Neuropatologías demencias

80 EDMUNDO BETETA

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS*

Por EDMUNDO BETETA**

RESUMEN

Presentamos la revisin de los estudios de neuropatologa en las demencias: Vascular,de Alzheimer, Asociadas con cuerpos de Lewy, Frontotemporal (Pick) y en enfermedad deHuntington. Los estudios incluyen los aspectos macroscpicos, microscpicos e histo-qumicos que permiten la correlacin clnico-patolgica a la luz de los ltimos estudiosbioqumicos genticos.

ABSTRACT

A neuropathology and biochemistry review of the most important dementias ispresented. We study the macroscopic, microscopic and histochemistry pathology ofAlzheimer, Parkinson with Lewys bodies, frontotemporal (Picks disease) and Hun-tingtons disease. The present revisin will help the clinician to understand the clinic-pathological correlation based in Uptodate knowledge of biochemistry genetic.

Revista de Neuro-Psiquiatra 2004; 67: 80-105

PALABRAS-CLAVE : Neuropatologa, histopatologa, bioqumica, demencia, atrofia cerebral. KEY WORDS : Neuropathology, biochemistry, histopathology, dementia, brain atrophy.

* Ponencia en el Tercer Curso Internacional de Psicogeriatra Actualizacin en Demencias, Asociacin Peruana dePsicogeriatra, Lima, julio de 2003.

** Profesor de Neurologa, Clnica mdica, sede Hospital Daniel Alcides Carrin, Departamento de Medicina, Facultad deMedicina, UNMSM. Jefe del Laboratorio de Psicofisiologa, Facultad de Psicologa, UNMSM.

Los modernos estudios de neuropa-tologa incluyen las variantes de la biologamolecular, por lo cual, se pueden relacionarlos cambios anatomo-patolgicos con lapresencia de un substrato bioqumico anor-mal originado en un defecto gentico. De

acuerdo a la descripcin y los hallazgos deneuropatologa es muy difcil establecer unademencia de localizacin cortical y otrasubcortical, de tal manera que esta diferen-ciacin es fundamentalmente clnica apo-yada por los estudios de MRI.33

NEUROPATHOLOGY OF THE DEMENTIAS

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En esta presentacin, revisaremos la pa-tologa de las demencias genticamente,determinadas (para diferenciarlas de la de-mencia vascular), las cuales, constituyen elsubstrato anormal cerebral de la mayora delas demencias.

No revisaremos otras demencias des-critas en el texto de nomenclatura DSM IV,aunque alguna de ellas, comparte algunascaractersticas de las genticas (Ej. presen-cia de cuerpos de Lewy en la demencia trau-mtica), tales como demencias de causasmdicas (nutricionales, metablicas, an-xicas, inflamatorias crnicas), infecciosas(sfilis, HIV, complejo demencial, encefalitispor virus o priones), traumticas (demenciapugilstica), toxicas (alcohol, drogas psi-coactivas) y las entidades que producen hi-drocefalia (meningoencefalitis, hemorragiasubcracnoidea, tumores del SNC cisticer-cosis cerebral, hematomas subdurales).

DEMENCIA VASCULAR (Fig.1)

Clsicamente, la demencia vascular estu-vo asociada a la hipertensin arterial, factorde riesgo que produca isquemia persistente,determinando desmielinizacin progresiva.En este proceso, la arterioloesclerosis, en laspartes ms dstales del rbol vascular cere-bral, afecta esencialmente la substancia blan-ca hemisfrica, tomando la denominacin dedemencia multinfarto. En esta patologa seinclua: 1) La encefalopata subcortical cr-nica progresiva descrita por Binswanger en1894; 2) El estado lacunar o etat lacunaireo lesin cribiforme del cerebro, estudiado porPierre Marie en 1901; 3) La atrofia granularcortical o etat granular descrita por Pents-chew en 1933. En esta patologa, la cortezacerebral apareca arrugada por numerososmicro infartos simtricos, bilaterales loca-lizados en las zonas limtrofes de las arteriasde mayor calibre.3

Atrofia cerebral vascular. Corte vrtico-frontal asimtrico retroquiasmtico, mostrando atrofiacortical, dilatacin ventricular y un rea de infarto en el lbulo parietal derecho (flecha).

FIGURA 1

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Aunque los conceptos clsicos sirven debase al patlogo, las ltimas revisiones des-tacan algunos hallazgos significativos. Enprimer lugar, la demencia vascular no soloafecta la substancia blanca, observndoseinfartos en el tlamo y ncleo caudado, deotro lado, existen procesos que causan des-mielinizacin multifocal o difusa del cere-bro, sin afectarse las arterias de pequeocalibre, tales como la esclerosis mltiple,leucoencefalopata multifocal progresiva,encefalitis por virus HIV, deficiencia devitamina B12, efectos a distancia de la radio-quimioterapia, encefalopata postraumtica,enfermedades de Alzheimer y CreutzfeldtJakob, estas ltimas, genticamente deter-minadas que presentaremos ms adelante. Ensegundo lugar, la patologa vascular arteriolarno, corresponde necesariamente a la hiper-tensin arterial o la Diabetes Mellitus (de-generacin hialina concntrica arteriolar),tambin se presenta en la angiopata familiaramiloide, la arteriopata cerebral autosomadominante con infartos subcorticales y leu-coencefalopata (CADASIL).21, 25 La des-mielinizacin progresiva crnica que originademencia no es producida siempre por is-quemia, observndose degeneracin hialinaconcntrica en pacientes jvenes no diab-ticos, ni hipertensos.14

En la patologa bioqumica, debe des-tacarse el diagnstico entre la demencia deAlzheimer y la demencia vascular. En laprimera -como se describir ms adelante-existen hallazgos de inflamacin (Cytoquinasy protena acdica fibrilar glial), anomalasdel stress oxidativo (Isoprostanos, 3-Nitro-tirosina) y del metabolismo lpido (Apoli-poprotena E, colesterol 24S-OH), destacandoel hallazgo de una reduccin de sulftido,90% en la substancia gris, 50% en la blanca y40% en el lquido cefaloraqudeo. El sul-ftido es un galactocerebrsido de los oligo-dendrocitos y constituye el 5% de los lpidosde la mielina, por lo cual, es un marcador de la

desmielinizacin activa. En la demenciavascular y otros desrdenes con disrupcinde la mielina (leucodistrofia meta cromtica,esclerosis mltiple, infeccin por HIV-1 ymeningioma) se altera la degradacin delsulftido por lo que aparece aumentado en ellquido cefalorraqudeo.15 Otro marcadorbioqumico diferencial, entre la demencia deAlzheimer y la demencia vascular, es elhallazgo de la elevacin de nivel de cobresrico solo en primera, revelando la ho-meostasis perturbada del cobre (tambin zincy hierro) que se deposita en las placas seniles,los ovillos neurofibrilares y el lquido cefa-lorraqudeo.35

DEMENCIAS DE TIPO GENTICODemencia de Alzheimer ( Fig. 2,3,4)

La confirmacin neuropatolgica deldiagnstico de enfermedad de Alzheimer, selogr por un grupo de neuropatlogos,que estudiaron, desde 1987, la correlacinanatomo-clnica en 106 pacientes, proceden-tes de 18 centros mdicos y los 24 neuro-patlogos del CERAD (Consorcio para esta-blecer un registro de enfermedad de Alz-heimer) estandarizaron un protocolo semi-cuantitativo para evaluar la frecuencia deplacas seniles, ovillos neurofibrilares y otroscambios sinpticos en relacin con la evo-lucin clnica de la demencia.26 Los cambioshistopatolgicos incluyen: 1) Placas (seniles)neurticas; 2) Ovillos neurofibrilares; 3) Pr-dida de sinapsis y neuronas; 4) Degeneracingrnulo vacuolar ; 5) Angiopata amiloide y6) Placas AMY no amiloides asociadas a pre-sencia de mediadores inflamatorios.8, 32

ltimamente, sin embargo, lesiones is-qumicas subcorticales pueden causar de-nervacin colinrgica cortical, observndoseen CADASIL (Arteriopata cerebral auto-soma dominante con infartos subcorticales yleucoencefalopata), el predominio de lesionesbioqumicas en la corteza parietal posterior,



FIGURA 2

FIGURA 3

Atrofia cerebral de Alzheimer. La cara superior-externa del cerebro presenta atrofia de lascircunvoluciones, agrandamiento de los surcos y espesamiento de la leptomeninge, predominante

en la regin fronto-parietal izquierda.

Atrofia cerebral de Alzheimer. La cara interna del cerebro presenta atrofia de lascircunvoluciones predominante en la regin fronto-parietal. La regin est disminuida

mostrando fenestraciones.

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FIGURA 4

Atrofia cerebral de Alzheimer. El corte vrtico-frontal mesenceflico demuestra atrofiageneralizada, prevalente en el lbulo parietal. Los vasos subcorticales estn congestionados y la

substancia nigra est conservada.

frontal dorsal y occipital. Este modelo lesio-nal es exactamente opuesto a de la demenciade Alzheimer, en la cual, la mayor dener-vacin colinrgica se observa en el lbulotemporal.25

Estos hallazgos que sern discutidos,constituyen disturbios genticos del meta-bolismo degradativo de las protenas en elsistema ubiquitin-proteosoma, originandopptidos olgomeros neurotxicos y dep-sitos de protena intracelular. La correlacinclnico-patolgica diferencial, est basada enanormalidades del pptido beta amiloide, dela protena alfa sinuclena y de la protena tauhiperfosforilada. Las 3 proteinopatas deter-minan (de acuerdo al gen de diferentes cro-mosomas), variantes clnico-patolgicas dela enfermedad de Alzheimer, sin embargo, ladisfuncin de la alfa sinuclena est com-prometida en la demencia de cuerpos deLewy de los pacientes con Alzheimer quedesarrollaran Parkinson, mientras que el

disturbio de la protena tau (taupatas) secorrelaciona con la enfermedad de Pick odemencia frontemporal (3R), y la demenciacorticobasal, y la parlisis progresiva su-pranuclear (4R) y con la pre protena (PrP)del prion responsable de la demencia deCreutzfeldt-Jacob y el sndrome de Gerts-man Straussler-Scheinker que presentanespongiosis y placas amiloides (Tabla I). Porltimo, debe considerarse la repeticin detrinucleotidos CAG en el cromosoma 4 quedetermina la Huntingtin, protena anormalque produce degeneracin de las interneuro-nas que secretan Gaba y Acetilcolina conincremento de la dopamina en el ncleocaudado, putamen y ncleo basal consti-tuyendo la enfermedad de Huntington ar-quetipo de la demencia subcortical (Tabla II).

En la tabla I puede observarse que elmecanismo patognico de estos desrdenesest basado en la agregacin de polipptidosque no son metabolizados adecuadamente



TABLA I

DEMENCIAS CON PATOLOGA DE FILAMENTOS TAU

1. Enfermedad de Alzheimer2. Demencia fronto temporal3. Degeneracin crtico basal4. Parlisis supranuclear progresiva5. Enfermedad de Pick6. Enfermedad de Jakob Creutzfeldt7. Enfermedad de Gerstmann Strussler Scheinker8. Otras no descritas en este trabajo:

! Complejo demencial Parkinson Esclerosis lateral amiotrfica! Pan encefalitis subaguda esclerosante! Demencia pugilstica! Sndrome de Down ( despus de 30 aos)

por el sistema Ubiquitin proteosoma, resul-tando en monmeros solubles que evi-dencian neurotoxicidad, alterando la funcincelular, apareciendo como inclusiones ca-ractersticas. Es interesante observar, queestas proteinopatas afectan qumicamentediferentes poblaciones neuronales y circuitosbioqumicos, los cuales exhiben diferenciaregional de vulnerabilidad -volviendo a laclsica vulnerabilidad selectiva de losVOGT- resultando en diferentes manifes-taciones clnicas neuropsiquitricas. De estemodo, las tres proteinopatas bsicas seasocian en la demencia de Alzheimer y losfactores genticos modificando la vulne-rabilidad regional cerebral determinan fe-notipos diagnsticos de alguna variante es-pecfica de enfermedad.5, 6, 9

El anlisis histopatolgico de la demen-cia de Alzheimer revela tres tipos de placasneurticas que tienen relacin con el progre-so de la enfermedad. Las placas difusas sinamiloide conteniendo protena amiloide (A-Beta) inmunoreactiva, se observan en elcerebelo y en reas asintomticas de loshemisferios cerebrales en los primeros esta-dos de la enfermedad. Las placas neurticas

de 50-200 um de dimetro con amiloide,pares de filamentos helicoidales y organelasanormales asociados con astrocitos y mi-croglia reactiva dentro y, fuera de la placa, enfin, en los estados avanzados aparece eltercer tipo de placa conteniendo amiloidedenso aislado con marcada actividad infla-matoria ( Fig. 5).

Los ovillos neurofibrilares (Tangles)consisten de filamentos espiralados en paresque ocupan el soma y las dentritas -nunca elaxon- que contienen protenas tau fosforiladaanormal que representan el residuo insolublede las neuronas sometidas a la apoptosis.Aparecen primero, en las neuronas pirami-dales de la corteza entorinal, difunden en lasreas lmbicas y se extienden al neocortex.Hallazgos patolgicos que se correlacionanclnicamente, primero con severas altera-ciones de la memoria reciente, defectosafectivo-instintivos y posteriormente congraves perturbaciones del lenguaje, praxia ygnosia (Fig. 6). Estos hallazgos -placas yovillos- corresponden al mecanismo de ladegeneracin neurofibrilar; anormal hiper-fosforilacin de la protena tau que daa losmicrotbulos y compromete el flujo axo-

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FIGURA 5

FIGURA 6

Placas seniles (neurticas) asociadas a microglia reactiva (flechas). Impregnacin con plata x150. Cortesa del Prof. W. Blackwood (Atlas of Neuropathology, Livingstone Ltd., Edinburgh.44

A: Ovillos neurofibrilares y placas neurticas en la corteza temporal. B: Seccin de la mismacorteza mostrando placas inmunoreactivas al A Beta 42. A: Tincin de Bielchowsky. B:

Inmunotincin con anticuerpo al A Beta 42 (X105). Cortesa del Prof. V. Vinters. Divisin deNeuropatologa, Universidad de California, Escuela de Medicina, Los ngeles, USA.

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plsmico, determinando fracaso de la con-duccin sinptica y muerte neuronal cuyadegradacin Ubiquitinada caracteriza losovillos neurofibrilares.18

La degeneracin grnulo vacuolar ocu-rre fundamentalmente en las neuronas pira-midales del hipocampo. Las vacuolas en elcitoplasma de las neuronas piramidales con-tienen densos grnulos que reaccionan fren-te a los anticuerpos antineurofilamentos yantiprotena tau, posteriormente, los pares defilamentos helicoidales de los ovillos de lasdendritas reaccionan a los anticuerpos anti-Ubiquitin. El material amiloide difunde enlos vasos sanguneos corticales, leptome-

ninges y no se concentra en los sitios de lasplacas neurticas (Fig. 7). Las placas deanticuerpos monoclonales (AMY) no de-positan amiloide pero contienen una pro-tena que es coexistente pero distinta de laprotena tau hiperfosforilada y coinciden conlas placas amiloides en las regiones ce-rebrales con patologa Beta Amiloide. Porltimo, la presencia de materiales insolublesdepositados crnicamente, asociados a lamuerte neuronal origina una inflamacinadyacente o en el interior de la placa neur-tica. La presencia de alfa1 antiquimotripsinay alfa 2 macro globulina, as como la mi-croglia activada inmunopositiva a interleu-quina -1 e interleuquina- 6, y el sistema com-

FIGURA 7

B: Degeneracin granulovacuolar asociada a ovillos neurofibrilares en seccin del Hipocampo.Tincin de Bielsehowsky (X 104). Cortesa del Prof. V. Vinters, Divisin de Neuropatologa,

Universidad de California. Escuela de Medicina, Los ngeles, U.S.A.



plemento activado en la placa neurtica, cons-tituyen una actividad inflamatoria que actaen cascada sobre el metabolismo amiloideprecipitando la muerte neuronal (Fig.8).

En la patologa bioqumica, la muerteneuronal destruye la colina-acetil transferasa,(CAT) especialmente en el ncleo basal deMeynert -regin sublenticular- produciendouna reduccin de acetil colinaesterasa, enzi-ma responsable de la degradacin del neuro-transmisor, todo lo cual correlaciona la lesinbioqumica con la progresin del sndrome

demencial. Paralelamente, disminuyen los 5tipos de receptores muscarnicos, especial-mente, los receptores M2 del tronco encef-lico y ncleo basal y los receptores nicot-nicos. Igualmente, se encuentra disminucinde serotonina, Gaba, norepinefrina, somatos-tatina, glutamato y sus respectivos receptores.

DEMENCIA ASOCIADA CON CUERPOSDE LEWY ( Fig.9)

La terminologa20 incluye los siguientesnombres descritos en la literatura (Tabla III).

A: Microglia activada con anticuerpo MHCII. B: Reaccin astrocitaria con anticuerpo GFAP.Se observan placas amiloide en la corteza temporal con microglia en el interior y astrocitos

circundantes. Cortesa del Profesor Joseph Rogers y col.32

FIGURA 8

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Desde el punto de vista clnico, se trata de unpaciente parkinsoniano con progresivo dete-rioro cognitivo especialmente en los test deatencin visuoespacial, alucinaciones visua-les, sin evidencia de signos focales en el exa-men clnico y de imgenes, que presenta en100% de casos buena respuesta a L-Dopa. Esla segunda causa ms frecuente de demencia.23

Desde el punto de vista gentico (TablaII) existe reticencia para superponer lademencia de Alzheimer y la enfermedad deParkinson, sin embargo, las mutaciones deapolipoprotena (APP) determinan la forma-

cin de cuerpos de Lewy, que tambin seencuentran en los pacientes con trisoma 21de edad avanzada, igualmente, los pacientescon Alzheimer y demencia con cuerpos deLewy en parkinsonianos, comparten unamayor prevalencia de la APP -alelo 4 en elcromosoma 19, tambin el alelo citocromoP459 (CY P2 D6) en el cromosoma 22 estcomprometido en la enfermedad de Par-kinson comparado con Alzheimer y con-troles, sin embargo, no se ha encontrado en lademencia de cuerpos de Lewy, en fin, lasmutaciones del gen de presenilina 1 no estnasociadas con demencia de cuerpos de Lewy

Corte vrtico-frontal del encfalo de un paciente con enfermedad de Parkinson demostrando lapalidez de la substancia nigra (flechas). Atrofia subcortical con dilatacin ventricular.

FIGURA 9



y, las mutaciones del gen de la alfa sinucle-na en el cromosoma 4, rara vez producenenfermedad de Parkinson autosomo domi-nante y no se acompaan de demencia.23ltimamente, se ha discutido el efecto neu-rotxico de los cuerpos de Lewy al iden-tificarse el gen DJ-1 comprometido en ladegradacin de la protena en el ncleo. Deeste modo, el rol de los cuerpos de Lewy seraneuroprotector, probablemente despus defracasar el sistema proteosoma Ubiquitin.12

En la actualidad 4 genes se han ligado a laenfermedad de Parkinson; la Alfa sinuclena,el Parkin y ltimamente, el DJ-1 y el UCH-L1. El Parkin causa con mayor frecuencia laforma autosoma recesiva de comienzo juve-nil, mientras el DJ-1 con similares carac-tersticas clnicas slo ha sido detectado endos familias europeas consanguneas.1, 7

La caracterstica fundamental en pato-loga, es la presencia de los cuerpos de Lewy,inclusiones neuronales descritos por FrederichH. Lewy en 1912 en la substancia innomi-nada y en el ncleo motor dorsal del vago enpacientes portadores de Parkinson, tambinse observan en la corteza lmbica, amgdala,ncleo basal, substancia nigra, ncleo pe-dnculo pontino, locus caeruleus, ncleo del

rafe, tlamo e hipotlamo. Se trata de in-clusiones protoplasmticas esfricas, de 10 a30 um de dimetro, con una parte centralhialina eosinoflica y un halo perifrico pli-do, ocasionalmente, tienen forma multicolory pueden ser ms de uno en las neuronas(Fig.10 a, b, c). Ultraestructuralmente, exhibenfilamentos dispuestos radialmente asociadoscon material denso granular que contieneUbiquitin y Alfa sinuclena. Es interesantedestacar que predominan en las capas cor-ticales profundas, especialmente en la nsula,cngulo, corteza temporal y entorrinal, sinembargo, disminuyen en el cortex fronto-parietal y no se observan en el hipocampo.

De modo similar al cuadro patolgico deAlzheimer, se observan las placas neurticasen la regin CA2 del hipocampo, la cortezalmbica y ncleos subcorticales, coincidiendocon el depsito de Beta Amiloide que tam-bin aparece en el neocortex, sin embargo, notienen inmunoreactividad al tau en pares defilamentos helicoidales. Los ovillos neuro-fibrilares, de acuerdo al criterio de CERAD26aparecen en escasa cantidad en el neocortex,hallazgo, que marca la diferencia con lapatologa de Alzheimer adems de la falta deinmunoreactividad a la protena tau en lasplacas seniles.30

TABLA III

TERMINOLOGA DE LA DEMENCIA ASOCIADA CON CUERPOS DE LEWY

1. Enfermedad cortical de cuerpos de Lewy2. Enfermedad difusa de cuerpos de Lewy3. Demencia de cuerpos de Lewy4. Demencia senil con cuerpos de Lewy5. Demencia de la enfermedad de Parkinson6. Enfermedad de Parkinson con enfermedad de Alzheimer7. Enfermedad de Alzheimer con enfermedad de Parkinson8. Enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy9. Enfermedad de cuerpos de Lewy variante de enfermedad de Alzheimer.

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Neurona pigmentada conteniendo 2 cuerpos de Lewy en el Locus Caeruleus de un pacienteparkinsoniano (hematoxilina-eosina). Cortesa del Prof. Ian R.A. Mackenzie, Vancouver

General Hospital, Vancouver.41

Neuronas de la substancia nigra demostrando cuerpos de Lewy (hematoxilina-eosina). Cortesadel Profesor Robert Perry, neuropatlogo del Newcastle General Hospital.30

FIGURA 10-A

FIGURA 10-B



Se observa prdida neuronal -especial-mente subcortical- y de sinapsis corticales,siguiendo el tipo de patologa de Alzheimer,sin embargo, el dficit de neuronas colinr-gicas en el hipocampo y el ncleo basal deMeynert as como, la mayor actividad de laCAT en esas regiones, caracteriza qumica-mente esta demencia, a diferencia de la ma-yor actividad de la CAT en la regin mediafrontal que destaca en la demencia de

Inmunotincin para ALFA Sinuclena (anticuerpo PER 2) en la substancia nigra de un pacienteparkinsoniano. A: 2 neuronas pigmentadas conteniendo cuerpos de Lewy positivas a ALFA

Sinuclena. B: Neuronas pigmentadas con dos cuerpos de Lewy positivos a ALFA Sinuclena. C:ALFA Sinucleina positiva extracelular al cuerpo de Lewy. Cortesa del Prof. Michel Goedert del

Medical Research Council LAB de Biologa Molecular, Cambridge, UK.42

FIGURA 10-C

Alzheimer.36 En relacin con la mayor afec-tacin de la actividad colinrgica en lademencia con cuerpos de Lewy, ltimamen-te, se ha reportado la significativa correla-cin de altos niveles de la enzima butyrilColinoesterasa (BuCHE) en la corteza me-dial temporal -mayor dficit colinrgico- conuna rpida declinacin progresiva de lafuncin cognitiva en esta demencia, tenien-do en cuenta, que esta enzima, a diferencia de

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la AChE, acta en sinapsis de la amgdala y elhipocampo, con actividad especfica en laclulas gliales.31 Por ltimo, los estudios his-toqumicos en la demencia con cuerpos deLewy, han demostrado prdida de las neu-ronas y sinapsis de dopamina en la substan-cia nigra y de Norepinefrina en el LocusCaeruleus. Adems, el dficit de neuro-transmisores en esta sinucleopata, se hasospechado que podra comprometer la fun-cin retiniana tratando de explicar las alu-cinaciones visuales en la demencia de cuer-pos de Lewy. A propsito de esta hiptesis, seha reportado un caso con alucinaciones vi-suales que present inclusiones plidas en lacapa plexiforme externa, asociadas a una de-sorganizacin estructural de los conos y mo-dificacin del modelo inmuno histoqumicode distribucin de las sinuclenas en la retina,sin embargo, no se pudo demostrar en esasinclusiones los componentes inmunoqumi-cos, de los cuerpos de Lewy.22

DEMENCIA FRONTOTEMPORAL (EN-FERMEDAD DE PICK) (Fig.11)

La primera descripcin de Arnold Pick,distinguido neuropsiquiatra alemn en 1892,reuni 6 pacientes con afasia amnsica aso-ciada a una atrofia del lbulo temporal.Despus de la descripcin clnico patolgicode Alois Alzheimer en 1911, Pick conAltman, describieron en los cerebros de suspacientes las inclusiones argirofilas (cuerposde Pick) y las clulas acromticas hincha-das (clulas de Pick), adems, mencionaronla ausencia de placas seniles y ovillos neu-rofibrilares, destacando una patologa focalcon preservacin del hipocampo.

La terminologa de la demencia frontotemporal y las variantes patolgicas y bioqu-micas, han sido motivo de una encuestadiscutida en un seminario que reuni 30especialistas expertos en el tema. Los resul-tados seleccionaron las denominaciones:

Demencia frontotemporal para describir elsndrome y degeneracin frontotemporalpara el cuadro patolgico. Estos trminosclnicos patolgicos son especficos en lataupata ligada al cromosoma 17 distinguin-dose como se mencion previamente formasdiferentes en la demencia frontotemporal (6iso formas de protena tau derivadas de ungen aislado): 3 iso formas contienen tres re-peticiones (3R-T) de secuencia que com-promete los microtbulus, corresponden a laenfermedad de Pick; 3 iso formas que pre-sentan una cuarta repeticin codificada por elexon 10 (4R-T), en relacin a la degene-racin corticobasal y la parlisis supranu-clear progresiva, por ltimo, las 6 iso formasde tau que se renen para configurar lademencia de Alzheimer (Tabla IV)

La patologa macroscpica destaca unaatrofia cerebral severa (750 gr. de peso) cir-cunscrita en la parte anterior de los lbulosfrontal y temporal, predominante en el hemis-ferio cerebral izquierdo. Los ventrculos estndilatados y se puede observar la degeneracindel cuerpo estriado, globus pallidus y la subs-tancia nigra. Microscpicamente, aparece unagran prdida de las neuronas piramidalesgrandes, asociadas a gliosis y espongiosis dela corteza cerebral. Las clulas de Pick(Fig12) neuronas balonadas, dbilmente ar-giroflicas, aparecen difusas y ultraestruc-turalmente exhiben material granulofilamen-toso, demostrando por inmunocitoqumicaanticuerpos a los neurofilamentos, fosfo-rilados y protena TAU, en menor gradopositividad al Ubiquitin. Tambin, exhibencon anticuerpos, reactividad a los filamentoshelicoidales en pares, estructura anormalresponsable de la formacin de ovillos neu-rofibrilares. Los cuerpos de Pick son ne-gativos a la Alfa sinuclena, diferenciandoestas formaciones de los cuerpos de Lewy.

Las reas lmbicas, el hipocampo y laamgdala son las ms vulnerables mostrando



FIGURA 11

SUPERIOR: Cara lateral del encfalo en un caso de enfermedad de Pick, mostrando atrofia cerebralespecialmente del lbulo temporal. INFERIOR: Corte vrtico-frontal hemisfrico en un caso de

enfermedad de Pick, mostrando atrofia marcada de la substancia gris y blanca del lbulo temporalcon agrandamiento ventricular. Cortesa del Prof. W. Blackwood (Atlas of Neuropathology.

Livingstone LTD, Edinburgh).44

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TABLA IV

PATOLOGA BIOQUMICA DE LAS DEMENCIAS

severa atrofia, con numerosos cuerpos dePick en las neuronas piramidales y granu-losas, siguiendo la distribucin de los ovi-llos neurofibrilares en Alzheimer, sin em-bargo, el ncleo basal de Meynert est rela-tivamente preservado en la demencia de Picky por ende no se alteran los marcadorescolinrgicos, ms bien los serotoninrgicos.Los cuerpos de Pick aparecen en el cuerpoestriado, el globus pallidus, substancia nigra yen menor grado en el Locus Caeruleus (encomparacin con la mayor densidad decuerpos de Lewy), ncleos del rafe dorsal,formacin reticular bulbo protuberancial.Acompaando la prdida neuronal, se ob-serva gliosis y degeneracin axonal conmarcada afectacin de la substancia blanca,por ltimo, la microglia est incrementada, loque se puede demostrar, por anticuerpos quereaccionan a los antgenos (HLA-DR) delcomplejo de histocompatibilidad mayor-clase II, marcadores de la activacin mi-croglial.

Los estudios cooperativos realizados porla Universidad de Western Ontario, London,Ontario, Canad, y el Departamento de pato-loga gentica de John Hospital University,24, 27han presentado estudios estructurales ybioqumicos de la degeneracin frontotem-poral, destacando la siguiente frecuencia deanormalidades: Microvacuolizacin en un60%; Status espongioso en 12%; neuronasedematosas en 32%; granos argiroflicos(taupata 4R) en 16%; esclerosis hipocmpi-ca en 48%; inclusiones positivas a Ubiquitinen 72%, distribuidas en neuronas del gyrusdentato en 64% y en neuronas corticales en el60% de todos los casos. Por ltimo, en laliteratura revisada de las variantes clnico-patolgicas-genticas de la degeneracinfrontotemporal (Degeneracin Crtico Ba-sal), debe mencionarse la asociacin de lademencia frontotemporal con la esclerosislateral Amiotrfica. En el 72% de los casoscon demencia fronto-temporal se observaninclusiones citoplasmticas Ubiquitinadas

ENFERMEDAD

Alzheimer

Demencia con cuerpos de Lewy.Parkinson

Demencia frontotemporal

Degeneracin crtico basal.Parlisis supranuclear progresiva

Jakob - Creutzfeldt (PRIONES)

PATOLOGA

Placas eurticas (AB) ovillos neurofibrilares.(TAU) Cuerpos de Lewy (alfa-sinuclena)

Cuerpos de Lewy

Ovillos neurofibrilares. Clula de Pick (3RT)

Ovillos neurofibrilares (4RT)

Placas PrPOvillos neurofibrilaresCuerpos de Lewy



-tau negativas- en las motoreuronas espina-les.16 Se trata de familias afectadas con sn-drome de motoneurona espinal asociadas condemencia progresiva de tipo fronto-temporal28que precede o desarrolla paulatinamente alfinal del sndrome neuromuscular (Tabla V).

Los estudios clnicos bioqumicos y deresonancia magntica, sealan diferenciasfundamentales entre la Demencia de Al-zheimer y la Demencia fronto-temporal. Laprimera, es ms frecuente (90% de casos),afecta el sistema colinrgico de la formacinHipocampo Temporo-insular, secundario a

la degeneracin neuronal y la astrocitosisreactiva que incrementa los productos de laperoxidacin lipdica en el tejido cerebral,39tiene evolucin lenta e insidiosa, predomi-nando la alteracin de las funciones mnsicascognitivas. La segunda, es menos frecuente(10% de casos), afecta al sistema seroto-ninrgico del lbulo temporal a la cortezafrontal, demostrando tambin degeneracinneuronal y astrocitosis reactiva sin aumentarlos productos de la peroxidacin lipdica;presenta una evolucin maligna progresiva,17predominando alteraciones de la personali-dad, interaccin social, apata, alternando

FIGURA 12

A: Cuerpos de Pick demostrados en 2 neuronas adyacentes. B: 2 neuronas balonadas (flechas),C: Cuerpos de Pick presentes en las clulas granulosas de la F. Dentata (flecha). D: Agregadosirregulares de protena TAU y clulas gliales reactivas a TAU (flechas). Aumento 60x. Cortesa

del Prof. N. Tresser, Departamento de Patologa, Universidad de Pennsylvania. Escuela de Medi-cina, Philadelphia, USA.43

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TABLA V

con desinhibicin, conductas estereotipadasy desarrollo de afasia fluente (mayor com-promiso temporal) o no fluente (frontal).

DEMENCIA EN LA ENFERMEDAD DEHUNTINGTON (Fig.13)

Los estudios de neuropatologa en estaenfermedad autosoma dominante, repeticinde nucletidos CAG en el Cromosoma 4(tabla II ) siguen los trabajos de Vonsattel yCol.37, 29 En la primera evaluacin clnico-patolgica de 163 casos de enfermedad deHuntington,37 se confirm el mayor compro-miso lesional del Striatum (N. Caudado +Putamen), proponindose una escala pro-gresiva de 5 grados en los hallazgos neuro-patolgicos. El grado 0 refera ausencia deanormalidades, el grado 1 no exhiba anorma-lidades macroscpicas pero presentaba mo-derada prdida neuronal y gliosis astrocita-ria en la regin paraventricular del ncleocaudado y la regin dorsal del putamen. Elgrado 2 presentaba evidencia macroscpicade atrofia de la cabeza del ncleo caudado,manteniendo su convexidad en el piso delventrculo lateral. Microscpicamente seobserv moderada prdida de neuronas congliosis reactiva astrocitaria, especficamente

en la porcin del ncleo caudado y regionesdorsales del putamen. El grado 3 demostrmacroscpicamente el bosquejo de la cabezadel ncleo caudado como una lnea recta enel ventrculo lateral. La prdida neuronal y lagliosis fue ms difusa en el ncleo caudadosin comprometerse la regin paracapsulares yventral. El grado 4 demostr el ncleo cau-dado medialmente cncavo con apariencia dearrugado y atrofia del putamen y la cpsulainterna. La prdida neuronal y la astrocitosisfibrilar fue muy severa y difusa en todo elncleo caudado y el putamen. En otros tra-bajos,29 los hallazgos patolgicos se corre-lacionaron con la edad, grado de compromisofuncional y la duracin de la enfermedad,determinndose que los mayores compro-misos neuropatolgicos (grados 3 y 4) corres-pondieron a la edad de comienzo entre 4 y 19aos (Forma Juvenil o adolescente) y la ma-yor alteracin clnica referida a los problemasmotores, posturales, verbales y deglutorios.

En la ltima revisin neuropatolgica sepresentan hallazgos importantes.38 El pesopromedio del cerebro post-morten es de1.067 gm. (normal 1.350 gm.) demostrn-dose atrofia de los lbulos frontales en el80% de los casos de Huntington. Las seccio-

Variantes clnico-patolgicas genticas de ladegeneracin fronto-temporal

Patologa Gentica Clnica

6 Isoformas Proteia Tau E. Alzheimer3 Isoformas (3R-T) E. Pick3 Isoformas (4R-T) Degeneracin crtico basal

Parlisis supranuclearProgresiva

Ubiquitin positivo Demencia fronto-temporalInclusiones TAU negativas Esclerosis lateral amiotrficaCuerpos de Lewy



nes coronales revelaron atrofia simtrica bi-lateral del striatum en el 95% de casos, des-tacando en el anlisis morfolgico una pr-dida de masa cerebral, 21 a 29% en la cortezacerebral; 28% en el tlamo; 57% en el ncleocaudado; 64% en el putamen; 29 a 34% en lasubstancia blanca; 57% en el globus Pallidusy 24% en el ncleo subtalmico. La prdidaneuronal en el striatum se asocia a unaastrocitosis fibrilar reactiva con incrementoen la densidad de los oligodendrocitos en elneoestriatum anterior. La gradiente degene-rativa estriatal compromete ms a la cola y elcuerpo y menos la cabeza del ncleo cau-dado, igualmente, las regiones dorsales mstomadas que las ventrales (Figs. 14, 15)

En los estudios histolgicos e histoqumi-cos es interesante destacar que las neuronas

neoestriatales aparecen ms pequeas con-teniendo ms lipofucsina y teidas con unacombinacin de Luxol-Hemotoxilina eosinareferidas como neuronas oscuras neoestria-tales. Aproximadamente 20% de ellas etique-tadas con mtodos de dvtp-biotina sugierenque pueden seguir el proceso de Apoptosis.La inmunoreactividad con Huntington apare-ce difusamente elevada en el ncleo, cito-plasma y las organellas multivesiculadas delas neuronas afectadas, (Figs. 16, 17).

El compromiso patolgico extraestriatalaporta mayores luces en la fisiopatologa delas manifestaciones clnicas de la Corea, enlos grados 3 y 4 de Vonsattel, el paleoestriado(globus pallidus), tlamo, ncleo subtalmico,substancia nigra y cerebelo se aprecian demenor volumen. El globus pallidus demuestra

FIGURA 13

Corte vrticofrontal (mesenceflico) del cerebro de Corea de Huntington mostrando atrofia corticaly subcortical, especialmente del ncleo caudado (flechas). La lesin circular del globus pallidusizquierdo es de tratamiento postquirrgico.

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FIGURA 14

Corte verticofrontal del cerebro (prequiasmtico) de dos pacientes con Huntington. En el ladoizquierdo es una paciente de 94 aos (grado 1) y en el lado derecho es un paciente de 12 aos

(Grado 4). Se observa la diferencia volumtrica en la regin semioval frontal entre el Grado 1 yel Grado 4 de Vonsattel. Cortesa del Prof. J. P. Vonsattel del Departamento de Neuropatologa,

Massachussets General Hospital, Harvard Medical School, USA.38

FIGURA 15

Los cortes verticofrontales del cerebro (retroquiasmticos) corresponden a los descritos en la Fig.14 para destacar la marcada atrofia del N. caudado y del tlamo en el Grado 4 (paciente de 12

aos). Cortesa del Prof. J. P. Vonsattel.38



Microfotografa de la prdida neuronal y reaccin astrocitaria en la cabeza del N. caudado(Grado 3). Colaboracin Azul de Luxol) con Hematoxilina-eosina (312x). Cortesa del Prof. J.P.

Vonsattel.38

FIGURA 16

atrofia en el grado 4, especficamente en elsegmento externo con una disminucin del40% de neuronas aparentemente por lasprdidas de las conexiones estriatales. Encuanto a la prdida neuronal de la corteza,existe discrepancia en los estudios pato-lgicos10, 11, 13, 34, 40 indicando que el mayorcompromiso lesional apareci en las neuronaspiramidales grandes en las capas III, V y VI,sobre todo en el lbulo occipital. En el tla-mo, substancia nigra y el ncleo subtalmico,tambin se ha observado prdida neuronalvariando la astrocitosis reactiva, especfica-mente en el grado 4. Por ltimo, no hayconsenso en los hallazgos del cerebelo, as

Dunlap16 en sus 29 pacientes slo encontrun caso con atrofia cerebelosa, pero Von-sattel29, 37, 38 en sus estudios de grado 3 y 4describi el cerebelo ms pequeo sin atrofianeuronal en la corteza cerebelosa, excepto enlos casos agnicos o isqumicos-hipxicos,similares a los encontrados en las neuronaspiramidales del sector de Sommer del hipo-campo (asta de Ammon) en el cerebro de epi-lpticos crnicos.2, 4

Al final de esta revisin, no se ocultanmuchas interrogantes, especialmente en lacorrelacin de la clnica con la patologa,aunque los avances de la metodologa clnica

102 EDMUNDO BETETA


(tests de funciones mnsicas y funciones eje-cutivas) permiten un diagnstico ms certero.De otro lado, la patologa estudiada en elmicroscopio ptico -aunque de gran valor- hasido mejorada por los estudios de la infraes-tructura y los progresos de la gentica asocia-da a las investigaciones bioqumicas. De cual-quier modo, el trabajo presentado invita alclnico psiquiatra y neurlogo a continuar es-

Microfotografa del neoestriado demostrando las neuronas oscuras (dark), atrficas conalteraciones de la membrana, citoplasma granular oscuro y el ncleo con la cromatina

condensada (Grado 3). Coloracin de azul de Luxol con hematoxilina-eosina (500x). Cortesadel Prof. J.P. Vonsattel.38

FIGURA 17

tudiando las interrogantes en el diagnsticode las demencias.

A propsito de esta contribucin, deborendir homenaje a mis maestros, profesoresEnrique Encinas y J. O. Trelles, con quienesaprend incipientes bases de neuropatologaque me sirvieron como base fundamental enel desarrollo de la neuropsiquiatra.



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