado los estudios de deseo sobre todo a la dopaminasistema.Neurocircuitry DYNAMICS EN ELTRANSICIÓN A LA ADICCIÓNEl neurocircuitos descrito anteriormente constituye la base para laneuroplasticidad asociado con el desarrollo de la adicciónción. A continuación se resumen los cambios neuroadaptativos en-gaged dentro de los circuitos que representan las etapas de laciclo de adicción descrito anteriormente. Cinco circuitos son hipótesis-empresas que se dedican a la sucesión, incluyendo (1) mesolímbicosistema de la dopamina, (2) estriado ventral, (3) estriado ventral /circuitos cuerpo estriado / tálamo dorsal, (4) dorsolateral frontalescorteza / circuitos de la corteza / hipocampo frontal inferior, y (5)extendida la amígdala (F igura 4) . La ponderación relativa ydirección de estos cambios neuroadaptativos se ilustra en ladiagrama de circuito del estado de adicción ( Figura 5 ).Sistema de la dopamina mesolímbica: IncentivoCaminos relevancia, prominencia AttributionUna hipótesis importante orientar la neuroplasticidad aso-ciados con la adicción se centra en el mesolímbicosistema de la dopamina. La hipótesis es que las drogas de abuso,en particular la cocaína y la anfetamina, aumento de la dopaminaliberar de una manera más prolongada y no regulada deestímulos naturales, lo que resulta en cambios en la plasticidad sinápticatanto dentro del sistema de la dopamina y de la dopamina-neuronas receptivas ( Wolf, 2002 ). Estos cambios en última instanciausurpar los mecanismos de aprendizaje normales para cambiar neurocircuitrya las asociaciones o una forma de hábitos de aprendizaje que persiste enfrente a las consecuencias adversas significativas (un componentede compulsión; Everitt y Wolf, 2002 ; Hyman et al,   2006  ).Los modelos animales de la sensibilización de comportamiento se han centradoen gran parte en el aumento de los efectos de activación de aparato locomotordrogas estimulantes psicomotores en animales con antecedentes de

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Neurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND227EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 12exposición estimulante. Tales estudios han revelado una ricaneuroplasticidad asociada con la dopamina mesolímbicasistemas y su proyección terminal al estriado ventral(Donde se encuentra el núcleo accumbens). Las drogas de abusoinducir modificaciones a corto y largo plazo de despido delas neuronas de dopamina en el VTA (B ONCI   et al,   2003  ). Estudioshan demostrado que la ráfaga de disparo de las neuronas de dopamina en elVTA parece estar correlacionada con una respuesta de orientación aun estímulo sensorial ( Freeman   et al,   1985)  . Una sola in vivola exposición a la cocaína o las anfetaminas induce a largo plazopotenciación (LTP) de excitador AMPA mediada por neuro-transmisión en las neuronas de dopamina (U ngless   et al,   2001)  .La potenciación de las respuestas sinápticas AMPA ha sidola hipótesis de que aumente la incidencia de la ráfaga de disparo( Jones y Bonci, 2005) . LTP persistente que dura por 3 mesesde la abstinencia fue inducida en el VTA en ratas que activamentecocaína autoadministrado, pero no en las ratas inyectadas pasiva( Chen   et al,   2008  ). Efectos similares de la inducción de la LTP dela transmisión del glutamato en las neuronas de dopamina han sidoobservado con la morfina y la nicotina (S aal   et al,   2003  ).Sin embargo, la administración repetida de más crónicapsicoestimulantes no pudieron producir sensibilización de meso-actividad de la dopamina límbico tal como se mide por in vivo de micro-diálisis (Maisonneuve   et al,   1995  ). Además, extendidoacceder a la cocaína falla para producir sensibilización locomotora( Ben-Shahar   et al,   2004  ), pero no producir una sensibilizadorespuesta de comportamiento estereotipado (Fe rrario   et al,   2005)  .Por otra parte, los consumidores de cocaína humanos mostraron atenuadarespuestas dopamina cuando desafió con un estimulantedrogas, que es opuesta a la predicha por la mayorla sensibilización de la actividad de la dopamina mesolímbico (Volkowet al,   1997b  ; Martínez et al,   2007  ).Estriado ventral: Caminos prominencia de incentivo,Prominencia ReconocimientoOtra plasticidad asociada con la sensibilización de comportamientoes una potenciación persistente del núcleo accumbens excitatoriossinapsis que se observa después de la exposición repetida de la drogaseguido de un período libre de drogas prolongado ( Kourrich   et al, 2007 ). La administración repetida de cocaína aumenta el glutamatoThalGPVSDSOFCAMGHipopótamoBNSTmPFC(AC)Negativo

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emocionalestadoCerebrotalloVTASNcVGPDGPSensorioinformaciónBLASeñales acondicionadoHipocampoContextoCórtex prefrontal:Orbital, medial y la corteza cinguladaLos efectos subjetivos - cravingInsulaSeñales interoceptivoEstrésCea, BNSTCuerpo estriado dorsalReforzamientoHábitosTálamoBinge / intoxicaciónRetiro /afecto negativoPreocupación / anticipación"Craving"Hipotálamo y tallo cerebralefectores (autonómico,somática, neuroendocrino)Acb shell / coreCRFNEDAEjecutivocontrolarGODAFigura 5. Neurocircuitry esquemático que ilustra la combinación de neuroadaptaciones en los circuitos cerebrales para las tres etapas del ciclo de adicción quepromover un comportamiento de búsqueda de drogas en el estado de adicción.Tenga en cuenta la activación del estriado ventral / estriado dorsal / amígdala extendida impulsado por señalesa través del hipocampo y la amígdala basolateral y el estrés a través de la ínsula.El sistema de la corteza frontal se ve comprometida, la producción de déficits enla función ejecutiva y la contribución a la prominencia de incentivo de las drogas en comparación con los reforzadores naturales.Sistemas de dopamina están en peligro, y el cerebrosistemas de estrés tales como CRF se activan para restablecer aún más la relevancia de las drogas y los estímulos relacionados con la droga en el contexto de un estado disfórico aversivo(Modificado con autorización de Koob et al, 2008a) .La neuroplasticidad con el aumento de usoCompulsividad - pérdida de controlDA mesolímbicaNúcleoaccumbensPrefrontalsistemasExtendido

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amígdalaLa Figura 4. Dibujo esquemático que describe la secuencial y acumulativaefectos de los cambios neuroadaptativos hipótesis de contribuir a laneuroplasticidad que promueve compulsiva de búsqueda de drogas. Una de las primeras neu-roadaptation, común a todas las drogas de abuso y observados después de una solala inyección de cocaína, se aumenta la excitabilidad de la dopamina mesolímbicosistema refleja en la potenciación a largo plazo depende de los cambios englutamato actividad. Posteriormente, la activación de la dopamina contribuyea un aumento de la excitabilidad del estriado ventral con una disminución de glutamatoactividad matergic durante la abstinencia y aumento de la actividad glutamatérgicadurante drogas preparado y cue-inducida por las drogas. La participación de losventrales bucles estriado-tálamo-palidal la hipótesis de traducir a laestriado dorsal para contribuir a la participación de los hábitos y automaticidadque se asemejan a un comportamiento compulsivo-como. Como compulsividad se convierte en full-adicción soplado, pérdida de la función se produce en los sistemas de la corteza frontal quecontrolar la función ejecutiva, lo que contribuye a una mala toma de decisiones y el aumento dede la función en los sistemas de estrés del cerebro, pero que contribuye a incentivorelevancia para las drogas más reforzadores naturales.Neurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND228EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 13neurotransmisión sólo en ratas que mostraron comportamientosensibilización (P ierce   et al,   1996  ). Además, la cocaínaratones sensibilizados mostraron un aumento en la LTP en el núcleoaccumbens rebanadas durante la abstinencia, probablemente reflejandoaumento de la actividad de la actividad glutamatérgica ( Yao   et al,   2004  ).Un aumento de la relación superficie-a-intracelular de glutamato-1receptores (GluR1) se ha observado 21 días después de la últimala inyección de cocaína, lo que sugiere un desarrollo lentola redistribución de los receptores AMPA a la superficie del núcleoneuronas accumbens, en particular en aquellos que carecen de GluR2( Boudreau y Wolf, 2005; Conrad et al,   2008  ). Laaumentos en los receptores de AMPA de la superficie celular depende dela activación de la dopamina D1receptores y posterioresla señalización de la proteína quinasa A ( Chao   et al,   2002  ). Funcionalmente,la sobreexpresión de GluR1 en el núcleo accumbensfacilitado la extinción de las respuestas a la cocaína que buscan (Suttonet al,   2003  ) y el aumento de recompensa estimulación cerebral umbraledad, lo que refleja la disminución de recompensa y posiblemente disminuyeronconducta motivada ( Todtenkopf   et al,   2006  ). Sin embargo, unasola reexposición a la cocaína durante la abstinencia prolongadaproduce depresión sináptica, lo que puede reflejar laliberación de glutamato mejorada durante la reexposición a la cocaína( Kourrich   et al,   2007  ). Curiosamente, el aumento de la AMPAla expresión del receptor observado con la cocaína no se produce-anfetamina en ratas sensibilizadas, que conduce a la hipótesis dediferentes efectos funcionales de proyecciones de glutamato a lanúcleo accumbens durante cocaína vs anfetamina con-retirada ( Nelson   et al,   2009)  .En consonancia con los resultados de la alteración de glutamato neuro-transmisión de la cocaína en ratas sensibilizadas, de microdiálisis yLos estudios han demostrado que la microinyección siguiente crónicacocaína, disminución de la liberación basal de glutamato se produce perosensibilizado liberación de glutamato sináptica durante el restablecimiento

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de extinción de búsqueda de drogas en ratas ( Kalivas y O'Brien,2008 ; McFarland et al,   2003  ). Esta desregulación glutamatose ha planteado la hipótesis de que es causada por la disminución de la funcióndel intercambiador de cistina-glutamato ( Baker   et al,   2003  ) ydesensibilización de la glutamato metabotrópicos mGlu2 / 3receptor. Bajar los niveles basales de glutamato, junto conaumento de la liberación de glutamato sináptico de la activación de losaferencias de la corteza prefrontal en el núcleo accumbens, sonla hipótesis de que resulte en una unidad de participar en la búsqueda de drogas( Kalivas, 2004) .Estos efectos sinápticos de larga duración producen tantodisminución de la neurotransmisión de glutamato durante crónicala administración del fármaco y un aumento persistente en lala eficacia de la neurotransmisión sináptica glutamatérgica durantereincorporación tras la retirada. Estos cambios dinámicospuede promover la excitación celular, que ha sido hipótesis-dimensionado para ser un sustrato importante para la sensibilización yaprendizaje relacionados con las drogas en el estado adictivo (Kauer yMalenka, 2007; Lobo et al,   2004  ).Como ya se ha sugerido por los modelos animales, la magnitudde la liberación de dopamina en el estriado (sobre todo en su ventralaspecto) en los seres humanos se correlaciona positivamente con la hedónicarespuesta a la mayoría de las drogas de abuso, como las anfetaminas( Drevets   et al,   2001  ), cocaína (Volkow et al,   1997a)  ,metilfenidato ( Volkow   et al,   2002  ), y la nicotina( Sharma y Brody, 2009) . El drogodependiente, rápido yaumentos suprafisiológicas en dopamina son propensos aimitar los cambios de dopamina inducida por la fásicacocción celular de la dopamina que se produce en respuesta a la sobresalienteestímulos, por lo tanto, la categorización de la experiencia de la droga como una que esmuy saliente, un resultado experimental que mandaatención y promueve la excitación, el aprendizaje condicionado, ymotivación ( Volkow   et al,   2004b  ). Sobre la base de los hallazgosen animales de laboratorio, la exposición frecuente a estos fármacoslas respuestas de los consumidores de drogas se postula como resultado larecalibración de los umbrales de activación de la dopamina (recompensa)para reforzadores naturales.Por lo tanto, se puede prever el desarrollo de un cambio endisparar en las neuronas de dopamina mesolímbico que comienza conuna administración del fármaco, se convierte en LTP primero enel VTA luego núcleo accumbens, y por medio de circuitos de retroalimentaciónposteriormente se acopla con el cuerpo estriado dorsal. Por otra parte, a largocambios a largo plazo en el CEA y la corteza prefrontal medial puedeseguir, y se combina con la desregulación de la tensión cerebrosistemas (véase abajo) pueden proporcionar un poderoso impulso para la droga-comportamiento de búsqueda hasta meses después de la retirada del fármaco( Figura 4 y 5) .Ventral striatum / Striatum / tálamo dorsal:Voluntario para Habitual de búsqueda de drogasLa hipótesis de que los circuitos del cuerpo estriado dorsal tiene un papel clave enel desarrollo del consumo de cocaína compulsivo habitual esapoyado por datos que muestran la importancia de la dorsalestriado de estímulo-respuesta aprendizaje hábito (Y en   et al, 2005 ) y los estudios de microdiálisis muestran que la prolongacióncocaína que buscan aumento de la liberación de dopamina en el dorsalcuerpo estriado, pero no estriado ventral (Es O   et al,   2002)  .La desconexión del estriado ventral de la dorsalcuerpo estriado de ratas autoadministración de cocaína en un segundo-horario orden sólo registró un déficit en los animales con bienestablecido ingesta 'compulsivo', pero no en los animales que

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adquirido recientemente el programa de segundo orden ( Belin yEveritt, 2008 ). Por lo tanto, la hipótesis es que la adicción a las drogasrepresenta cambios en las estructuras asociativas para convertirse enautomática o habitual e implica un compromiso gradual demecanismos del cuerpo estriado dorsal.Los estudios en animales han sugerido fuertemente que con repetirde exposición al fármaco estímulos neutros que están asociados con ladrogas eventualmente puede adquirir la capacidad para incrementar la dopaminapor sí mismos. Estudios de imágenes cerebrales confirmaron esto enpersonas adictas ( Volkow   et al,   2008a  ; Heinz et al,   2004  ).Estos estudios mostraron que las señales asociadas al fármaco inducidosincrementos de dopamina en el estriado dorsal (caudado yputamen), un efecto que se correlaciona con la auto-informes decraving. El hecho de que la magnitud de la dopaminaaumentos provocados por las señales se asoció con elgrado de severidad de la adicción destaca la importancia deestas respuestas dopamina acondicionado en el proceso deadicción a las drogas en los seres humanos.Neurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND229EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 14Los estudios clínicos también han demostrado que la lenta estriatalaumenta la dopamina inducida por la administración aguda de vía oralmetilfenidato no provocan deseo de los consumidores de cocaínaa menos que se acoplan a las señales asociadas al fármaco (Volkowet al,   2008a  ). Esto muy probablemente refleja el hecho de que elcraving resultados de los aumentos rápidos de dopamina obtenidos concocción de dopamina fásica, en oposición a ralentizar la dopaminaaumentos logrados con cocción tónica de dopamina y en elexperimento con metilfenidato oral. De hecho, intravenosala administración de metilfenidato, que se traduce en rápidoaumenta la dopamina, induce una intensa ansia.Los estudios de imágenes del cerebro han demostrado también que, en drogassujetos adictos, estos procesos implican la orbitofrontalcorteza, una región del cerebro implicada en la prominencia atribución ymotivación, la interrupción de los cuales da como resultado la compulsión, yes una región del cerebro con pesados proyecciones a la dorsalcuerpo estriado. El giro cingulado también participa y es unregión del cerebro implicada en el control inhibitorio y el conflictoresolución, la interrupción de lo que resulta en la impulsividad( Volkow   et al,   2004b  ). Por otra parte, en adictos a la cocaína, perono no adictos, los sujetos, la administración intravenosade metilfenidato, que informe de los abusadores de cocaína tieneefectos similares a los de la cocaína, activan el orbitaly la corteza prefrontal medial, y esta activación fueasociada con la ansiedad de cocaína ( Volkow   et al,   2005)  .Del mismo modo, en sujetos adictos a la marihuana, pero no enindividuos no adictos, la administración aguda de D9-THCactivado la corteza obitofrontal ( Volkow   et al,   1996a)  .La activación de la corteza cingulada y obitofrontal giro esTambién desencadenado por estímulos condicionados que predicen la recompensa ydeseo gatillo (McClernon   et al,   2009  ). Curiosamente, estosson las regiones que regulan el despido celular y la liberación de dopamina,que se han postulado que es necesario para la

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mejoradas valores motivacionales de incentivo de las drogas en adicciónindividuos (que refleja una hipótesis basada en animalesestudios; Volkow   et al,   1999  ). Cuando se combinan, estasobservaciones sugieren fuertemente que la dopamina aumentaasociados con las señales acondicionado son respuestas no primarios,sino más bien el resultado de la retroalimentación estimulación de la dopaminacélulas, muy probablemente aferentes glutamatérgicas de la prefrontalcorteza y / o amígdala. Sobre la base de estos hallazgos, laactivación de la corteza obitofrontal, con concomitanteaumentos en dopamina producidos por el fármaco, ha sidoplanteado la hipótesis de contribuir a la con-compulsivo de drogasconsumo que caracteriza a atracones de drogas en adicciónindividuos ( Volkow   et al,   2007  ).De hecho, los estudios de neuroimagen humanos muestran que ella corteza prefrontal (orbitofrontal medial prefrontal, preliminar-bic / cingulada) y la amígdala basolateral son fundamentalesdrogas y el deseo inducido cue en los seres humanos (F ranklin   et al, 2007 ). En las regiones prefrontales (por ejemplo, giro cingulado yobitofrontal corteza), estos cambios se han asociadocon una reducción de la dopamina estriatal D2disponibles receptorcapacidad observada en sujetos adictos ( Heinz   et al,   2004  ;Volkow   et al,   1993, 2001a, 2007  ). Estas asociaciones podríano bien reflejar una alteración de las regiones frontales del cerebro secundariaa cambios en la actividad de la dopamina estriatal, o alternativamenteque podrían reflejar una alteración primaria de las regiones frontalesque regular la actividad celular de la dopamina. De hecho, un reciente PETestudio proporcionó evidencia de que las regiones cerebrales prefrontalesregular el valor de las recompensas por la dopamina modulaciónaumentos en el estriado ventral, un mecanismo de regulaciónque se convierte en disfuncional en las personas adictas (Volkowet al,   2007  ).Por lo tanto, la administración concomitante neurotransmisión de dopamina y glutamatomisión en el cuerpo estriado dorsal, una región implicada en el hábitoaprendizaje e iniciación de acción, participa en cue/context-deseo dependiente. Como tal, el cuerpo estriado dorsal puede ser uncomponente fundamental de la adicción ( Volkow   et al,   2006)  .La investigación sobre nuevas estrategias para inhibir la señal acondicionadorespuestas de la dopamina y el glutamato es un foco importante demedicamentos actuales esfuerzos de desarrollo.El tálamo no se ha estudiado ampliamente como en elcontexto de la adicción. Sin embargo, debido a su integradorfunción en la regulación de la excitación y de atenciónmodulación, esta región ha sido cada vez más implicadoen el proceso de adicción. Por ejemplo, intravenosa admi-tración de una droga estimulante en los consumidores de cocaína, pero no encontroles, el aumento de la neurotransmisión de dopamina en eltálamo, un efecto asociado con el ansia ( Volkow   et al, 1997a ). En contraste, en comparación con los controles, la cocaínaabusadores muestran hipoactivación del tálamo, posiblementereflejando noradrenérgico y / o déficit dopaminérgico,al realizar una tarea cognitiva ( Tomasi   et al,   2007b)  .Del mismo modo, se informó que el tálamo para mostrar atenuadaactivación en el desempeño de una tarea cognitiva visual enfumadores expuestos a la nicotina ( Sharma y Brody, 2009) .Estos resultados sugieren que las anomalías talámicas en cocaínaabusadores pueden contribuir no sólo al deterioro sensorial entratamiento y la atención, sino también para el deseo. Curiosamente,los cambios en la transmisión de dopamina en el tálamo y

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estriado parecen estar implicados en el deterioro deel rendimiento cognitivo (por ejemplo, la atención visual y de trabajomemoria) que sigue inexorablemente un período de sueño privaciónción (Volkow   et al,   2008b  ). Por lo tanto, más investigación que construyeSe garantiza a los datos preliminares disponibles.Corteza frontal dorsolateral, Frontal InferiorCorteza, el hipocampo: Control cognitivo,Demora en la gratificación, y la MemoriaLa adicción implica también perturbaciones en regulado corticalprocesos cognitivos y emocionales, que causan el sobre-la valoración de los refuerzos de drogas a expensas de la sub-la valoración de reforzadores naturales, y el déficit en la inhibiciónel control de las respuestas de drogas (Goldstein y Volkow, 2002) . Comoun resultado, un sistema prefrontal de bajo rendimiento es ampliamentecree que es crucial para el proceso de adicción.Uno de los componentes de tal sistema es impulsocontrol, que está entre el riesgo cognitivo más robustofactores para los trastornos por consumo de sustancias. La cocaína parece tenerun efecto directo en el impulso subyacente neurobiologíacontrolar. Después de una inyección intravenosa de cocaína, la cocaínaNeurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND230EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 15los usuarios en realidad mostraron una mejora en la respuesta motorainhibición de la tarea y el aumento de la activación concomitante ensu derecho corteza frontal dorsolateral e inferior( Garavan   et al,   2008  ). Debido a que estas zonas se considerana ser importante en el control de impulsos, esta observaciónsugiere que algunos de los efectos agudos de la cocaína podría enhecho de mediar un cambio transitorio de la crónica hypofunc-ción en los circuitos de control de los impulsos.Otra función importante que reside en frontocorticaláreas es la capacidad de elegir entre pequeña y inmediatarecompensas en comparación con las grandes recompensas pero diferida, lo que puedemedirse utilizando una tarea descuento retardada. Un recienteestudio encontró que tanto el dorsolateral y inferolateralcorteza volúmenes de materia gris frontal inversamente correlacionados conpreferencia por la gratificación inmediata en la toma dehacer (B Jork   et al,   2009  ). Este hallazgo sugiere queanormalidades en regiones frontocortical puede ser la base de laincapacidad para retrasar la gratificación, un rasgo que es característico de lostrastornos psiquiátricos adicción y otros.Los sustratos neurales de la memoria y acondicionadoaprendizaje están entre los principales circuitos sometidos a aberrantesneuroadaptaciones en respuesta a la exposición crónica de drogas( Volkow   et al,   2004a  ). Los diferentes sistemas de memoria han sidopropuesto para que participen en la adicción a las drogas, incluyendoaprendizaje condicionado de incentivos (a través del núcleo accumbensy la amígdala), hábito de aprendizaje (a través del caudado y puta-hombres) y la memoria declarativa (a través del hipocampo;Blanco, 1996) , que es el foco de esta sección.Durante la última década, muchos estudios en animales provocadorashan sugerido que las drogas adictivas pueden interrumpir Neurogen-nesis en el hipocampo adulto ( Canales, 200 7). Dañosel subículo ventral del hipocampo se mostró queafectar a la autoadministración de cocaína en ratas ( Caine   et al,   2001  ).

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Estas observaciones han proporcionado información sobre la posiblela participación de un hipocampo mal regulada en humanosadicción. Esta hipótesis es una extensión de la actualel conocimiento debido a que el hipocampo es ampliamente considerada comoimportante en el condicionamiento contextual, es decir, en laprocesamiento de señales contextuales en que los recuerdos pueden seracceder y recuperar. De hecho, la memoria declarativa tienesido reconocido desde hace tiempo para participar en el aprendizaje y lavinculación de las condiciones o circunstancias afectivas con las drogasteniendo experiencias. Los estudios con PET y funcionalimágenes por resonancia magnética han mostrado que cue-suscitódeseo, así como la intoxicación aguda, activa elhipocampo y la amígdala (V olkow   et al,   2004a  ). Paraejemplo, el deseo de que los consumidores de cocaína, mientras que experimentanexpuestos a estímulos relacionados con la droga se acompaña de sangreaumenta el flujo en una región distribuida implicados en variosformas de memoria, incluyendo la amígdala (C Hildress   et al, 1999; Subvención et al,   1996;  faldas escocesas et al,   200  1) y el hipocampo( faldas escocesas   et al,   2001)  .Por lo tanto, los nuevos enfoques para interrumpir la memoria reconso-dación puede ayudar a erosionar las fuertes asociaciones entrecontexto y drogas (L ee, 2008; Lee et al,   2005  ). Curiosamente,b-bloqueantes ya han mostrado una capacidad prometedora parainhibir las respuestas condicionadas a los dos reforzadores naturalesy estímulos aversivos (Miranda   et al,   2003  ). Además, los resultadosa partir de un estudio más reciente sugiere que inducido por fármacosrespuestas condicionadas también pueden ser sensibles a b-bloqueotratamiento ( Milton   et al,   2008  ). Del mismo modo, la investigación sobreGABA drogas para mejorar también parece estar garantizado. GABAérgicaestimulación, que puede atenuar el condicionamiento pavloviano,parece alterar la respuesta a los fármacos de abuso en animales( Volkow   et al,   2004a  ) y puede ser una estrategia útil para el tratamiento deadicción en los seres humanos ( Dewey   et al,   1998)  .Extended amígdala: Refuerzo NegativoPathwaysUso compulsivo de la droga se define por un aumento de la ingesta de drogascon acceso ampliado se acompaña de una crónicaperturbaciones en la homeostasis cerebral de recompensa mediante medidasde los umbrales de estimulación cerebral de recompensa. El diferencialexposición a la autoadministración de drogas tiene efectos dramáticosen recompensa umbrales que aumentan progresivamente (es decir,disminución de la recompensa) en prolongación de acceso, pero no limitada en-acceso, las ratas a través de sesiones de auto-administración sucesivas( Ahmed   et al,   2002  ; Kenny et al,   2006  ; Wee et al,resultados no publicados). Los animales con la ampliación del acceso a lala cocaína son más sensibles al bloqueo de la auto-la administración por antagonistas de la dopamina y parcial-hacenistas (Ahmed y Koob, 2004; Wee et al,   2007  ), y lasla dosis de buprenorfina agonista parcial opioide dependientedisminución de la heroína autoadministración en extended-acceso,ratas dependientes de opiáceos ( Chen   et al,   2006b  ), lo que sugiere quereversión de los déficits de recompensa puede atenuar los impulsos motivacionalesde la drogadicción. Este mecanismo podría subyacer a labeneficio de la metadona y la buprenorfina en el tratamientoadicción a la heroína.Como se señaló anteriormente, los antagonistas de CRF bloquearon la ansiogénico-y los efectos de aversión-como de la abstinencia de drogas, y la retiradade todas las drogas de abuso activado CRF en el CEA. Estosobservaciones llevaron a la hipótesis de que la activación del CRF,específicamente extrahipotalámica CRF en el CEA, ha contribuido a

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la motivación compulsividad de conducir del estado de lo negativoperspectiva de refuerzo (Koob y Le Moal, 2008) . Por lo tanto,se podría predecir que el bloqueo de los sistemas de estrés del cerebroen modelos animales de la ampliación del acceso a los medicamentos pueden bloquearla motivación para el consumo excesivo de drogas. Los antagonistas de CRFbloqueada selectivamente el aumento de la auto-administración de fármacosasociado a la ampliación del acceso a la intravenosa auto-adminis-tración de la cocaína, la nicotina (Koob, 2008 ), la heroína (Greenwellet al,   2009  ) y alcohol (Koob, 2008). Una particularmente dramáticoejemplo de los efectos motivacionales de CRF en el prolongadoamígdala en dependencia puede ser observado en modelos animales deetanol autoadministración en animales dependientes en el que unCRF1/2antagonista del péptido inyectado en la amígdala bloqueadoel aumento de la auto-administración de etanol durante la retirada(Funk et al, 2006; Koob, 2008) .Aunque menos desarrolladas, la evidencia sugiere la participaciónde los sistemas de la norepinefrina en la amígdala extendida en elestado motivacional negativa y mayor autoadministraciónasociado con la dependencia ( Koob, 2009b) . En consonancia con laNeurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND231EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 16papel del sistema opioide dinorfina-k en los efectos aversivos dela retirada del fármaco, un antagonista opioide k-bloqueó la excesivabeber asociada con la abstinencia de etanol en ratas dependientesy bloqueadas selectivamente el aumento progresivo de la proporción de desem-miento en ratas con acceso ampliado a la cocaína (Koob, 2009b ;Wee   et al,   2009  ).El neuropéptido Y tiene increíbles propiedades de tipo ansiolíticolocalizado en la amígdala y se ha planteado la hipótesis detener efectos contrarios a la IRC en la motivación negativaestado de abstinencia de drogas de abuso (H eilig   et al,   1994  ;Heilig y Koob, 2007) . Administrada NPY intracerebro-ventricularly bloqueado el aumento de la ingesta de drogas asociadocon dependencia al etanol (T horsell   et al,   2005a, b  ). Inyecciónde NPY en el CEA (G ilpin   et al,   2008  ) y el vector viralaumento de la expresión de NPY en el CEA también bloqueó laaumento en el consumo de drogas asociado a dependencia al etanol( Thorsell   et al,   2007  ).Por lo tanto, la CRF aumenta en el CEA que ocurren con agudala retirada de las drogas tienen un significado motivacional no sóloPues la ansiedad / aversivo-como efectos de la abstinencia aguda perotambién para el aumento de la ingesta de drogas asociado a la dependencia.Abstinencia aguda también puede aumentar la liberación de norepinefrina-epinefrina en el BNST y dinorfina en el núcleoaccumbens, ambos de los cuales pueden contribuir a la negativaestado emocional asociado con la dependencia. Disminución de la actividadde NPY en el CEA también puede contribuir al estado de ansiedad-comoasociado con la dependencia de etanol. La activación de estrés cerebrosistemas (CRF, norepinefrina, dinorfina), combinado conla inactivación de sistemas antiestrés cerebrales (NPY) en la extendidaamígdala puede provocar poderosa desregulación emocional conimportancia de motivación a la adicción. Un número de otrassistemas de neurotransmisores se han planteado la hipótesis de modular

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la amígdala extendida tanto desde el dominio de inducción de estrés(Vasopresina, la sustancia P, orexina) y el dominio antiestrés(Nociceptina, los endocannabinoides, para su revisión, ver Koob, 2008) .Tal desregulación puede ser una contribución significativa a laprocesos oponente entre-sistema que ayudan a mantener la dependenciadencia y sienta las bases para los cambios de estado más prolongadosen la emocionalidad como la abstinencia prolongada.Investigación de los mecanismos de refuerzo negativo enadicción humana ha sido muy limitada. Con la cocaína, paraejemplo, la corteza orbitofrontal y la amígdala lateral erandemostrado ser activado por inesperado, pero no se esperainfusiones de cocaína en consumidores de cocaína activas (K ufahl   et al, 2008 ), pero la abstinencia de cocaína se asocia con granreducciones en la actividad de las regiones de proyección de dopamina,incluyendo la amígdala ( Tomasi   et al,   2007a  ). En aparentecontrario, la abstinencia de fumar se asoció con un aumento deel flujo sanguíneo cerebral en la amígdala extendida, entre otrasregiones ( Wang   et al,   2007  ), mientras que un spray nasal de nicotinareducción del flujo sanguíneo cerebral regional en la amígdala derechay la corteza temporal anterior izquierda de fumadores habitualessometido a 12h de privación de fumar (Z Ubieta   et al,   2001  ).La amígdala puede ser igualmente importante para el procesamiento derecompensa positiva (Murray, 200 7) y la esperanza de recompensa( Holanda y Gallagher, 2004) , similar al procesamientorecompensa negativa. Particularmente interesante en el contexto deinvestigación de imágenes cerebrales será entender la función dela amígdala en la generación de la ansiedad y la negativaemoción observa con frecuencia durante la abstinencia.Un informe reciente destacó la importancia de la adiccióndel circuito interoceptive que muy probablemente las interfaces conla amígdala extendida y el cuerpo estriado ventral. El estudiomostraron que los fumadores con daños a su aislamiento (pero nofumadores con lesiones extrainsular) fueron capaces de detenerfumar con facilidad y sin experimentar tanto los antojoso la recaída ( Naqvi   et al,   2007  ). La ínsula, en particular suregiones más anteriores, se recíprocamente conectados a variosregiones límbicas (por ejemplo, la corteza prefrontal ventromedial, amyg-dala, y el cuerpo estriado ventral) y parece que tiene unfunción interoceptive, integrando la autonómica y lainformación visceral con la emoción y la motivación yproporcionar conocimiento consciente de estos impulsos (Naqvi yBechara, 2009) . En efecto, estudios de lesiones del cerebro sugieren que elcorteza prefrontal ventromedial y la ínsula son necesariascomponentes de los circuitos distribuidos que apoyo emo-nal de toma de decisiones (C alondra   et al,   2008  ). De acuerdo conesta hipótesis, muchos estudios de imagen muestran diferencialactivación en la ínsula durante craving (Naqvi y Bechara,2009) . La reactividad de esta región del cerebro ha sido sugeridopara servir como un biomarcador para ayudar a predecir la recaída.Dianas moleculares paraNeuroplasticidad: BINGE / INTOXICACIÓN,RETIRADA / afecto negativo, YPREOCUPACIÓN / ANTICIPACIÓN (CRAVING)El objetivo de la presente revisión es la neurocircuitry deadicción. Sin embargo, en paralelo a la neuroplasticidad de laneurocircuitos son los cambios moleculares que se producen en estosmismas estructuras. La exposición crónica a los opiáceos y la cocaínaconduce a la activación de monofosfato de adenosina cíclicoproteína de unión al elemento de respuesta (CREB) en el núcleoaccumbens y CEA ( Shaw-Lutchman   et al,   2002  ; Edwards

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et al,   2007  ). CREB puede ser fosforilado por la proteína quinasaA y por la proteína quinasa regulada por factores de crecimiento,ponerlo en un punto de convergencia de varias intracelularvías de mensajería que pueden regular la expresión génica.La activación de CREB en el núcleo accumbens condrogas psicoestimulantes está vinculado a la motivaciónsíntomas de abstinencia de psicoestimulantes, tales como dysphor-IA, posiblemente a través de la inducción de la péptido opioidedinorfina, que se une a los receptores opioides k-y ha sidohipótesis para representar un mecanismo de motivacióntolerancia y dependencia ( Nestler, 200 5). Repetida CREBactivación promueve la expresión dinorfina en el núcleoaccumbens, que a su vez disminuye la actividad dopaminérgica,ambos de los cuales pueden contribuir a los estados emocionales negativos.Señal extracelular-quinasa regulada es otro elemento clavede señalización intracelulares consideran un componente clave en laplasticidad asociada con la administración repetida de la co-cocaína, sensibilización específicamente conductual, la recompensa de cocaína,Neurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND232EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 17y aumentos dependientes del tiempo en la búsqueda de la cocaína después deretirada (es decir, el efecto de la incubación; Lu   et al,   2006;  Li et al,2008) .Otro objetivo molecular para la regulación de la plasticidad queconduce a la adicción es la desregulación de cistina-glutamatode cambio, que es la hipótesis de promover patológicaglutamato de señalización relacionada con varios componentes de laciclo de la adicción. En este caso, la administración repetida de cocaínablunts intercambio cistina-glutamato, lo que lleva a una reducción basaly el aumento de glutamato inducida por la cocaína en el núcleoaccumbens que persiste durante al menos 3 semanas después de la últimatratamiento de la cocaína ( Baker   et al,   2003  ). Más convincente esla observación de que el tratamiento con N-acetilcisteína, poractivación de cistina-glutamato, impedido cocaína-escalada y de comportamiento inducido sensibilización, restauradola capacidad de inducir la LTP y la depresión a largo plazo en elnúcleo accumbens, y el restablecimiento romo en los animalesy reactividad condicionada a las señales de medicamentos en los seres humanos( Moussawi   et al,   2009  ; LaRowe et al,   2007  ; Madayag et al,2007) .CREB y otros mensajeros intracelulares pueden activarfactores de transcripción, que pueden cambiar la expresión del gen yproducir cambios a largo plazo en la expresión de proteínas, y, como unresultado, la función neuronal. Aunque la administración aguda delas drogas de abuso puede causar una activación rápida (en horas)de los miembros de la familia de proteínas Fos, tales como c-fos, FosB,Fra-1 y Fra-2 en el núcleo accumbens, otra transcripciónfactores ción, isoformas de DFosB, una forma altamente estable deFosB, se ha demostrado que se acumulan durante períodos más largos deTiempo (días) con la administración repetida de la droga (N Estler,2005 ). Los animales con activado DFosB han exageradosensibilidad a los efectos gratificantes de las drogas de abuso yDFosB puede ser un "interruptor" molecular sostenida que ayuda ainiciar y mantener un estado de adicción (McClung   et al, 2004 ). Si (y cómo) los factores de transcripción

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influir en la función de los sistemas de estrés del cerebro, tales comoCRF y los descritos anteriormente, queda por determinar.RESUMEN Y CONCLUSIONESEn resumen, varias regiones del cerebro y los circuitos soninterrumpido en la adicción a las drogas y es probable que contribuyadiferencialmente al complejo fenotipo observado enpersonas adictas (Figura 5). Aunque algunos de estosanomalías funcionales pueden estar presentes en mayor omenor medida en todas las clases de adicción a las drogas, algunos delos cambios pueden ser específicas para ciertos tipos de medicamentos. Paraejemplo, los decrementos de larga duración en la DAT en elcuerpo estriado se observan en la metanfetamina, pero no enalcohol o la cocaína adicciones. A la inversa, disminuye endopamina D2receptores en el cuerpo estriado se observan ensujetos adictos a todas las drogas de abuso que han sidoinvestigado, y aumento de la activación de la tensión cerebrosistemas tales como CRF se ha observado en modelos animalesdurante la abstinencia aguda para todos los tipos de medicamentos. Es importante destacar que,las anomalías de las neuronas que se manifiestan en unapersona adicta y que pueden ser descubiertos por imágenesy / o estudios neuropsicofarmacológicos son un reflejode no sólo una trayectoria de la exposición al fármaco crónica dada, peroTambién constelaciones específicas de un individuo de la genética,características de desarrollo, y del medio ambiente.Futuras líneas de investigaciónLos avances descritos anteriormente indican el camino para el futurodirecciones para la investigación en el neurocircuitry de la adicción enel mismo marco conceptual de borrachera / intoxicación,retirada / negativo afecta, y preocupación / anticipación.Los ricos recursos de la moderna neurociencia aplicados alneurobiología de la adicción a ofrecer la oportunidad de no sóloentender la neurocircuitry del proceso de adicción, peroAdemás de proporcionar las claves para entender la vulnerabilidad y laproporcionar tratamiento para esta enfermedad devastadora.En la etapa de borrachera / intoxicación del ciclo de adicción, cómoneuroplasticidad que comienza con un cambio en la cocción enlas neuronas de dopamina mesolímbico durante la exposición inicial de la drogase traduce a la participación del cuerpo estriado dorsal,alteración de la función del sistema frontal, y la contratación desistemas de estrés del cerebro y resulta en una poderosa unidad residualpara la búsqueda de drogas, incluso meses después de la retiradaqueda por determinar. Por ejemplo, ¿cuál es elrelación entre la vulnerabilidad a la impulsividad yposterior compulsión en la neuroplasticidad de lacircuitos descritos anteriormente? Tales estudios futuros pueden implicarenfoques genéticos moleculares que van desde selectivala cría a la regulación positiva o desmontables de molecularmecanismos dentro de circuitos específicos del cerebro que utilizan a cortotecnología de ARN de horquilla.En el compromiso de retirada / etapa afecto negativo, delsistemas de estrés del cerebro, tales como el CRF, en modelos animales necesidadesque se extienda a otros sistemas interactivos de estrés del cerebro yexplorado en estudios humanos. Numerosos otros neurotransmisiónsistemas Mitter que interactúan con el sistema de estrés cerebro sonsólo ahora se están explorando, como la dinorfina, NPY,sustancia P, nociceptina, y orexina. Prácticamente sin exploraren esta etapa son los estudios de imagen humanos de este componentedel ciclo de la adicción y la imagen humana del cerebro

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sistemas de neurotransmisores implicados en la motivación aspe-cts de abstinencia de drogas. El desarrollo de la novela de radio-ligandos activos para los estudios de imagen humanos que se unen a lareceptores de los sistemas de neurotransmisores más arriba sería ungran impulso al campo.En la etapa de preocupación / anticipación, humano neuro-estudios de imagen muestran que la corteza prefrontal (órbito-frontal, medial prefrontal, prelimbic / cingulada) y elamígdala basolateral son críticos en las drogas y el cue-inducidacraving. Ya sea que tales asociaciones reflejan una interrupción deregiones frontales del cerebro secundarios a los cambios en estriatalactividad de la dopamina, o alternativamente reflejar una primariainterrupción de las regiones frontales que regulan celular de la dopaminaactividad, queda por determinar. Nuevos enfoques para laestudio de la reconsolidación de la memoria puede ayudar a dilucidar laNeurocircuitry de la adicciónGF Koob y Volkow ND233EXAMENNeuropsicofarmacología VALORACIONES

Página 18una estrecha relación entre el contexto y las drogas. La impor-tancia en la adicción del circuito interoceptive que implica laaislamiento y otras regiones más probable es que la interfaz con laextendida amígdala y el estriado ventral que queda pordeterminado. La reactividad de estos circuitos cerebrales puede servircomo un biomarcador para predecir la recaída ya pronosticarla eficacia del tratamiento. Los estudios post-mortem humanos, humanoestudios de laboratorio y estudios neurocircuitry en paralelomodelos animales probablemente producirán resultados prometedores en estedominio.Cambios Finalmente, moleculares y genéticos que transmiten elcambios en la actividad de los neurocircuitos en las tres etapas deel ciclo de la adicción se ha descrito anteriormente sólo ahora se estándilucidado. Los cambios en los sistemas de regulación del transmisor,factores de transcripción, y la regulación de genes, incluso en elnivel epigenética podría explicar cómo los circuitos están mal regulada,estar mal regulada, y proporcionar la vulnerabilidad a dysregula-ción inicial o durante mucho tiempo en la abstinencia. En última instancia, neurobiológicos-objetivos lógicos dilucidado a través del marco de laneurocircuitry de la adicción dará objetivos para identificar-ING vulnerabilidad genética en la población humana, yvulnerabilidad genética en los estudios en humanos puede identificarnuevas dianas para ser explorado a nivel mecanicistalos estudios en animales.AGRADECIMIENTOSEste es el número de publicación 20084 de The ScrippsInstituto de Investigación. La preparación de este trabajo fue apoyadopor el Centro Pearson para el Alcoholismo y AdicciónInstitutos de investigación y Nacionales de Salud subvencionesAA12602, AA08459 y AA06420 del NacionalInstituto de Abuso de Alcohol y Alcoholismo; DA04043,DA04398 y DA10072 del Instituto Nacional deAbuso de Drogas; DK26741 del Instituto Nacional deDiabetes y Enfermedades Digestivas y del Riñón, y 17RT-0095 del Programa de Investigación de Enfermedades relacionadas con el tabacodel Estado de California. Damos las gracias a Michael Arends yRuben Baler por su ayuda en la preparación de papel.DIVULGACIÓN

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Los autores declaran no tener conflictos de interés.REFERENCIASAharonovich E, Hasin DS, Brooks CA, Liu X, Bisaga A, Nunes VE (2006). Cognitivodéficit predicen baja retención de tratamiento en los pacientes dependientes de la cocaína. DrogaAlcohol Depend 81: 313-322.Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A (2002). Pruebas neurobiológicaspara alostasis hedónico asociado con el consumo de cocaína en aumento. Nat. Neurosci 5:625-626.Ahmed SH, Koob GF (1998). Transición de moderada a la ingesta excesiva de drogas:cambio de punto de ajuste hedónico. Ciencia 282: 298-300. Este estudio mostró que las ratasacceso ampliado dado a la cocaína escalada de entrada y mostrar un comportamiento coherentecon un aumento de punto de ajuste hedónico (recompensa inferior) para el medicamento.Ahmed SH, Koob GF (2004). Los cambios en la respuesta a un antagonista de la dopamina en ratascon el consumo de cocaína en aumento. Psicofarmacología 172: 450-454.Ahmed SH, Walker JR, Koob GF (2000). Aumento persistente en la motivación paratomar heroína en ratas con una historia de la escalada de drogas. Neuropsicofarmacología22: 413-421.Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA (1995). Amígdala y extendida amígdala.En: Paxinos G (ed). El sistema nervioso de rata. Academic Press: San Diego. pp495-578.Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR (1998).La impulsividad y la historia dedrogodependencia. Drug Alcohol Depend 50: 137-145.American Psychiatric Association (1994). Manual Diagnóstico y Estadístico de losTrastornos Mentales cuarta ed. American Psychiatric Press: Washington, DC.American Psychiatric Association (2000).Manual Diagnóstico y Estadístico de Salud MentalTrastornos cuarta edición, revisión del texto American Psychiatric Press: Washington, DC.Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ (1998). Adquisición, mantenimiento yrestablecimiento de la cocaína intravenosa autoadministración bajo de segundo ordenprogramar de refuerzo en ratas: efectos de las señales acondicionado y continuasacceder a la cocaína. Psicofarmacología 140: 331-344.Baker, DA, McFarland K, Lago RW, Shen H, Tang XC, Toda, S et al (2003).Neuroadaptaciones en intercambio de cistina-glutamato subyacen recaída cocaína.Nat.Neurosci 6: 743-749.Panadero TB, Morse E, Sherman JE (1987). La motivación para utilizar las drogas: aanálisis psicobiológico de impulsos. En: Río PC (ed). Alcohol y adictivoComportamiento (título de la serie: Nebraska Simposio sobre motivación, vol 34).Universidad deNebraska Press: Lincoln, NE. pp 257-323.HA Baldwin, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, KT Britton (1991). Antagonista de CRFinvierte la respuesta 'ansiogénico' a la retirada de etanol en la rata. Psycho-farmacología 103: 227-232.Barr AM, Phillips AG (1999). Retirada después de la exposición repetida ad-anfetamina disminuye la respuesta de una solución de sacarosa tal como se mide por unprogresiva horario relación de refuerzo. Psicofarmacología 141: 99-106.Belin D, Everitt BJ (2008). Hábitos que buscan cocaína dependen de la dopamina-conectividad en serie depende de la vinculación con el ventral del cuerpo estriado dorsal.Neurona57: 432-441. Este estudio mostró que las interacciones entre la ventral yestriado dorsal son críticos para el desarrollo de compulsivo-como la cocaína-el comportamiento de búsqueda.Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A (2004). La transición desdecontrolada para uso compulsivo de drogas se asocia con una pérdida de la sensibilización.CerebroRes 995: 46-54.Bjork JM, Momenan R, Hommer DW (2009). Retraso correlaciona con descuentovolúmenes de la corteza frontal lateral proporcionales. Biol. Psiquiatría 65: 710-713.Bolla KI, Eldret DA, Londres ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C et al (2003).Disfunción de la corteza orbitofrontal en los consumidores de cocaína abstinentes realizar unala toma de decisiones de tareas. Neuroimagen 19: 1085-1094.Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB (2003). El que contiene dopaminaneurona: maestro o un músico simple en la orquesta de la adicción? TendenciasPharmacol Sci. 24: 172-177.Boudreau CA, Wolf ME (2005).Comportamiento de sensibilización a la cocaína se asocia

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Neuropsicofarmacología VALORACIONES

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