Neurotuberculosis Hospital MAria Auxiliadora

Tuberculosis del Sistema Nervioso Central en NiñosMR2 Eda Donayre Rodríguez

Definición

Meningitis Tuberculosa. Es una infección de las meninges, las membranas que recubren el cerebro y la médula espinal, causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis. En los niños suele ser una complicación evolutiva de la infección primaria.

Granuloma tuberculoso. Crecimiento de aspecto tumoral, constituido por tejido granulomatoso localizado en el sistema nervioso central y que se caracteriza por presentar los síntomas de un proceso expansivo en el cerebro, cerebelo, médula espinal, meninges cerebrales o espinales.

Tuberculosis vertebral. Ocasionalmente la médula y los nervios espinales pueden estar afectados con la correspondiente parálisis (paraplejia de Pott). También se le conoce como enfermedad de Pott, espondilitis tuberculosa, u osteitis de las vértebras. Se caracteriza por ablandamiento y colapso de las vertebras ocasionando cifosis y deformaciones gibosas (mal de Pott).. A menudo, la infección se extiende a los tejidos paravertebrales ocasionando abscesos. El curso de la enfermedad es lento, de meses e incluso años.

Huanca D. Manual de Neuropediatría. GPC Basada en la Evidencia. 1ª edición. Lima: IIDENUT SA. 2012. pag 179-190

Mycobacterium tuberculosis

• No móviles, no forman esporas, pleomórficos, pobre tinción con la coloración gram. Aerobios obligados. Gram positivos

• Tamaño: 1 -5 µm• Crecimiento: medio exigente; yema de huevo y

glicerina (lowestein-jensesn, lento, sensibles los agentes quimioterápicos; replicación c/14-24h por el lento intercambio metabólico

• Pared celular: Lípidos:20-60%; carbohidratos y proteínas; otorgan gran resistencia a la luz, alcalino, ácido y la acción de los Ac

• Aislamiento en medio sólido demora de 3-6semanas, seguido de otras 2-4 semanas para ver susceptibilidad a las drogas

Ralph D. Feigin et al. FEIGIN & CHERRY’S TEXTBOOK OF PEDIATRIC INFECTIOUS DISEASES. Philadelphia. Elsevier. 2009. pag 1426-1469



FACTORES GENÉTICOS

RESISTENCIA DE LAS ESPECIES

ACCION EN LACTANTES

Epidemiología

Incidencia de TB 2011

WHO. Global tuberculosis report 2012. Suiza

Patogénesis

Patogénesis

Puerta de entrada: • Bacilo inhalado. Un sólo bacilo puede iniciar la infección. En un

estudio en 2114 autopsias reportaron que el foco primario en niños fue el pulmón en 95-98%.


Patogénesis

• Es el pulmón derecho de un niño. Hay un foco de

Ghon en el ápice del pulmón y la trama

parahiliar y glándulas peritraqueales que se

incrementan de tamaño y caseosas- este es el

complejo primario o complejo de GHON

Puerta de entrada: • Contaminación de la piel superficial o lesión

membranomucosa, como una abrasión en la planta del pie, el codo, picadura de insecto, circuncisión, infección de la vulva, se pueden infectar.

• Infección congénita, aunque rara, puede ser el resultado de una diseminación linfohematopoyètica durante el embarazo


Patogénesis

2.-Periodo de incubación• Desde el ingreso hasta la

sensibilidad cutánea(3s ---a 3m)• < tiempo se acorta si >inóculo

(infecciones más severas en un lactante infectado por su madre en vez de un infectado por un visitante

• Fin del periodo de incubación coincide con la hipersensibilidad a la tuberculina y puede durar de 1 a 3 semanas. En este periodo la reacción tisular se intensifica a través del complejo primario y puede permitir un complejo visible en los rx.

Carlos M. Perez-Velez, M.D et al. CURRENT CONCEPTS Tuberculosis in Children. N Engl J Med . 2012

Patogénesis El calendario de la tuberculosis.

• Wallgren había conseguido experiencia en TB y había construido un calendario de lo que iba ocurriendo con la enfermedad

• Diseminación sintomática, masiva, linfohematogena (miliar o MEC TB); vista solo en 0,5-3% de los niños infectados. Cuando ocurre?? Usualmente de 2 a 6 meses luego de la infección inicial.

• En resumen ,los 5 primeros años luego de la adquisición de la tuberculosis en niños, especialmente en el 1er año es cuando las complicaciones ocurren.

• Luego en la vida, durante periodos de estrés, una lesión latente puede reactivarse y convertirse peligrosa para pacientes y para otros.


El macrófago alveolar sigue siendo el vehículo plausible para q llegue el Mycobacterio al torrente sanguíneo del alveólo

Thwaites & Schoeman. Update on Tuberculosis of the Central Nervous System: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. Clin Chest Med 30 (2009) 745–754

• Rich y Mc Cordock investigaron lo sigte: a todos los que se inocularon iv Mycobacteria hicieron MEC TB• Post mortem humanos : Granulomas en el espacio subaracnoide de personas con MEC TB (Foco de Rich)

fueron predominantemente hallados en el parénquima cerebral en vez que en las meninges, pensando que era por la bacteriemia.

• La meningitis ocurría una vez que las mycobacterias contenidas en estas lesiones eran liberadas en el espacio subaracnoideo y que pasaba meses o años luego de la bacteriemia.

¿¿¿¿CÓMO ATRAVESO LA

BHE??????ORG EXTRACEL---EN MONOCITO-

MACROF INFECTADO

Nicholas A. Be ET AL. Pathogenesis of Central Nervous System Tuberculosis. Current Molecular Medicine 2009, 9, 94-99

TB alrededor de las cel endoteliales

MICROGLIA(macróf cerebrales) Cel present de antígeno: pobre capacidad de presentación tiende a inducir apoptosis en vez de de proliferación de las cel efectoras

TBDEXAMETASONA

Abbas et al. Cellular

and molecular immunolo

gy. Elsevier

No todos atraviesan la BHE/ Genes con mejor adhesión celular y entrada.

Patogénesis• Niño de 2 ½ año que fue admitido

a la emg por convulsiones. Ella mostró características de MEC TB estadío tres y su condición rápidamente se deterioró a pesar del tratamiento inicial.

• El cerebro está edematizado. Se evidencia un exudado fibrinoso limitado alas cisternas basales. Esto compromete al circulo de Willis y varios pares craneales (1, 3).

. PATHOLOGY LEARNING CENTRE. University of Cape TowN. 2012

• Se evidencia dilatación ventricular simétrica

Clínica

Estadíos de la MEC TB

Inicio gradual: 3 semanas+/-, lenta evolución

Los dividen en 3 estadíos:• 1er estadío: cambios en la

personalidad, irritabilidad, anorexia, languidez y fiebre

• 2do estadío: luego de 2 semanas, ↑PIC, aparece daño cerebral: náuseas, rigidez de nuca, parálisis de nervios craneales, asimetría pupilar, vómitos, ausencia de reflejos abdominales, y convulsiones que pueden ser tónicas o clónicas, focales o generalizadas

• 3er estadío: coma, respiración y pulso irregular y fiebre persistente, papiledema.


Criterios clínicosA. CLINICO

• Fiebre y cefalea que dura > de 14 días(mandatorio)

• Vómitos, alteración del sensorio o déficit focal(opcional)

B. LCR

• Pleocitosis con más de 20 cel (pred. Linfocitos>60%)

• Proteínas LCR >100mg

• Glucosa LCR<60% del sérico

• Estudios negativos para citología de células malignas

C. Radiológico

• TAC cerebral mostrando 2 o más de lo siguiente:• 1. Exudado en

las cisternas basales o en las cisuras silvianas

• 2. Hidrocefalia• 3. Infarto• 4. Realce de las

circunvoluciones

D. TUBERCULOSIS EXTRANEURAL

• Tuberculosis activa de los pulmones, TGI, UG, ganglios linfà., óseo, piel como evidencia con test microbiologicos o radiologicos; o por la presencia de necrosis caseosa en el examen histopatologico

Rachna Seth et al. Diagnostic Criteria for Tuberculous Meningitis. Indian Journal of Pediatrics, Volume 69—April, 2002

MEC DEFINITIVO: (A) + germen aislado/autopsia

. MEC TB altamente probable: (A) + 3 (B+C)

MEC TB Probable:(A)+ 2 (B+C+D)

MEC TB posible: (A) + 1 (B+C+D)

Criterios clínicos modificados(Ahuja criteria)

Mandatorio• Fiebre > 2 semanas• LCR anormal (pleocitosis>20cel, linf >60%; proteínas >100mg; glucosa

LCR<60% sérica

MÁS 2 DE LOS SIGUEINTES• Evidencia de TB extraneuronal• Historia familiar• Mantoux positivo (>10mm induración• TAC cerebral anormal: mostrando 2 de los sigtes• 1. Exudado en las cisternas basales o en las cisuras silvianas• 2. Hidrocefalia• 3. Infarto• 4. Realce de las circunvoluciones


Criterios clínicos


La respuesta al tratamiento es la única forma de validar los criterios diagnósticos

Tuberculosis espinal

• Cualquier parte de la médula espinal incluyendo las raíces nerviosas, con compromiso de la neurona motora superior o inferior.

• 10% de los casos• Tb vertebral (mal de Pott), con

pinzamiento del cordón es en la mayoría de los casos, produce dolor.

• Radiculomielitis tuberculosa; raro• Paraparesia subaguda, dolor

radicular, disfunción vesical• Siingomielia es una complicación

rara de la tuberculosis espinalG. Thwaites et al. British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children. Journal of Infection (2009) 59, 167e187. Elsevier.

Tuberculomas cerebrales sin meningitis

• Dependen de la localización anatómica• Generalmente asintomático• Sintomas constitucionales: Cefalea, fiebre, pérdida peso• Convulsiones focales(<) y generalizadas(>) son

frecuentes en todo grupo etáreo• Anormalidades cerebelares , motoras y papiledema

frecuentes• LCR:Proteínas↑; pleocitosis 10-100 (50%)

G. Thwaites et al. British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children. Journal of Infection (2009) 59, 167e187. Elsevier.

¿? Post Tx

RESPUESTA PARADOJICA DE LOS TUBERCULOSTATICOS

BCG vacuna

• BCG: cepa avirulenta de Mycobacterium bovis, atenuada.

• Falla del BCG:• Sensibilización previa a una

mycobacteria ambiental.• Si el niño ha sido inmunizado

previamente, la BCG no le ofrece mayor protección

• Protección al neonato y lactante porque la sensibilización a mycobacteria ambiental ya no ocurre.

• BCG no es efectiva en adultos• La sensibilización con mycobacterias

ambientales induce a un nivel antimicobacteriano que no ofrece protección significativa contra el


Delogu & Fadda – The Quest for a New Vaccine Against Tuberculosis. J Infect Developing Countries 2009; 3(1):5-15.

Diagnóstico

¿Cuál es mejor forma de diagnosticar MEC TB?

• Cefalea 50-80%• Fiebre 60-

95%• Vómitos 30-60 %• Fotofobia 5-10 %• Anorexia-↓peso 60-80

%

Síntomas

• Rigidez de nuca 40-80%

• Confusión 10-30 %• Coma 30-60

%• Parálisis de nervios periféricos• VI 30-40

%• III 5-15%• VII 10-

20%• Hemiparesia 10-20%• Paraparesia 5-10%• Convulsiones niños 50 %Signos clínicos

• Apariencia clara 80-90%• Presión de apertura >25cm H2O 50%• Leucocitos(x103/ml) 5-1000

• Neutrófilos 10-70%• Linfocitos 30-90%

• Proteínas (g/L) 0,45-3• Lactato (mmol/L) 5-10• Glucosa lcr/glucosa sérica<0,5 95 %

LCR


Laboratorio

CSF criteria (Maximum category score=4)• Clear appearance 1• Cells: 10–500 per μl

1• Lymphocytic predominance (>50%)

1• Protein concentration greater than 1 g/L

1• CSF to plasma glucose ratio of less than 50% or

an absolute CSF glucose concentration less than 2・ 2mmol/L

1

Marais S. et al. Tuberculous meningitis: a uniform case definition for use inclinical research. The lancet. Vol 10 November 2010

¿ Ayuda el PPD, ADA LCR e IGRA?• Rendimiento: Edad, BCG, estado nutricional, HIV, y técnica de administración• Utilidad dx: variable (+ desde 10-50%); niños (30-65%)• En zonas prevalentes es más probable test + con enf. no relacionada.• TB previa• S80%

PPD

• ↑ en MEC TB• ↓ especifidad • DX dif: Linfomas, malaria, brucelosis, meningitis piógenas• HIV(+): (S)57% con test falsos positivos observado en MEC pot cryptococco, linfoma

cerebral• No recomendable(BII)

ADA LCR

• Detección del interferón gamma de los linfocitos en respuesta a la M tuberculosis Ag específicos, son más precisos que el PPD en tuberculosis latente

• La detección de IG en LBA ha sido exitoso para el dx de tb; sin embargo en linfocitos del LCR mueren rápidamente cuando son expuestos a Ag del M tuberculosis

• No recomendable para dx de tb mec activa.• QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFT-GIT) assay (S80%)y T-SPOT.TB assay(S90%)/

E90%

IGRA (Interferon-

gamma release assays )


Prueba de la tuberculina

Xpert MTB/RIF

• Para uso iniciales en casos de MDR-TB o tb-HIV• Resistencia a la Rifampicina se detecta molecularmente en el 95% de las muestras.• Las cepas de M. tuberculosis contienen mutaciones localizadas en el 81bpcore de la subunidadβ de la polimerasa de RNA el cual

codifica el sitio de actividad de esta enzima. Además las mutaciones que ocurren en esta región son altamente predecibles de resistencia a la rifampicina; y la región central es encerrado por la secuencia DNA especifica de M tuberculosis. Por lo tanto M tuberculosis y la resistencia a la rifampicina pueden ser evaluados simultáneamente, apuntando a una amplificación generado por la tecnología PCR.

Stephen D Lawn et al. Advances in tuberculosis diagnostics: the Xpert MTB/RIF assay and future prospects for a point-of-care test. Lancet Infect Dis 2013; 13: 349–61

¿Las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos son útiles?

MEC TB

• Amplificación De ácidos nucleicos(AAN) : 56% sensible (95% CI 46-66%) y 98% específico (95% CI 97-99%).• Puede confirma TB cerebral pero no lo descarta

• Comparando ANN, microscopia y cultivo; (s) de microscopia ≈AAN• ↓ (S) cultivo/microscopia luego del inicio de TX• DNA mycobacteriase mantienen detectable hasta un mes luego del inicio del tx

• PCR en tiempo real puede mejorar la detección bacteriana y usarse como respuesta terapéutica


PCR: Recomendaciones

• AAN > utilidad que bacteriología luego del inicio de tx

• AAN que detectan genotipos resistentes a rifampicina deben ser solicitados en zonas donde se encuentra TBC resistente(AII)


Realizar la amplificación de ácidos nucleicos(AAN) en LCR para todas las formas de TB SNC (AII), a pesar que una prueba negativa no excluya TB.>volumen de LCR, >posibilidad de positividad

¿Es útil la microbiología convencional?

MEC TB• Búsqueda de bacilos acido alcohol-resistentes es crucial (A

80%/N 15-20%)• Frotis y cultivo positivo relacionado con el volumen obtenido

de LCR (>6ml, repetir estudios de LCr también ↑ rendimiento dx

• No hay datos suficientes de cuanto es el volumen máximo seguro extraído en niños (>edad>prod de LCR)

• Medio de Cultivo líquido puede recuperar > bacterias que medio sólido; más sensible que la microscopia del LCR para búsqueda de AAR, sin embargo, muy lento para ayudar a tomar decisiones (>2semanas)


¿Es útil la microbiología convencional?

• LCR: El hallazgo de bacilos ácido alcohol resistente es menos común.

• El estudio histológico es usualmente necesario para el dx

• Técnicas estereotácticas han mejorado seguridad de la biopsia cerebral

• Investigadores hindúes reportaron dx 75/80(94%), sólo 1 sufrió complicaciones

• Detección inmunohistoquímico del Ag de M. tuberculosis > sensibilidad que bacteriológico o PCR

TB sin meningitis

y TB espinal


¿Cuánto de LCr se puede extraer?

Huanca D. Manual de Neuropediatría. GPC Basada en la Evidencia. 1ª edición. Lima: IIDENUT SA. 2012. pag 179-190

Imágenes

¿Cuál es el rol de la imagenología?• TAC cerebral sugerente de MEC

TB: • Hidrocefalia, exudado en

ganglios basales (ambos 80% en niños)

• Infarto: vasculitis o tuberculomas durante el tx

• >70% desarrollan tuberculoma durante el tx

• Infartos: arterias perforantes del tálamo, estriado medio y ganglios basales

MEC TB

• RM es el de más ayuda. • La lesión + frecuente: C.

dorsales• Lesiones: Edema de la

médula ósea, estenosis del canal medular, y compresión de la raíz nerviosa

• Compromiso intervertebral, colapso vertebral, y cifosis son sugerente de TB

• Absceso vertebral intraoseo, disco abscedado, señal para sagital anormal, es sugerente de TbTB espinal


¿Cuál es el rol de la imagenología?

• TAC Y RM lesiones en anillo con edema perilesional

• RM lesiones infratentoriales>frecuentes

• No ayudan a distinguir tuberculomas de otras lesiones (abscesos, neurocisticercosis, toxoplasma, neoplasia

• RM con espectroscopia: ha mostrado diferenciación de lesiones cerebrales en anillo: una cadena larga CH”ha sido usado específicamente para tuberculoma, se puede diferenciar del neurocisticercosis cuando el ratio colina/creatina>1

Tuberculoma cerebral sin meningitis


Lactante de 2 meses que ingresa a emergencia por fiebre y convulsiones

• (B) Tac cerebral de un niño antes del Tx. • (C) Luego de 1 mes de Tx médico


• Importante edema vasogénico en la sustancia blanca subcortical bifrontoparietal, evidenciado por un incremento de intensidad de señal en T2 y FLAIR (flechas negras)

DOCAMPO, Jorge et al . Neurotuberculosis: Hallazgos intracraneanos en RM. Rev. argent. radiol., Ciudad Autónoma de Buenos Aires, v. 76, n. 2, jun. 2012

• Fig. 2: Compromiso cisternal (leptomeníngeo). Se nota realce posgadolinio de las cisternas peritroncales, silvianas y supraselar (flechas negras).


• Fig. 3: Compromiso paquimeníngeo. En varios sectores se identifica un engrosamiento focal de la duramadre, asociado a realce intenso posgadolinio (flecha blanca).


• Fig. 4: Tuberculoma no caseificante. Lesión levemente hiperintensa en T2 que presenta realce homogéneo poscontraste. Se encuentra localizada en el lóbulo frontal izquierdo en situación parasagital (flechas blancas) y tiene un importante edema perilesional.


• Fig. 7: Tuberculoma caseificante con centro líquido. Imagen heterogénea isointensa en T2, con centro hiperintenso, que realza en forma heterogénea posgadolinio. La lesión presenta edema vasogénico (flechas blancas).


• Fig. 8: Tuberculomas con patrón miliar. Realce nodulillar múltiple poscontraste en ambos hemisferios cerebelosos debido a la presencia de pequeños tuberculomas (flechas blancas).


• Fig. 9: Tuberculoma pseudotumoral. En la TC se observa una imagen hipodensa mal definida, localizada en el hemisferio cerebeloso izquierdo (flecha negra). En la RM, la lesión es isointensa en T2 con realce poscontraste predominantemente periférico (flechas blancas). Se trata de un tuberculoma caseificante que simula un tumor.


Tratamiento

¿Cuál es la mejor manera de identificar quienes requieren tempranamente tx anti tb?

• EMERGENCIA MÉDICA• Demora de inicio de tx: pobre contacto epidemiológico, falla en la

realización de punción lumbar y el pensamiento de su lenta evolución

• Factores de riesgo : Buscar siempre si hay alguna sospecha de TB/inmigrantes de zonas de tb

• Tratamiento previo o contacto intradomiciliario• Buscar a niños cuyos padres provengan de zonas de alta

endemicidad• Riesgo de tb activo: inmunodepresión, hiv, edades extremas de la

vida.


¿Cuál es la mejor manera de identificar quienes requieren tempranamente tx anti tb?

Si hay la sospecha:

LCR: búsqueda del DNA TBC / bacilo

ácido alcohol resistente, sin embargo estas

pruebas pueden fallar en un 50%.

Por lo tanto el dx y tx temprano depende de la presentación

clínica

En un estudio iraní encontraron 4

variables asociada a MEC TB:

síntomas >4 días, >de 30 años, LCR<

o = a 1000cel/mm3,

linf>70%

>predictor: duración de los síntomas (odd

ratio21,9)


RecomendacionesDX Y TX DE MEC TB, TUBERCULOMA

INTRACEREBRAL SIN MENINGITIS, TUBERCULOSIS QUE AFECTA LA MÉDULA

ESPINAL

MEC TB: EMERGENCIA.

>Demora en el tx > tasa de morbimortalidad.

No esperar confirmación

microbiológica y/o molecular

MEC TB DX: LCR.

MEC TB sospechosa: LCR con leucocitosis (>linfo), >prot, gluc

< 50%

Rendimiento dx de LCR:> vol

LCR>rendimiento

Imagenología:

Esencial para dx de tuberculoma

cerebral y tb de la médula espinal

Dx tisular debe intentarse cuantas veces sea posible, biopsia de la misma lesión, o a

través de toma de muestra de sitios extra SNC( pulmonar, aspirado gástrico, ganglionar, hígado, médula ósea)

TX:

H,R,Z,E (x 2m), (H, R) por al menos 10 meses.

Corticoide adjunto (dexametasona/prednisolona) se

debe administrar a todo paciente con MEC TB independientemente de la

severidad


Corticoides para el manejo de MEC TB

• ↓inflamación de vasos pequeños

• ↓edema IC/Médula esp.

• ↓PIC

Beneficios

Contraparte

↓ inmunidad

↓síntomas(>carga bact)

↓inflamación de meninges: ↓habilidad de entrada de drogas ESArac

HDA

Disbalance electrolitico

Hiperglicemia

>Infecciones bact y fungicas

Prasad K, Singh MB. Corticosteroids for managing tuberculous meningitis. India. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008


Meta análisis

• Objetivo: Evaluar la efectividad corticoide como terapia adjunta sobre la muerte y secuela neurológica en personas c/MEC TB• 7 ensayos. 1140 participantes. (411 muertes) 1960-2004• Ubicación: India, Egipto, Filipinas, África Del Sur, Vietnam.• Seguimiento: 2m/3m/6/9m/2ª/16-45m• Estudios randomizados controlados• Edad : Cualquiera• Intervención: Tx anti tb c/s placebo• tx anti tb + Hidrocortisona/prenisolona/dexametasona

• (o/IM/EV)



• Efectos de la intervención


RR RA Sin corticoide NNTMortalidad ↓22%

mortalidad 40% 10

Secuela Neurológica

↓17% 10% 50% 10

Efectos adversos

HDA Glucosuria Infecciones Hipotermia

Riesgo de muerte

I: RR0,52 II: RR 0,73 III: 0,7


Conclusion

es:

• Los corticoides deben ser usados de forma rutinaria, no HIV


Dexametasona:

Niños 0,3-0,4gm/kg/d 1-2sem, luego ir disminuyendo por 2 semanas

más

Prednisolona:

Niños 2mg/kg/d por 3 semanas y luego ir disminuyendo por 3 semanas más

¿Los corticoides mejoran la respuesta?

MEC TB•<Mejora los resultados en niños y adultos sin HIV.

•Reduce el riesgo de mortalidad•>sobrevivencia fue consistente en todos los grados de severidad

•En algunos estudios no se vio beneficio en pacientes con hiv

•La dosis empleada no hay consenso asi que debe usarse aquellas dosis efectivas utilizadas en los ensayos(AII)

Tuberculoma s/ meningitis y tuberculosis espinal• No estudios controlados sobre

efectividad

Recomendación• Todos deben recibir corticoide

independientemente del estadio (AI)

• Regímenes: • >14años: dexametasona

0,4mg/kg/ d con ↓ dela dosis en 6-8 semanas

• <14 años: prednisolona 4mg/kg/24h ( o su equivalente dexametasona 0,6mg/kg/d por 4semanas ↓ por 4 semanas más (AI)

• No hay suficiente evidencia para tuberculoma sin meningitis o tb espinal

• Sin embargo es útil en aquellos que han empeorado sus síntomas con el tx anti tb, o compresión medular secundaria a tb vertebral (BII)


Corticoides


Sitios de Acción del tratamiento

Recomendaciones

Todo paciente con dx de MEC TB debe tener TAC cerebral antes de iniciar el tx o en las

primeras 48 horas (AII)

Ayuda para el dx y manejo neuroquirúrgico futuro si así lo requiera /hidrocefalia

Todo paciente con sospecha de tuberculoma cerebral o TB espinal debe realizarse RM(AII), ya que es crítico demostrar si requiere o

no manejo quirúrgico y ver respuesta subsecuente a tx(AII)

No se puede dx TB sólo con imágenes

Todos los pacientes deben de hacerse búsqueda de TB extra SNC.

Todos lo pacientes deben tener Rx pulmones como parte de la valoración(AII)


¿Cual es el mejor régimen antituberculoso?Similar al esquema pulmonar, con >

duración de la segunda fase

• 2/10 2/12Aún no establecido el tiempo óptimo de c/fase

•Isoniacida: penetra barrera hematoencefálica. Bactericida•Rifampicina: < penetración(concentración aprox 30% del plasma). ↑ mortalidad en los que tienen resistencia

•Pirazinamida: se desconoce acción central. Tolerancia oral buena. Atraviesa BHE bien.

Bases del tx: H, R

• H/R/PAlgunos usan las 3 drogas durante todo el tx

• No penetran bien sin inflamación.• Efectos adversos importantes• Estreptomicina: NO en Gestantes, ni en NEFROPATAS / alta resistencia• Etambutol: neuropatía óptica.(<3%) Dosis 15-20mg/kg• Etionamida: buena penetración. Náuseas• PROTIONAMIDA: MEJOR TOLERADO• Fluoroquinolonas: farmacocinética desconocida en SNC, seguridad en tiempo

prolongado indefinido no recomendable en gestantes y madres que lacten. No recomendable en niños.

No hay consenso sobre la 4ta droga (etambutol vs estreptomicina)


¿Cual es el mejor régimen antituberculoso?

• Isoniacida: • 10-20/kg hasta 500mg niños• En dosis estándar alcanza de 10 a 15 veces la CMI susceptible para TB• No hay data que con > dosis mejore resultados o acorte tx en adultos

• Rifampicina: • 20mg/kg hasta 600mg/d• Bien tolerado en niños• ↑muerte bacteriana

• Pirazinamida: • Cruza bien BHE: 40mg/kg hasta 2gr. Niños• Luego de la fase inicial las dosis pueden reducir.

• El aumento de riesgo adversos por > dosis debe de considerarse. • Interrupción del tx es un factor independiente de muerte• Recomiendan 12 meses


Recomendación

• DURACION 12 MESES (AII)• DEBEN TOMARSE TODOS LOS DIAS (BII)


¿Cuándo esta indicado los procedimientos quirúrgicos?• Hidrocefalia: > indicación quirúrgica• Algunos sugieren SDVP en

Hidrocefalia no comunicante• Derivación externa ha fallado• Abscesos cerebrales: No hay

consenso respecto a las técnicas: aspiración, aspiración repetida, a través de una trepanación, aspiración estereotáxica y escisión total

• TB vertebral: respuesta favorable a tx médico

• Cuando hay compresión medular, si hay poco fluido intervertebral la descompresión qx ayuda que ocasionan paraparesias (AII))

Recomendaciones• Referencia a neurocirugía:

Hidrocefalia, absceso cerebral tuberculosa, TB vertebral con paraparesia (AII)

• SDVP temprano en hidrocefalia no comunicante (AII) y en hidrocefalia comunicante que falla a tx medico(BII)

• Hidrocefalia comunicante debe ser tx con furosemida(1mg/kg niños) y acetazolamida(320-520mg/kg niños) (BII) o punciones lumbares repetidas(BII)

• Descompresión medular urgente en lesiones extradurales


¿Y los paciente HIV?• Dx: similar a los no HIV• Características cl y rx son

similares• TBC extraSNC y pulmonar es

concurrente en pctes HIV• El rendimiento de cultivo y

microbiología del LCR es > en HIV• Masas cerebrales en HIV:

• toxoplasma gondii, leucoencefalopatía multifocal progresiva, criptococcoma, linfoma; difícil de distinguir de TB

• La biopsia estereotáxica se mantiene el dx gold standard

Recomendaciones• Todo con MEC TB sospechosa:

DESCARTAR HIV(AII)• LCR: cultivo, microbiología, buscar

criptocooco (AII)• Rpta a tx empírico de toxoplasma

en zonas de baja incidencia de TB es de ayuda si no ha tenido tb extraSNCl(BII)

• En otros casos biopsia de tejido cerebral debe ser considerado(BIII)

• Descartar otras zonas de infección por M. tuberculosis, de fácil toma de muestra(BIII)


HIV: Tx anti tb y adyuvante

• Infección por HIV no altera duración de quimioteràpicos

• Rifampicina de uso diario• Rifabutina ↓ interacciones con antiretrovirales• Corticoide: controversial

Tratamiento combinado: anti tb y antiretrovirales• Complicado• Interacciones• IRIS (Síndrome de reconstitución inmune

inflamatoria)• Antiretrovirales no deben ser retrasados en

aquellos con supresión severa: (cd4<100cel/ml)

IRIS• Fiebre y aparente deterioro clínico (asociado con

TB SNC• Factores de riesgo: ↓CD4(<50cel/ml), inicio de

antiretrovirales luego del inicio de antitb(dentro de los 1eros 2 meses), ↓caída rápida de carga viral y ↑rápido de CD4)

• Tx: corticoide, leucotrieno antagonistas y suspensión de antiretrovirales

Recomendaciones• Manejo debe ser en lugares donde se

encuentre expertos en tb y hiv(BIII)• Tx antitb igual que en no HIV, debe

incluir rifampicina (BII)• Corticoide recomendado para aquellos

con hiv y tbc SNC• Sopesar riesgo beneficio del inicio de

antiretrovirales• En el esquema debe haber rifampicinay

un inhibidor de la transcriptasa reversa no nucleòsido(BIII)

• Efavirenz (600mg/d)• Rifabutina debe usarse si se requiere

un Inhibidor de la proteasa(150mg 3v/s)(BII)

• No rifampicina con nevirapina• Si no se puede usar rifampicina,

rifabutina es la alternativaG. Thwaites et al. British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children. Journal of Infection (2009) 59, 167e187. Elsevier.

¿Y las que son drogo resistente?

• Si es MDR TB (resistencia a H o R): alternativa: • atb inyectable (amikacina o capreomicina),

etionamida, pirazinamida, fluoroquinolona

• Etionamida, protionamida y cicloserina: atraviesan bien BHE

• Levofloxacino , inicialmente ingresa bien al SNC

• Se ha sugerido de amikacina intratecal

Recomendaciones• Si hay sospecha de resistencia, se deberá

hacer pruebas rápidas de susceptibilidad y se deberá agregar otro atb (BIII)

• Sospecha de resistencia a Isoniacida: iniciar con 4 drogas y mantenerlas 12 meses tx excepto etambutol (2 meses BIII)

• TB SNC MDR confirmada: iniciar con fluoroquinolona /levofloxacino, moxifloxacino, pirazinamida, etionamida, protionamida y un agente inyectable (amikacina o capreomicina); a menos que la susceptibilidad muestre resistencia a alguna de estas drogas

• El tx debe ser guiado por expertos en MDR, propias resistencias y capacidad de penetracion dal SNC de las drogas seleccionadas.


Complicaciones y manejo• HIDROCEFA

LIA, INFARTO

CEREBRAL,

EXPANSIÓN DEL

TUBERCULOMA


Hiponatremia severa (<120mmol/L): coma profundo y convulsiones (SIHAD, ↓plasma vol c/natriuresis persistente a pesar de antidiuréticos- explicar otras causas)

Tx: corrección inciertaFludrocortisona, demeclocyclina

Reacciones paradójicas: expansión del tuberculoma luego del inicio de tx, en HIV también, algunos son clínicamente silentes. Algunos persistente con los síntomas a pesar del tx, por su localización son difíciles de manejar.

Corticoides: puede disminuir edema perilesional, controlar los síntomas. Algunos sugieren TNF Ac: Inflimabad:Hepatitis medicamentosa: Más frec. malnutrición, alcoholismo, HIV, HEP B o C crónica

Complicaciones y manejo

Recomendaciones• Si HAY DETERIORO NEUROLOGICO CON Tx: TAC cerebral inmediatamente y reevaluación por

neurocirugía(AIII)• Hiponatremia: convulsiones, coma; corrección lenta aporte hídrico si esta hipovolémico y restricción de

fluidos si esta euvolèmico (BIII)• Restricción de volumen no recomendable en niños cuando la deshidratación puede exceder los beneficios de

normalizar el sodio• Hepatitis medicamentosa:

• El umbral para suspender isoniacida y rifampicina debe ser alto (BIII)• Si transaminasas > 5 veces su valor: Suspender pirazinamida, continuar con isoniazida, rifampicina, etambutol. Y

realizar pruebas de función hepáticas a diario(BII)• Si albumina ↓, ↑tiempo de protrombina o las transaminasas continúan elevadas: isoniazida y rifampicina deben

ser retirados.(BII)• Estreptomicina y etambutol se deben administrar y considerar la administración de fluoroquinololas en

enfermedad severa(CIII) Moxifloxacino puede causar hepatitis• Rifampicina e isoniacida se deben reiniciar inmediatamente si la función hepática esta normal

• Incremento gradual de las dosis en 5 a 7 días con dosaje de función 3v/semana(BIII)• Si no se tolera pirazinamida; etambutol se deberá administrar por todo el tratamiento el cual debe ser

extendido por 18 meses (BIII)• Estreptomicina puede suspenderse una vez que isoniacida y rifampicina estén a dosis plenas y sean toleradas


¿Cuàl es la mejor manera de manejar la hidrocefalia por tuberculosis?

• Hidrocefalia: • complicación mas frecuente

• Patologías que incrementan presión intracraneal (PIC):• Tuberculomas• Abscesos tuberculosos• Isquemia cerebral• Desmielinización difusa (encefalopatía tuberculosa)

• Hidrocefalia obstructiva juega el rol más importante (70%)• > H. comunicante causando por obstrucción de la cisterna

interpeduncularis y ambiens causando cuello de botella en el nivel del tentorio

• Obstrucción del 4 to ventrículo y foramen: hidrocefalia no comunicante (20%)

• Obstrucción del foramen de monro o acueducto de Silvio: causa rara de H no comun.Thwaites & Schoeman. Update on Tuberculosis of the Central Nervous System:

Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. Clin Chest Med 30 (2009) 745–754

Diagnóstico de la hidrocefalia

• Correlación clínica pobre.• En niños con hidrocefalia c/ TAC: sólo el 22% tenia correlación clínica• La discrepancias probablemente se deba al hecho que la tuberculosis imita varios signos de PIC elevada

incluyendo depresión del nivel de conciencia, parálisis de nervios craneales, descerebración• Debido a que la mayoría de las veces es una hidrocefalia comunicante, la PL ayudaría para medir la PIC en la

mayoría de los casos

• La fluctuación continua de presión es demostrada por la monitorización continua de LCR que además podría medir presión de pulso y ondas de presión(ondas B y ondas plateau)

• Una base normal y ausencia de ondas B de gran amplitud luego del primer mes de tx se correlaciona bien con la TAC que evidencia una hidrocefalia compensada

• Imagen clásica (TAC/RM): dilatación pan ventricular, disminución del espacio subaracnoideo en las convexidades, obliteración de las cisternas basales que se realzan con el contraste

• Hidrocefalia comunicante y no comunicante son similares en imágenes• Es importante determinar el sitio del bloqueo (herniación)• En H. no comunicante la ↓ de la PIC puede producir desplazamiento hacia abajo del cerebro• En las H comunicante la PL es segura debido a la libre comunicación

• Neuma encefalografía: Administrar 5-8cc de aire al momento de una PL y luego realizar RX cráneo. Si no se ve aire en los ventrículos laterales, es una hidrocefalia no comunicante

• Métodos mas modernos: RM contrastada y estudios con isotopos• La neumo encefalografía ayuda a tomar decisión de drenaje ventrículo peritoneal• Cuando no hay recursos, el manejo con diurético de la hidrocefalia es la mejor opción.Thwaites & Schoeman. Update on Tuberculosis of the Central Nervous System:

Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. Clin Chest Med 30 (2009) 745–754

Manejo de la hidrocefalia

• RM es superior a la TAC demostrando infartos, compromiso basal y posibles tuberculomas• La respuesta clínica variada al proc qx y se debe al grado de enfermedad isquémica• TX Qx: Derivación ventrículo peritoneal, a todos los pacientes con PIC elevada, hasta

cirugía selectiva según la zona del bloqueo• Palur indico que una derivación temprana en aquellos que tiene grado 1 o 2 de MEC TB y

aquellos que tuvieran mejoría con el sist de derivación externo y tuvieran grado 3 o 4


Manejo de la hidrocefalia

• Grados de la MEC TB segun palur:• Grado 1: Sensorio normal no deficiencia neuronal• Grado 2: sensorio normal con deficiencia neurológica• Grado 3:; alteración del sensorio con /sin deficiencia neurológica importante• Grado 4: coma profundo c/s descerebración o postura de decorticarían

• Grado 1 y 2 se benefician• Grado 3 o 4 mueren al momento de la operación• En grados avanzados no hay benéfico de la terapia neuroquirurgica• En la hidrocefalia no comunicante :SDVP• En la comunicante: darle oportunidad de rpta en las 48h con tx medico

(furosemida• El 70% de hidrocefalia comunicante responde a tx medico y diureticos

• Gracias

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