BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS

Bioquímica

Silvia Herrero Duato

BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS

NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION

SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS

SINTESIS DE DEXOSIRRIBONUCLEOTIDOS PIRIMIDICO

ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

ESTRUCTURA

Son moléculas orgánicas que están formadas por: - azúcar de 5 carbonos :pentosa

nucleósido -compuesto heterocíclico : base nitrogenada -uno o varios grupos fosfato (proporciona el carácter ácido a la

molécula.

pentosas

D-ribosa (ARN) ribonucleótidos 2-desoxi-D-ribosa (ADN) desoxirribonucleótidos

Bases nitrogenadas

Ricas en nitrógeno Proporciona carácter básico a la molécula Pirimidina bases pirimídicas Purina bases púricas

nomenclatura

Base Nucleósido Nucleótido

Adenina AdenosinaDesoxiadenosina

AdenilatoDesoxiadenilato

Guanina GuanosinaDesoxiguanosina

GuanilatoDesoxiguanilato

Uracilo Uridina Uridilato

Citosina CitidinaDesoxicitidina

CitidilatoDesoxicitidilato

Timina TimidinaDesoxitimidina

Timidilatodesoxitimidilato

FUNCIONES

Unidades monoméricas de los ácidos nucleicos (ADN Y ARN) Papel en el metabolismo energético: ATP,CTP,GTP,UTP Regulación del metabolismo celular: AMPc,GMPc Componentes de coenzimas: NAD,FAD,NADP,CoA o FMN Algunos de sus derivados son intermediarios activados que

participan en diversas biosíntesis: UDP-glucoasa síntesis de glucógeno y glucoproteínas. CDP-diacilglicerol precursor del fosfoglicéridos S-adenosilmetionina transporta un grupo metilo

activado

Efectores alostéricos

BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS

NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION

SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS

SINTESIS DE RECUPERACION SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEICOS

PIRIMIDICOS ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

¿QUÉ ES LA BIOSÍNTESIS?

Es un proceso metabólico encargada de la formación de biomóleculas más complejas (nucleótidos) a partir de otras más sencillas, con requerimiento de energía [ anabolismo ]

Las reservas celulares de nucleótidos ( a excepción del ATP ) son bastante pequeñas (1% o menos)

Las células con alta división celular y síntesis proteica gran necesidad de nucleótidos.

2 rutas metabólicas en la síntesis de nucleótidos: -vía de novo : a partir de precursores simples - vía de recuperación: procedentes de la dieta

SINTESIS DE NOVO

Aspartato glutamina HCO3

El anillo de 6 átomos de pirimidina se sintetiza primero, para unirse después a la ribosa 5-fosfato procedente de PRPP.

1º PASO

1º PASO:Sintesis de carbomil fosfato en el citosol

Carbomil fosfato sintetasa II

2º PASO

2º PASO: el grupo carbomil activado del carbomil fosfato se

transfiere al aspartato para formar carbomil aspartato.

Aspartato transcarbomilas

a aspartato Pi

Carbomil fosfato

N-carbomilaspartato

3º PASO

3º PASO: cierre del anillo de pirimidina formando dihidrorotato

dihidrorotasa

H 2O

carbomilaspartato L-dihidrorotato

Dihidrorotato sintasa

4º PASO

4º PASO : el dihidrorotato atraviesa la membrana mitocondrial externa y en la membrana interna se oxida a orotato Dihidrorotato

deshidrogenasaQ QH2

L-dihidrorotato orotato

5º PASO

5º PASO: el orotato pasa al citosol donde se une a la ribosa 5-monofosfato procedente del PRPP formando orotidina 5´-monofosfato(OMP)

orotato fosforribosil transferasa PRPP PPi

orotato Orotidilato (OMP)

6º PASO

6º PASO: el OMP se descarboxila a uridina 5´-monofosfato(UMP)

Orotidilato descarboxilasa

H2O HCO‾3

orotidilato uridilato

UMP sintasa

FORMACION DE CTP

UMP UDP UTP

UTP CTP

ATP ADP ATP ADPNucleósido

quinasa

Gln Glu

Citidilato sintetasa

ATP ADP

Regulación de síntesis de pirimidinas

BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS

NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS

SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS

ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS

Los desoxirribonucleótidos no se sintetizan de novo, sino a partir de la reducción de los ribonucleótidos.

NDP dNDP

Catalizada por la ribonucleótido difosfato reductasa mediante un mecanismo complejo de radical libre.

El dador último de los electrones es el NADPH tiorredoxina 2 rutas glutarredoxina

La síntesis culmina con la fosforilación de los dNDPs a dNTPs.

Mecanismo de la ribonucleotido reductasa

El radical tirosilo genera un radical –X., en el sitio activo.

El radical –X abstrae un átomo de hidrogeno en 3’ del ribonucleótido.

En 2’ se pierde una molecula de agua y se genera un catión que es estabilizado por el radical.

El catión radical es reducido por el par de tioles, quienes se oxidan generando un enlace disulfuro.

Se regenera el radical del sitioactivo.

El ditiol oxidado se reduce para completar el ciclo

REGULACION DE LA RIBONUCLEOTIDO REDUCTASA

El sistema asegura que la formación de los cuatro desoxirribonucleótidos se dé de forma balanceada para la síntesis de ADN.

(d)

La metilación de dUMP produce dTMP

dUDP + ADP dUMP + ATP nucleosido monofosfato quinasa

dUDP + ATP dUTP dUMP +PPi

nucleosido difosfato quinasa dUTPasa ADP H2O

dCMP + H2O dUMP + NH4+

dCMPdesaminasa

La metilación de dUMP produce dTMP

Se transfiere grupo metil desde el 5,10-metilenotetrahidrofolato hasta el dUMP

7,8 dihidrofolato

El dihidrofolato se reduce a tetrahidrofolato

Transferencia del grupo CH2OH de la serina para formar 5,10-metilentetrahidrofolato

Timidilato sintasa

Dihidrofolato reductasa

Serina hidroximetil transferasa

BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS

NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN.

SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS.

SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS

ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS.

ACIDURIA ORÓTICA HEREDITARIA

enfermedad

causa síntomas tratamiento

Tipo 1 Déficit de actividad de orotidilato fosforribosil transferasa y OMP Descarboxilasa (UMPsintasa)

Cristaluria de ácido oróticoDisminución en el crecimientoAnemia megaloblásticaLeucopeniacardiopatía

Uridina y citidina

Tipo 2 Déficit en OMP descarboxilasa

OrotidinuriaAnemia megaloblástica.

Uridina y citidina

BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS

NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN.

SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS

SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS

ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

Agentes quimioterapéuticos

Son inhibidores competitivos de enzimas que actúan en rutas metabólicas importantes para la síntesis de nucleótidos y en consecuencia de la división celular.

Se usan como agentes anticancerígenos, antibióticos y antivirales

Agentes anticancerígenos

azaserina Antagonistas de la glutamina acivicina

Antimetabolitos :Fluorouracilo timidilato

sintasa Antifolatos: metotrexato dihidrofolato reductasa

Agentes antibióticos

El trimetoprim desarrollado por Hitchings y Elion

inhibidor de alta afinidadDe la dihidrofolato reductasabacteriana

Infecciones urinarias y del oído medio

EN RESUMEN…

Las células que se dividen rápidamente necesitan grandes cantidades de nucleótidos para formar el ARN y ADN.

La síntesis de novo es muy importante ya que la vía de recuperación proporciona pocas cantidades de nucleótidos.

La síntesis de pirimidinas se realiza a partir de carbomil fosfato y aspartato.

Los nucleósidos monofosfato se convierten en trifosfatos por reacciones de fosforilación enzimáticas.

Los ribonucleótidos son convertidos a desoxirribonucleótidos por medio de la ribonucleótido reductasa.

El precursor del resto de nucleótidos pirimidicos es el dUMP. Los enzimas de las rutas biosintéticas de nucleótidos son la diana

de agentes quimioterapeuticos utilizados en el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades.

BIBLIOGRAFIA

“Principio de bioquímica”-Masson/Mª José Noriega Borge

“Principios de bioquímica”-Lehninger/4ªedición/David L. Nelson y Michael M.Cox

“Bioquímica. La base molecular de la vida”-McGraw Hill.interamericana/3ª edición/ Truddy Mckee y James R. Mckee.

http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/nucleotide-metabolism-sp.html

F I N