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LA NEUROINFLAMACIÓN EN LA PATOGÉNESIS DELA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Dra. Rommy von Bernhardi M. (1)
(1) Profesor Adjunto. Laboratorio de Neurociencias. Departamento de Neurología.Financiamiento: proyectos FONDECYT 1040831 y DIPUC.Correspondencia: [email protected]
Figura 1. Cambios celulares en el envejecimiento
El envejecimiento induce múltiples cambios funcionales y estructurales. Varios de estos cambios se
relacionan a inflamación y estrés oxidativo. En general, hay cambios adaptativos que mantienen
una función adecuada. Sin embargo, si estos mecanismos fallan o son insuficientes para compensar
los cambios deletéreos, pueden generar alteraciones en la función glial y neuronal.
RESUMEN
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la
causa principal de demencia. Se postulan
múltiples mecanimos fisiopatológicos para
explicar el deterioro cognitivo: la toxicidad
del A β, disfunción colinérgica, alteraciones
de Tau, daño oxidativo, disfunción
sináptica e inflamación secundaria a las
placas. En el laboratorio de Neurocienciaplanteamos que la inflamación y el estrés
celular asociados al envejecimiento
participan en el desarrollo de la EA, cuyo
evento patogénico central involucraría una
disfunción glial.
La asociación de la neuroinflamación
con la EA está avalada por estudios
neuropatológícos y epidemiológicos. Sin
embargo, sigue siendo una incógnita si
la inflamación es causa o consecuencia
del proceso neurodegenerativo. Lainflamación favorece el procesamiento
defectuoso del beta-amiloide (A β ) y de la
proteína precursora del amiloide, (APP),
favoreciendo la agregación del A β, pero
también modificando la reactividad al
A β. Hemos observado que la reactividad
microglial al APP y A β es baja, pero se
potencia en condiciones pro-inflamatorias,
indicando que la citotoxicidad dependería
de la capacitación inflamatoria de la glía.
Proponemos que la acumulación del A β,
el estrés oxidativo, la disfunción sináptica yla neurodegeneración dependen del estatus
inflamatorio del sistema nervioso, que
gatilla la desregulación de la activación
glial. Los resultados del laboratorio de
Neurociencia apoyan nuestra hipótesis que
la inflamación es tanto un gatillante de la
acumulación del A β como una de las causas
principales de neurodegeneración en la EA.
La respuesta disfuncional de la glía, además
de ser causa de la EA, probablemente
participa también en la patogenia de otros
desórdenes neurodegenerativos.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
– UNA VISIÓN GENERAL
La EA es la causa de demencia más
frecuente. Su neuropatología muestracambios neurodegenerativos asociados con
agregados de β-amiloide (A β ) en ciertas
áreas corticales ( 1 ). Evidencias clínicas
y experimentales indican que no es una
entidad nosológica única, presentando
heterogeneidad en sus factores de
riesgo, patogénesis y características
neuropatológicas.
Hace 100 años, Alois Alzheimer describió
dos lesiones neuropatológicas características,
el depósito extracelular de A β fibrilar
(conteniendo diferentes proteínas, metales
y compuestos reactivos), denominado placa
amiloidea o senil, y los ovillos neurofibrilares
intracelulares constituidos por proteína Tauhiperfosforilada ( 2 ). Ambas lesiones están
íntimamente asociadas con microglías y
astrocitos activados. Sin embargo, persiste
la pregunta ¿son las placas y ovillos causa
de la enfermedad, o son resultado de otros
eventos primigenios del Alzheimer?
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Figura 2. Modulación de la reactividad mediada por la interacción Neurona-glía – efecto del envejecimiento.
A. En condiciones basales, la homeostasis del SNC es mantenida por la modulación recíproca de glías y neuronas. Astrocitos y microglías secretan
factores de crecimiento y citoquinas. Las citoquinas pro-inflamatorias inducen la producción de NO y ROS, los que pueden producir daño celular.
Neuronas y astrocitos modulan la actividad microglial, reduciendo su actividad inflamatoria (-). Factores como el TGF- β, inducido también por las
condiciones inflamatorias, modulan la activación de la glía.
B. En el envejecimiento, disminuye el soporte trófico y la actividad moduladora de neuronas y astrocitos. Se produce una mayor activación microglial,
con mayor secreción de citoquinas pro-inflamatorias, óxido nítrico y radicales de oxígeno. El TGF-β también está incrementado, pero aparentemente
sus vías de transducción están deprimidas. Sobre esta situación pro-inflamatoria, se agregan estímulos adicionales como la hipoxia y diversas formas
de injuria que aumentan la activación glial (+).
LA NEUROINFLAMACIÓN EN LA PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER - DRA. ROMMY VON BERNHARDI M.
El A β se origina por el procesamiento
proteolítico de la proteína precursora del
amiloide, (APP). La mayoría es procesada
por la proteasa α-secretasa, generando
un APP soluble que tendría actividad
neurotrófica. En contraste, el A β es
producido por la acción secuencial de la
β-secretasa y ϒ -secretasa ( 3 ), generando
mayoritariamente péptidos amiloidogénicos
de 40 y 42 aminoácidos. Los mecanismos
de daño por A β son múltiples y aún objeto
de debate. El A β muestra toxicidad in vitro
e in vivo ( 4,5 ), y puede ser directa ( 6,7 ) o
indirecta a través de la activación glial ( 8-
10 ).
La acumulación de A β no constituye
necesariamente una placa senil ( 11 ).
Existen depósitos corticales extensos de
A β (difusos y sin respuesta inflamatoria)
en ancianos cognitivamente preservados
( 12 ), sugiriendo que se requieren factores
adicionales para hacerse patológicos. La
severidad de la demencia se correlaciona
pobremente con la cantidad de placas. Su
correlación con los ovillos neurofibrilares es
mejor, pero éstos serían eventos patológicos
tardíos ( 13 ).
Los estudios genéticos revelan mutaciones
en 3 genes, el del APP y de dos presenilinas
(PS1 y PS2, correspondientes a la ϒ -
secretasa). Estas mutaciones aumentan la
producción de A β ( 14 ) y constituyen las
EA familiares que agrupan al 3-5% de
los pacientes. Además, el alelo E4 de la
Apo-lipoproteína (apoE4), implicada en
la remoción del A β, y polimorfismos de
citoquinas (fortaleciendo la participación
de la inflamación), serían factores de riesgo
importantes para la EA.
Este manuscrito presenta el trabajo del
laboratorio de Neurociencia, en el contextodel estudio de los mecanismos patogénicos
de la EA. Nuestro interés es el estudio de la
neuroinflamación y la participación de la
glía en este proceso. Dada la complejidad
de los mecanismos involucrados, y la
variedad de proposiciones mecanicistas
existentes, el trabajo está dividido en 7
secciones temáticas.
I. ENVEJECIMIENTO Y
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
El envejecimiento es el factor de riesgo
principal para la EA. Su prevalencia
aumenta del 1-3% a los 60-70 años, al
25-35% en mayores de 85 ( 15 ). Estudios
anatomopatológicos muestran una
incidencia aún mayor de lesiones y revelan
que la EA frecuentemente se asocia
con otras patologías, como la demencia
vascular ( 16 ). Esta sobreposición sugiere la
existencia de mecanismos fisiopatológicos
comunes, destacándose la activación
glial y el incremento de mediadores
inflamatorios. Múltiples cambios
asociados al envejecimiento favorecen las
enfermedades neurodegenerativas ( Fig. 1)
( 17 ), como son la disminución de factoresde crecimiento ( 18 ) y las alteraciones
vasculares. Hay cambios en la homeostasis
del parénquima cerebral ( 19 ), induciendo
la expresión del APP ( 20 ), el aumento de su
procesamiento amiloidogénico ( 21 ) y una
respuesta inflamatoria ( 22 ), con aumento
del óxido nítrico (NO), citoquinas ( 23 ),
estrés oxidativo y reactividad microglial
( Fig. 2 ).
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El envejecimiento disminuye la capacidad
de degradación y aumenta el potencial
oxidativo del A β, reduciendo el potencial
redox. También modifica la reactividad al
A β. El A β inyectado en el cerebro de monos
jóvenes no induce daño. En cambio, causamuerte neuronal y activación microglial en
monos añosos ( 6 ). Esto sugiere la existencia
de cambios con la edad que incrementarían
la reactividad al A β.
II. INFLAMACIÓN Y ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER
La inflamación está involucrada en
múltiples mecanismos patológicos de la EA
( 10, 24-28 ). Estudios clínico-patológicos y de
neuroimagen muestran que la inflamación
y activación microglial preceden al daño
neuronal ( 29 ), y que el estrés oxidativo
ocurre previo a la citopatología de la EA
( 30 ). La Interleuquina-1β (IL-1β ), el Factor
de Crecimiento Transformante-β (TGF-
β ) y la ciclo-oxigenasa inducible (COX-2)
cerebrales están elevadas en la EA ( 31 ).
Evidencia epidemiológica ( 32 ) y modelos
experimentales ( 33-34 ) muestran que las
condiciones pro-inflamatorias promueven
el desarrollo de EA, mientras que eltratamiento anti-inflamatorio crónico
modifica la incidencia de la EA ( 35-36 ).
No sería la acumulación de A β, sino la
respuesta inflamatoria al A β, la responsable
del daño neuronal en la EA. Si bien la
inflamación puede ser neuroprotectora en
sus estadios tempranos ( 37 ), la incapacidad
de resolver el estímulo activante puede
resultar en una respuesta inflamatoria
crónica. La sobre-activación microglial
subsiguiente se hace deletérea induciendo
la liberación de citoquinas ( 38 ). La glía
que rodea las placas amiloideas, o la que
es expuesta a A β in vitro, secreta moléculas
pro-inflamatorias incluyendo Factor de
Necrosis Tumoral-α, (TNF-α ), IL-1β,
MCP-1, RANTES ( 39 ) y eicosanoides
( 40 ). Estas moléculas pueden potenciar
la neurodegeneración al aumentar la
sensibilidad neuronal a los radicales libres
( 41 ). La óxido nítrico sintasa inducible
(iNOS) aumenta en la neuroinflamación
( 42 ) y está elevada en la EA ( 43 ). Además
de su citotoxicidad, TNF-α, TGF-β1 e IL-
1β también estimulan la síntesis ( 44-45 ) yprocesamiento amiloidogénico del APP
( 46 ).
El A β también tendría un papel en la
función y patología sináptica ( 47 ), pudiendo
inducir su degeneración ( 48 ), promoviendo
la liberación de neurotransmisores
excitatorios, aumentando el calcio
intracelular y la producción de especies
reactivas de oxígeno (ROS). Por otro
lado, las citoquinas también afectan la
regulación sináptica. Los efectos son variables dependiendo de la concentración
de citoquinas y de factores ambientales.
Mientras IL-1β participa en mecanismos
de memoria en condiciones fisiológicas, a
concentraciones elevadas altera la memoria
y la plasticidad neuronal ( 49 ), induciendo
depresión sináptica ( 50 ).
III. CITOQUINAS PRO- Y ANTI-
INFLAMATORIAS
Glías y neuronas expresan
constitutivamente citoquinas, las que
participan en comportamientos complejos
y modulan variadas funciones, incluyendo
la homeostasis y metabolismo celular,
la función y plasticidad sináptica, y
la transmisión neural. En respuesta a
injuria, infección, o diversas condiciones
de estímulo, glías y neuronas producen
más quimioquinas, citoquinas -TNF-
α, IL-1, IL-6, IFN- ϒ IL-10 y TGFβ- y
prostaglandinas.
Además de amplificar la respuesta
inflamatoria, las citoquinas también inducen
la liberación de factores neuroprotectores
( 51 ). Así, el resultado final dependerá del
perfil de secreción de citoquinas y otros
factores del microambiente. Por ejemplo,
IL-1β es un pro-inflamatorio que induce la
expresión de iNOS y la producción de NO
mediado por la activación de la quinasa
regulada por señales extracelulares (ERK)
y NFkB ( 52 ), puede tanto contribuir a como
limitar la neurotoxicidad ( 53 ). Liberada
en cantidades pequeñas ( 54 ), promueve
la remielinización ( 55 ) y la sobrevidaneuronal ( 56 ). La IL-1β aumenta en el
envejecimiento, asociada al aumento de la
reactividad glial. En la EA, su expresión es
inducida temprano ( 25, 53 ).
TNF-α tiene efectos pleiotrópicos en las
neuronas, incluyendo efectos tóxicos ( 57 )
y protectores ( 58 ) y la modulación de la
neurotransmisión. Su expresión en el SNC
normal es controvertida ( 59 ). Cuando es
inducida por daño, el TNF-α tiene un
papel clave como mediador de muertecelular, estando implicada en la patogénesis
de muchas enfermedades neurológicas.
Sin embargo, también cumpliría un papel
protector en modelos de enfermedades
desmielizantes y daño traumático ( 60 ).
El IFN- ϒ es el mediador central en las
enfermedades autoinmunes, aunque
también previene la muerte celular
de neuronas deprivadas de Factor de
Crecimiento Neural (NGF) ( 61 ). Además,
en combinación con LPS, IFN- ϒ previene
la apoptosis inducida por A β en cultivos
hipocampales ( Fig. 3 ); efecto que se asocia
al aumento de TGF-β1 y depende de la
activación de astrocitos ( 4 ).
TGF-β1 presenta funciones múltiples
( 62 ), incluyendo papeles prominentes en
el desarrollo, homeostasis y reparación
( 25 ). Existen concentraciones bajas de
TGF-β1 en el SNC normal, mientras su
expresión aumenta en el envejecimiento,
aparentemente secundario a la activación
glial ( 63 ), y en múltiples patologías ( 64-
66 ). TGF-β1 sería citoprotectora, siendo
sintetizada en respuesta a insultos como la
isquemia ( 67 ) y la neurotoxicidad inducida
por A β. Su efecto neuroprotector puede
ser directo e indirecto, previniendo la
sobreactivación microglial ( 66, 68-69 ).
TGF-β1 modula la producción de NO
y radicales superóxido ( 70 ), e inhibe la
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Figura 3. Neurotoxicidad del Aβ in vitro –efecto de factores pro-inflamatorios. Cambiosmorfológicos de neuronas hipocampales encultivo. Las neuronas fueron marcadas con -tubulina III y anticuerpo secundario conjugadocon HRP. Los cultivos fueron expuestos acondición control, 2 µM Aβ1–42 (Aβ), 2 µM A+ 1 µg/ml LPS + 10 ng/ml IFN- ϒ (Aβ+ LI) por 24h. Las imágenes son campos representativosde 4 preparaciones. Las neuronas expuestasa Aβ mostraban un número y longitud deneuritas reducidos comparados al control. Eltratamiento con moléculas inflamatorias teníaun efecto protector.
producción de IL-1, TNF-α e IFN- ϒ , y la
liberación de NO (71-72).
Tanto citoquinas anti-inflamatorias (TGF-
β ), como pro-inflamatorias (IL-1β y TNF-
α ), modulan la activación glial. Nosotros
observamos que TGF-β1 e IL-1β, pero
no TNF-α, disminuyen la producción
de NO en cultivos gliales murinos (73).
Determinamos que la vía de transducción
de señales ERK (MAPK) participa en esta
modulación. IL-1β y TGF-β1 inhiben la
activación de ERK mediada por IFN- ϒ
con diferente cinética. La inhibición por
IL-1β es rápida y transitoria (30 min) yes prolongada (24 h) con TGF-β1, el cual
inhibe la fosforilación de ERK de manera
persistente después de horas de activación
( 73 ). La modulación de ERK por TGF-
β1 e IL-1β podrían regular la amplitud y
duración de la activación glial. La inhibición
diferencial de la activación microglial por
citoquinas inflamatorias sugiere que la
temporalidad jugaría un papel clave en
la determinación de la respuesta celular.
La IL-1β, inducida tempranamente y con
efecto autocrino, podría mediar la auto-
regulación de la activación microglial.
IV. PARTICIPACIÓN DE LA
GLÍA EN LAS ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Las microglías son células
inmunocompetentes derivadas de
monocito-macrófagos residentes del
sistema nervioso central (SNC), cuyas
características morfofuncionales les
conferirían múltiples papeles en la EA
( Fig. 4 ). Sintetizan numerosas citoquinas
responsables de la regulación autocrina y
la comunicación con neuronas, astrocitos e
infiltrados leucocitarios ( 38 ). Su activación
incluye proliferación, transformación
fagocítica, aumento de moléculas activas,
liberación de citoquinas y factores de
crecimiento, y producción de mediadores
como el NO (y eventualmente ROS).
La activación microglial probablemente
es tanto beneficiosa como dañina ( 74 ).
Inicialmente, la microglía activada es
neuroprotectora ( 75 ). Sin embargo, cuando
la activación es persistente, la microglía sehace citotóxica ( 69 ).
La Tomografía por Emisión de Positrones
(PET) muestra activación microglial en
regiones corticales, incluso en estadios
tempranos de EA ( 76 ), lo que ha sido
corroborado en autopsias ( 77 ). La evolución
de los depósitos de amiloide hacia placas
seniles se acompaña de activación microglial
( 78-79 ). El papel de estas microglías es
controversial, dada la evidencia de su
Figura 4. Posibles mecanismos patogénicos mediados por la glía. Doble inmunofluorescencia deun cultivo hipocampal marcado con proteína fibrilar glial acídica (GFAP, marcador de identidad deastrocitos) y lectina (marcador de microglía). Se enuncian diversas funciones gliales que podríanestar involucradas en la génesis o evolución de la EA. En especial las dependientes de su funciónfagocítica/metabólica y las dependientes de la secreción de mediadores inflamatorios.
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participación tanto en la fagocitosis ( 80 ),
como en el depósito de A β ( 29, 79 ). Las
microglías asociadas a las placas generan
estrés oxidativo. El A β ( 38, 75 ) induce
producción de O2
- mediado por explosión
respiratoria ( 25 ), y secreción de factores
solubles inductores de muerte celular
( 82 ). Dicha citoxicidad persiste por varios
días ( 10 ). Entre los factores identificados,
hay citoquinas (IL-1, IL-6 y TNF-α ),
quimioquinas (IL-8, MCP-1 y MIP-1) y
factor de crecimiento M-CSF ( 83 ). Así, la
neurotoxicidad mediada por microglíasdepende tanto de ROS como de citoquinas
( 84-85 ). En contraste, nosotros observamos
que microglías expuestas a A β in vitro
generan poco ROS y un aumento discreto
de nitritos, lo cual es inhibido en presencia
de astrocitos. En cambio, las moléculas pro-
inflamatorias inducen una gran producción
de NO en astrocitos y microglías ( 86 ). Esta
Figura 5. Reactividad glial al Aβ y APP - efecto de factores pro-inflamatorios. La concentración denitritos (NO2- , un producto estable del NO) en el medio de cultivos microgliales (MG) o glialesmixtos (MX) después de 1-4 días en cultivo fue determinada por el ensayo de Griess. Célulasno-estimuladas (Control). Expuestas a 2 µM Aβ1-42 (Aβ), 1 µg/ml LPS + 10 ng/ml IFN ϒ (LI), APP(APP) o ambos (Aβ-LI), (APP-LI) por 1 y 4 días. Las barras corresponden al promedio+SEM de 4-13experimentos independientes en triplicado. *, ** Indican valores estadísticamente diferentes alcontrol. (*= p
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Figura 6. Cambios en la interacción glial con el APP inducidos por factores pro-inflamatorios.Efecto de Aβ, biotin-APP y moléculas pro-inflamatorias en el metabolismo de reducción englías. Condiciones control (Control), expuestas por 24 h a 0.2, 2 o 10 µM Aβ (Aβ), 2 o 10 µM Aβ y LPS+IFN ϒ (Aβ+LI), 0.2 µM biotin-APP (APPb), 0.2 µM biotin-APP y LPS+IFN ϒ (APPb+LI). Cambiosen reducción de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-yl]-2,5-difeniltetrazolium bromuro (MTT) inducidos por lasdiversas condiciones experimentales fueron expresados como porcentaje de la actividad medidaen condiciones control. El Aβ disminuye la reducción glial del MTT. La disminución es mayor en lamicroglía. En contraste, la actividad reductora no cambia en células expuestas a APP o LPS+IFN ϒ .Sin embargo, exposición a APP y LPS+IFN ϒ produjo una disminución dramática del metabolismoreductor. Los valores corresponden al promedio±SEM de 4–6 experimentos independientes entriplicado expresados como porcentaje del control. *P
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Figura 7. Desregulación Glial: un mecanismo neurobiológico alternativo en la patogénesis de laenfermedad de Alzheimer.Secuencia hipotética de eventos en la cascada patogénica de la EA. La agregación del Aβ puededepender del aumento de la producción o de la reducción de la remoción del Aβ. Ambosmecanismos pueden ser asociados al envejecimiento, al estrés oxidativo y al estatus inflamatoriodel sistema nervioso, el cual también puede influir en la función sináptica y eventualmente en laviabilidad neuronal.
por mitógenos p44/42 ( 109 ). La unión a
los receptores relacionados a receptores
de unión a lipoproteínas de baja densidad
(LRP) participaría en la depuración del
A β. De hecho, los niveles de LRP cortical
están aumentados en más del 80% en laEA ( 110 ).
A diferencia de la microglía que expresa
una gran variedad de RS, los astrocitos sólo
expresan RS-BI ( 93 ), receptor de manosa
( 111 ) y RS-MARCO ( 106 ). Se sabe muy
poco sobre la señalización de RS-MARCO,
aunque la unión de ligandos a RS-A
estimula la activación de PI3-quinasa,
proteína-tirosina quinasa y MAPKs ( 107-
108 ). El estudio de las vías de transducción
de señales activadas por la unión del A β alos RSs debería ayudar a clarificar cómo se
asocia la inflamación a la activación de los
RSs.
VII. RECAPITULACIÓN
El envejecimiento del SNC se asocia a
un estado pro-inflamatorio que induce
cambios funcionales gliales, modificando
la reactividad del SNC, lo que podría
favorecer la progresión de procesos
neurodegenerativos. Esto nos llevó a
proponer un modelo patogénico alternativo
para la EA ( Fig. 7 ). Hay evidencia sólida
que la EA es de naturaleza compleja y se
extiende más allá de las placas amiloideas
y los ovillos neurofibrilares. Nosotros
proponemos que la acumulación del A β es
consecuencia y no causa en la patogénesis
de la EA. La microglía es necesaria como
células scavenger en el SNC. Sin embargo,
si deja de responder a los mecanismos
regulatorios o se altera su capacidad de
remover el A β, la microglía puede hacerse
citotóxica, perdiendo la capacidad de
proveer acciones beneficiosas como la
remoción del A β ( 112 ), la secreción de
factores tróficos y la reducción de factores
tóxicos.
La activación glial por A β es amplificada
notoriamente por la capacitación
inflamatoria de la glía. Además, la
modulación de la reactividad microglial
al A β por los astrocitos parece perderse
en condiciones pro-inflamatorias ( 10 ),
fortaleciendo la noción que la inflamación
puede ser un factor determinante en la
sobre-activación microglial. La pérdida
de regulación cambia cualitativa y
cuantitativamente la activación microglial,
lo a su vez aumentaría la agregación y
citotoxicidad del A β, estableciendo un
círculo vicioso.
Las evidencias discutidas en este manuscrito
apoyan nuestra hipótesis que la desregulación
glial da origen a la citotoxicidad y alproceso neurodegenerativo en la EA.
La determinación de los receptores que
median y regulan la activación microglial
y la comprensión de los mecanismos
moleculares activados por estos receptores
son necesarias para generar mejores
maneras para tratar y prevenir estas
enfermedades. Dado que la interacción del
A β con los RS podría mediar la activación
glial, uno de nuestros intereses es dilucidar
las vías de señalización activadas por los
RS, las cuales podrían mediar diversas
respuestas celulares dependiendo del
estado de activación.
RECONOCIMIENTO:
Mis agradecimientos por su trabajo a los
tesistas de pregrado y doctorado, Rodrigo
Herrera-Molina, Katherine Saud, Carolina
Fuenzalida, Bárbara Godoy, Loreto
Olavarría y Juan Tichauer; a los alumnos
de pregrado de medicina, bioquímica y biología y a los miembros estables del
laboratorio, actuales y pasados, Gigliola
Ramírez, y Rodrigo Alarcón.
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LA NEUROINFLAMACIÓN EN LA PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER - DRA. ROMMY VON BERNHARDI M.
