NEUROFIBROMATOSIS

Enfermedades Neurocutáneas

Prof. Neuropsic. Silvia Pérez Fonticiellawww.iinnuar.wordpress.

com

Enfermedades Neurocutáneas.Grupo de trastornos neurológicos que afectan a la piel y al

sistema nervioso central y periférico, con un origen común embrionario ectodérmico

Clínicamente, se caracterizan por lesiones cutáneas, (y con frecuencia oculares), tumores del sistema nervioso central y periférico, malformaciones cerebrales y en especial, trastornos de la migración neuronal, epilepsia, retraso mental y trastornos psiquiátricos.

Dentro de este grupo de enfermedades, se hallan procesos hereditarios que antes se denominaban “facomatosis”, por la presencia de facomas, (manchas o lentigos), en la piel y otros órganos; luego “harmatomatosis” debido a la propensión a desarrollar tumores en distintos órganos, que en general son benignos, aunque pueden evolucionar hacia la malignidad.

Neurofibromatosis

NF1

NF2

NF1NF1, o Neurofibromatosis de Von Recklinghausen, es una enfermedad progresiva de evolución impredecible, frecuente en la enfermedades que afectan al sistema nervioso.Incidencia de 1:2500 -3500. con una frecuencia que no varía entre las diferentes razas o grupos étnicos.Genética: Enfermedad autosómica dominante caracterizada por su tendencia a formar tumores en cualquier parte del cuerpo.Mutación en el cromosoma 17q11.2 que es el responsable de codificar la neurofibromina. La penetrancia es del 100%, pero la expresividad es variable, incluso dentro de una misma familia.Mutación espontánea, aproximadamente en el 50% de los casos, 80% en cromosomas de origen paterno y los afectados trasmiten la enfermedad en forma autosómica dominante.Presenta mosaicismo localizado en 1 de cada 40.000, pudiendo estos tener descendencia con NF1 generalizada.

Expresividad prevalente pero no excluyente:

En células derivadas de la cresta neural, (sobre todo en sistema nervioso periférico y central, glándula suprarrenal y los melanocitos.

Papel de la Neurofibromina:

La neurofribomina regula las proteínas celulares RAS, que son pequeñas GTPasas monoméricas con papel decisivo en numerosos procesos celulares y que actúan de interruptor de proteínas G.En los neurofibromas, se han detectado niveles bajos o nulos de neurofibromina, junto con actividad GAP reducida y aumento de Ras-GTP, consistentes con una activación de Ras que contribuiría a la capacidad neoplásica de las células y la formación de tumores.

Criterios diagnósticos NF1

Criterios clínicos para diagnóstico de NF1 - Consenso NIH

Frecuencia de presentación de las características clínicas

Presencia de 2 o más de las siguientes características:

Trastornos de aprendizaje: 60 – 80%TDAH: 30 – 60%Alteraciones en relac. Sociales: 40-60%Retraso Mental: 4 – 8%

6 o más manchas café con leche (>0,5 cm en sujetos prepuberales y >1,5 c en pospuberales)

Manchas café con leche > 99%

Pecas axilares y/o inguinales Pecas axilares y/o inguinales: 85%

2 o más nódulos de Lisch Nódulos de Lisch: 90 – 95%

Lesiones óseas típicas como pseudoartrosis de huesos largos como tibia o displasia del ala del esfenoides.

Pseudoartrosis de la tibia: 2%Displasia del ala del esfenoides: < 1%

Un nuerofibroma plexiforme o dos o más neurofibromas de cualquier tipo

Neurofibromas plexiformes: 15%Neurofibromas cutáneos: > 99%

Gliomas de la vía óptica Historia familiar: 50%Nuevas mutaciones: 50%

Un familiar en 1er grado con diagnoóstico NF Tumores cerebrales 10%Gliomas ópticos: 15 % sintomáticos : sólo 5%

Tumores malignos:De los nervios periféricos: 2 – 5%Feocromocitomas: 2%

Aspectos Neuropsicológicos

Investigaciones:

El gen responsable de la NF1 se clonó en 1990, desarrollándose un modelo animal en ratones, que contenía una mutación nula de este gen.Se encontró que las formas humanas y del ratón, presentan un 98% de similitud en la secuencia de la neurofibromina, lo que sugiere que la estructura bioquímica de esta proteína y la regulación de la transcripción del gen, se encuentra conservada filogenéticamente.

Algunas características comunes en el modelo animal y en pacientes con NF1 incluyen:

La Pérdida completa de la capacidad para producir neurofibromina, es letal

La presencia de la mutación de NF1, predispone a desarrollar tumores.

El fenotipo clínico observado en ratones, incluye el desarrollo de feocromocitomas, leucemias de tipo mieloide, tumores de tejidos blandos e hiperpigmentaciones de la piel.

Las alteraciones en la función cerebral, se observan en ambas especies.

Los ratones con esta mutación desarrollan áreas de astrogliosis en regiones especificas del cerebro y trastornos del aprendizaje, observándose similitudes entre el perfil de estos trastornos en humanos con NF1 y los encontrados en ratones con la misma enfermedad.

Costa RM, Silva AJ. Molecular and cellullar mechanisms underlying the cognitive deficits associated with neurofibromatosis I. Child Neurol 2002;17:622-6

Trastornos del Aprendizaje

Fenotipo cognitivo en NF1

Retraso Mental

Trastornos Específicos del Aprendizaje

Trastorno por Déficit de atención / hiperactividad (TDAH)

Alteraciones de las funciones Ejecutivas.

Déficit en las habilidades viso-espaciales

Déficit motores.

Memoria

A pesar de ser un trastorno genético con implicaciones graves en procesos tempranos del desarrollo, la frecuencia de retraso mental es de 4-8%, sólo el doble de la presente en la población general.

North et al, en Australia, ha encontrado una frecuencia de 6-7%, la cual es mucho menor que la encontrada en otros trastornos neurogenéticos como Síndrome de Turner y el de cromosoma X frágil.

Retraso Mental

Trastornos específicos del Aprendizaje (TSA)

Frecuencia informada del 30- 65%

Hudson et al, encontraron que por lo menos un 10% de estos pacientes, necesitaba educación especial y hasta un 17% requería reeducación.

Las cifras varían si se incluyen en los estudios, a pacientes que han tenido tumores cerebrales, ya que estos acrecientan las alteraciones en los procesos cognitivos y las capacidades de aprendizaje.

En un grupo de pacientes sin tumores del SNC, Hyman et al, encontró que los niños con NF1 presentaban una habilidad para leer, deletrear y en matemáticas, inferior a los sujetos control.

Trastorno por déficit de atención / hiperactividad

La co-morbilidad entre NF1 y TDAH, se ha descrito en el 40-60% de los casos, encontrándose frecuencia similar en niños y niñas afectados, a diferencia de la población general de individuos con TDAH y sin NF1.

El tratamiento farmacológico con medicación tradicionalmente utilizada para el tratamiento del TDAH, como estimulantes del SNC, ha demostrado ser efectivo, en este grupo de pacientes.

Funciones ejecutivasA pesar de que estas funciones no han sido exhaustivamente estudiadas aún, en pacientes con NF1, algunos de los trastornos que podemos encontrar con mayor frecuencia en esta área, se vinculan a:

Dificultad para iniciar conductas específicamente dirigidas.

Fallos a nivel del control inhibitorio comportamental.

Escasa flexibilidad cognitiva.

Impulsividad

Déficit en las habilidades visoespaciales

Los déficit visoespaciales han sido los primeros reconocidos en esta patología.

Copia y reproducción de Figura Compleja de Rey.

Se le muestran las piezas del puzzle y se pregunta si reconoce qué es, responde acertadamente que es una niña.Cuando se le pide que arme el puzzle, no logra construir la figura humana

Déficit Motores

Los retrasos en el desarrollo motor grueso y fino, son comunes en los niños con NF1, pero se desconoce la frecuencia exacta, en la que se presentan estas alteraciones

Se han descripto déficit en dominancia manual, coordinación visomotora, equilibrio y marcha, en niños con NF1, cuando se comparan con niños normales de su misma edad.

Hyman et al, informan que las habilidades motoras finas y la velocidad motora, están disminuidas en esta población. Las coordinación motora también estaría altamente asociada con el desempeño en las pruebas visoperceptuales.

MemoriaExisten pocos estudios vinculados a la evaluación de la memoria en estos pacientes.

Hyman et al han descrito que las pruebas de memoria se han encontrado relativamente preservadas en esta población, respecto a la comparación con los controles normales.

Este estudio no encontró diferencia entre los dos grupos, respecto a la memoria de reconocimiento inmediato o tardío, en habilidades verbales o espaciales.

Hyman SL,Shores A, North KN. The nature and frecuency of cognitive deficit in children with Neurofibromatosis type IJoy P,Roberts C;North K, De Silva M. Neuropsychological function and MRI abnormalities in Neurofibromatosis type I.

Bases biológicas de los déficit cognitivos en la NF1

El déficit genético en NF1, que determina la pérdida parcial o completa de neurofribomina, es clave para entender el espectro de manifestaciones de esta enfermedad y se cree que éste es el mecanismo subyacente a los déficit observados en los pacientes.

Estudios de UCLA, en el Lab. del Dr. Silva, sugieren que los procesos de aprendizaje que implican tareas dependientes del hipocampo, así como funciones asignadas a lóbulo frontal, estarían alteradas en el modelo animal.

Han podido establecer que el modelo animal, que no tiene el exón 23ª en el gen de neurofibromina, muestra una mutación de la isoforma II de ésta, que afecta a las funciones cognitivas sin aumentar la incidencia de tumores.Asimismo, el dominio ras – GAP de la neurofibromina, desempeña un papel fundamental en los procesos de aprendizaje y memoria.

Comparación de los perfiles cognitivos en el modelo animal de NF1 y humanos con

NF1Los estudios moleculares, celulares y cognitivos demuestran importantes asociaciones entre los déficit de aprendizaje observados en pacientes y en ratones afectados por la mutación del gen NF1.

Las funciones cerebrales más afectadas son: El aprendizaje visoespacial, la atención y la coordinación motora.Sólo el 40-60% de los portadores de la mutación en ambas especies, están afectados de trastornos de aprendizaje.

Diseño de potenciales intervenciones terapéuticas.

Experimentos realizados por Costa et al, han demostrado que las intervenciones farmacológicas y genéticas que disminuye la actividad de ras mejoran los trastornos del aprendizaje en este modelo animal.

Li et al, evaluó mediante estudios comportamentales y análisis de tejidos y encontró que los ratones mutantes de NF1 tratados con 10mg/kg/día de lovastatina, mostraban una mejoría en las pruebas de aprendizaje y los tejidos una normalización de la actividad de p21ras/MAPK en el tejido del hipocampo, (generalmente alterado en ratones con NF1).

Comportamentalmente los ratones mostraron una mejoría en las tareas que incluían mediciones de atención, habilidades visoespaciales y aprendizaje espacial. También otros estudios han demostrado una mejoría en tareas asignadas con funciones del lóbulo frontal, como la memoria de trabajo.

Bibliografía de referencia.

Acosta Ma, C. Children´s National Medical Center. Center for Neuroscience and Behavioral Medicine.111 Michigan Av. NW Washington DC

Hyman Sl, Shores A, North KN. The nature and frecuency of cognitive deficits in children with neurofibromatosis type I. Neurology 2005; 65:1037-44

Joy p Roberts C, North K. De Silva M. Neuropsychological function and MRI abnormalities in neruofibromatosis type I.Dev. Med. Child Neurol 1995; 37:906-14

Li C, Cheng Y, Gutmann DA Mangoura D. differential localization of the Neurofibromatosis 1 (NF1) gene product, neurofibromin, with hte F-actin or microtubule cytoskeleton during differentiation of telencephalic neurons. Brain Res Dev Vrain Res 2001; 130:231-48

North K, Joy P, Yuille D, Cocks N, Hutchins P.Cognitive function and academic performance in children with neruofibromaosis type I.Dev. Med Child Neurol 1995;37:427-36

Ozonoff S. Cognitive impairment in neurofibromatosis type I. Am J Med. Genet. 1999;89;45-52

Silva AJ,Frankland PW, Marowitz Z, Friedman E, Laszlo GS,Cioffi D. et al. A mouse model for the learning and memory deficits associated with neruofibromatosis type I. Nat. Genet. 1997;15