Centro de Regulación Celular y Patología “Joaquín V. Luco” (CRCP)

Instituto Milenio de Biología Fundamental y Aplicada(MIFAB)

Las Incomunicaciones del Alzheimer

Dr. Nibaldo C. Inestrosa

Conferencias Milenio 2006“Ciencia para todos”

Auditorio Fundación Telefónica, 22 de Junio, 2006

Alois Alzheimer, Neurólogo de la Clínica de Munich, Alemania

1864 -1915

Palabras escritas por Auguste D las que indican una pérdida de memoria en la escritura.

Fechado en 1907 por Alois AlzheimerAuguste D, paciente deAlois Alzheimer en la que describió

los elementos básicos de la enfermedad

Pérdida de memoria reciente

Confusión acerca de lugares

Cambios en estado de ánimo y Personalidad

Pérdida de capacidad de juicio y de la habilidad de tomar decisiones

Mayor pérdida de memoria y aumento de la confusión

Problemas en Reconocer Familiares y Amigos

Dificultad con leer y escribir números

Problemas en Reconocer Parientes

Problemas en Reconocerse Uno Mismo

Pérdida de las habilidades comunicacionales

Fase I

Fase II

Fase III

20 years old 80 years old AD

PET scanner mide consumo de Glucosa

PET scanner

El metabolismo oxidativo disminuye en el Alzheimer

Lesiones Neuropatológicas Típicas de un Cerebro con Alzheimer

Ovillos

Placa senil

Las vías de comunicación intraneuronales las constituyen los microtúbulos, la que se ve alterada cuando la Tau se modifica en el Alzheimer

1 2

3

El péptido A se agrega y forma agregados cada vez más grandes que se acumulan en el cerebro

Control

AA oligomers

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

C

Sp

ines

/10

0 m

Axo

nle

ng

ht

A oligomers0.5 M

5 d Neurons

14 d Neurons

0

1

2

3

4

5

6

7

C A oligomers0.5 M

Sp

ines

/10

0 m

Axo

nle

ng

ht Control

A

Control

AA oligomers

0

2

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14

16

18

C

Sp

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Axo

nle

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ht

A oligomers0.5 M

5 d Neurons

14 d Neurons

0

1

2

3

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5

6

7

C A oligomers0.5 M

Sp

ines

/10

0 m

Axo

nle

ng

ht Control

A

2d 3d

7d4dFibras de Amiloide

Componentes de la Placa Senil

Componente Efecto

Metal ions (Cu, Zn, Fe) Promotes aggregation

ApoE Isoform-specific aggregation

HSPG Promotes aggregation

Acetilcolinesterasa (AChE) Promueve agregación

Potencia la toxicidad

NAC Promotes aggregation

bFGF Increased A production

Laminina Inhibe agregación

Función Neuroprotectora

k1 k2

AChE Induce la agregación de A formando complejos macromoleculares tóxicos

Thioflavine-T AChE staining

Time (min)0 100 200 300

0.0

0.1

0.2

Tu

rbid

ity

(A40

5 nm

)

A

AChE-A

Neuron (1996) 16: 881-891.

Thioflavin-T AChE

J. Neurosci. (1998) 18: 3213-3223.

La Interacción molecular entre el A con la AChE

A

AChE

Biochemistry (2001) 40: 10447-10457.

Peptides 23, 1229-40 (2002)

Control

100 nM

200 nM

T=1h T=3hT=2h

Laminina inhibe la formación de agregados de A y desarma las fibras de amiloide ya formadas

G H I JH I J

AHYP

+-

++

E

Dep

osi

tAre

a(A

rbit

ary

Un

its)

0

10

20

30

40G

AHYP

+-

++

Dep

osi

tAre

a(A

rbit

ary

Un

its)

0

4

8

12

16

A C

B D

La Hierba de San Juan (Hiperforina) Desarma las Fibras de Amiloide in vivo e in vitro Recuperando las Alteraciones en Memoria Inducidas por A

Hiperforina previene la pérdida de Memoria

La presencia de cataratas en O. Degu depende de su edad

Animales jóvenes Animales viejos

G

H

Solo los O. degu viejos desarrollan placas seniles

Anti-A ThSA B

D

E

C

joven

viejo

DAE R HDSG Y EV H QKLVFFAhumano

rata

degu

---- G ---- F -- R -------

---- R ---- Y -- R -------

G R

R R

Mecanismos de Neurotoxicidad del A

Daño en lamembrana

Poro en la membrana

Unión a receptores

(7, M1)

Señalización por la Vía Wnt

Muerte Celular

Fosforilación de laproteína Tau

A oligomeros

CaiROS

ß-cateninß-cateninß-catenin

WNTfrizzled

dishevelled

GSK-3ß

ß-catenin

TCF/ Lef

degradation

P

P

ß-catenin

La Vía de Señalización Wnt: La Vía Wnt relaciona por primera vez las 2 lesiones características del Alzheimer, los ovillos neurofibrilares y las placas seniles

WNT

APC

ß-catenin

frizzled

dishevelled

GSK-3ß

TCF/ Lef

APC

A

De Ferrari, G. and Inestrosa, N.C. Brain Res. Reviews 33: 1-12 (2000)

Li

Control LiCl A A/LiCl

Day 8

Day 12Laberinto de Agua de Morris

Para estudiar Aprendizaje Espacial

Before learning

After learning

La activación de la Vía Wnt previene los problemas de memoria espacial inducidos por el A

De Ferrari et al., Molecular Psychiatry 8,195-208 (2003) Time (days)

Li

A

Li

A

Neurofilamento Vesícula Sináptica

A + Wnt

La activación de la Vía Wnt previene de la neurotoxicidad del A

DvlPKC

CK1

Wnt

Fzd

-cat

Axin

APCGSK-3

m1AChRCa2+

AMuscarinic

Agonist

APP

PS

Wnt Target GenesNucleus

EndoplasmicReticulum

PlasmaMembrane

-cat

7AChR

NicotinicAgonist

Anti-diabetic drug

PPAR-

Antioxidant

IBU-PO anti-inflammatory plus

anti-AChEDvl

PKC

CK1

Wnt

Fzd

-cat

Axin

APCGSK-3

m1AChRCa2+

AMuscarinic

Agonist

APP

PS

Wnt Target GenesNucleus

EndoplasmicReticulum

PlasmaMembrane

-cat

7AChR

NicotinicAgonist

Anti-diabetic drug

PPAR-

Antioxidant

IBU-PO anti-inflammatory plus

anti-AChEDvl

PKC

CK1

Wnt

Fzd

-cat

Axin

APCGSK-3

m1AChRCa2+

AMuscarinic

Agonist

APP

PS

Wnt Target GenesNucleus

EndoplasmicReticulum

PlasmaMembrane

-cat

7AChR

NicotinicAgonist

Anti-diabetic drug

PPAR-

Antioxidant

IBU-PO anti-inflammatory plus

anti-AChE

Farias et al., Neurobiol. Dis. 17: 337-348 (2004) Inestrosa et al., Exp Cell Res. 304:91-104 (2005)

Quintanilla et al J. Biol. Chem. 280: 11615-11625 (2005) Farías et al., Neurobiol. Dis. 18: 176-1183 (2005)

La activación de múltiples vías de señalización resulta indirectamente en la activación de la vía Wnt permitiendo la neuroprotección contra el péptido A

Centro de Regulación Celular y Patología “Joaquín V. Luco” (CRCP)

Instituto Milenio de Biología Fundamental y Aplicada(MIFAB)

Iván AlfaroMacarena ArrazolaSebastian BelmarMarcela ColombresWaldo CerpaMargarita DinamarcaGinny FaríasJuan GodoyCatalina GrabowskiEvelyn Isla Jessica ScheuEnrique ToledoLorena Varela-Nallar

Jesús Avila Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (Spain)

Francisco BarrantesInstituto de Investigaciones Bioquímicas (Argentina)

Ashley BushHarvard Medical School, Boston, MA (USA)

Abraham Fisher & Gabi AmitaiIsrael Institute of Biological Research (Israel)