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ctas Dermosifiliogr. 2013;104(9):782---788

OVEDADES EN DERMATOLOGÍA

ovedades en el diagnóstico de las toxicodermias

. de la Torre ∗ y H.J. Suh Oh

ervicio de Dermatología, Complejo Hospitalario de Pontevedra, Pontevedra, Espana

ecibido el 14 de septiembre de 2012; aceptado el 24 de noviembre de 2012isponible en Internet el 4 de febrero de 2013

PALABRAS CLAVEToxicodermia;Reacciónmedicamentosa;Hipersensibilidadmedicamentosa;Exantemamedicamentoso;Reacción adversamedicamentosa

Resumen Las erupciones medicamentosas que afectan a la piel y las mucosas, o toxicoder-mias, se sitúan en primer lugar entre las reacciones adversas a medicamentos y suponen unode los desafíos diagnósticos habituales para el dermatólogo. Los avances en el conocimiento delos mecanismos patogénicos implicados en las reacciones adversas a fármacos, en farmacoge-nética y en farmacoepidemiología, nos permitirán dar respuesta a los principales interrogantesplanteados y así anticipar, e incluso prevenir, dichas reacciones.

Muchas de las toxicodermias resultan de reacciones de hipersensibilidad mediadas por célulasT, con activación de diferentes mecanismos pro-inflamatorios que contribuyen a su heteroge-neidad clínica. Algunos aspectos desafían el concepto habitual de procesado y presentaciónantigénica, habiéndose planteado nuevas hipótesis, como el «concepto p-i», que complemen-tan la teoría hapténica y que permiten explicar, al menos en parte, por ejemplo la preferenciade la localización cutánea de las reacciones a fármacos o cómo algunas infecciones viralesincrementan el riesgo de toxicodermia.

En este trabajo se realiza una revisión de estos aspectos patogénicos, del papel de los genesHLA en la predisposición a algunas reacciones adversas graves, así como de otros avances en eldiagnóstico de las toxicodermias. Algunos cuadros llamativos de descripción reciente en relacióncon nuevas medicaciones son comentados someramente.© 2012 Elsevier España, S.L. y AEDV. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSToxicoderma;Drug reaction;Drug hypersensitivity;Drug eruption;Adverse drug reaction

Advances in the Diagnosis of Drug Eruptions

Abstract Drug eruptions affecting the skin or mucosas (toxicoderma) are the most commonadverse effects of drugs and represent one of the more common diagnostic challenges forthe dermatologist. A better understanding of the pathogenic mechanisms of drug reactions,pharmacogenetics, and pharmacoepidemiology will help us to resolve the main dilemmas andto anticipate and even prevent such reactions. Many drug eruptions are due to T cell---mediated

hypersensitivity reactions that can involve activation of different proinflammatory mechanisms,which would explain the varied manifestations. Some aspects defy the classical understanding ofantigen processing and presentation. New immunological hypotheses, such as the «p-i concept»,have been introduced to complement the hapten theory and, at least in part, help to explainwhy drug reactions tend to affect the skin and why certain viral infections increase the risk ofdrug eruptions. In this paper we analyze these pathogenic concepts and the role of HLA genes

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: ctorre@aedv.es (C. de la Torre).

001-7310/$ – see front matter © 2012 Elsevier España, S.L. y AEDV. Todos los derechos reservados.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.ad.2012.11.016

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in the susceptibility to certain severe adverse drug reactions, and also examine other advancesin the diagnosis of drug eruptions. We briefly discuss a number of recently described reactionsto new drugs.

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Introducción

Las reacciones adversas a medicamentos son relativamentefrecuentes, siendo las manifestaciones cutáneas las máscomúnmente observadas, y aunque generalmente son deevolución benigna y autolimitadas, en algunos casos pue-den ser graves e incluso fatales1---3. Lo prioritario en laevaluación de las toxicodermias queda establecido enla identificación y distinción de las reacciones adversascutáneas graves, las denominadas SCAR, que incluyen el sín-drome de Stevens Johnson (SJS), la necrólisis epidérmicatóxica (TEN) y el síndrome de hipersensibilidad inducidapor medicamentos/reacción medicamentosa con eosinofiliay síntomas sistémicos (DISH-DRESS), a las que debe anadirsela pustulosis aguda generalizada exantemática (AGEP). Sinembargo, desafortunadamente nuestro conocimiento actualno permite determinar la verdadera incidencia de estasreacciones, establecer el diagnóstico y su relación causalcon seguridad o anticipar su aparición3---5.

Avances en la patogenia

Mecanismos de hipersensibilidad a fármacos ymodelos de estimulación de las células T. Elconcepto p-i

La mayoría de las reacciones adversas a medicamentos sonde tipo A, es decir, predecibles y relacionadas con la acti-vidad farmacológica del medicamento, mientras que en eltipo B se incluyen las llamadas idiosincráticas, las reac-ciones de intolerancia y las reacciones inmunológicas a lasque con frecuencia se etiqueta de reacciones alérgicas o dehipersensibilidad. Estas reacciones de hipersensibilidad sonmediadas por diversos mecanismos inmunológicos, los cualescondicionan las manifestaciones clínicas y que a menudo sonclasificadas siguiendo el esquema clásico de Gell y Coombs,encuadrándose la mayoría en los tipos i (reacciones de tipoinmediato) y iv (reacciones de tipo retardado).

Las reacciones de hipersensibilidad requieren la partici-pación de las células T que organizan las distintas formasde inflamación, y que a su vez se subclasifican en 4 tipos,iva a ivd. Para ser inmunogénicos, y por tanto reconocidospor las células T, los medicamentos deben ser químicamentereactivos (haptenos) o moléculas metabolizadas a compues-tos reactivos (pro-haptenos). La reacción inmune comienzacon la estimulación del sistema inmune innato mediantesu unión covalente a receptores de reconocimiento comolos toll-like; el complejo hapteno-proteína transportadorarepresenta un neoantígeno capaz de ser procesado y pre-sentado a las células T y de unirse tanto a células T como B,

desencadenando una respuesta inmune mediada por célulaso humoral. Una estimulación en exclusiva de las células Trequiere interacción con una molécula del complejo mayorde histocompatiblidad (MHC)6,7.

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AEDV. All rights reserved.

Este mecanismo de hapteno/pro-hapteno sin embargo noxplica la capacidad, observada clínicamente, de algunosedicamentos, que incapaces de ser conjugados y transfor-ados en neo-antígenos pueden desencadenar reaccionese hipersensibilidad. Esta posibilidad, que no precisa deensibilización previa, ha sido explicada mediante la formu-ación de una nueva hipótesis de reacción inmunológica: eloncepto de interacción farmacológica de los medicamentoson los receptores inmunes o concepto p-i (pharmacologicalnteraction of drugs with immune receptors)8---10. Según eloncepto p-i algunos medicamentos pueden unirse direc-amente a determinados receptores inmunológicos, y bajoeterminadas circunstancias desencadenar una respuestanmune. Argumentos clínicos como que algunos medica-entos son capaces de estimular una respuesta inmune

specífica al ser administrados por primera vez, o en unntervalo demasiado breve para soportar la transformaciónetabólica a un compuesto químicamente reactivo, o que

iertas sustancias inertes, incapaces de formar complejosapteno-proteína transportadora, muestren positividad enruebas del parche con infiltración linfocitaria específica,poyarían este mecanismo, que se explicaría más como unanteracción farmacológica que inmunológica. También exis-en argumentos de tipo inmunológico y farmacológico en suavor, basados sobre todo en estudios sobre clones fármaco-specíficos de células T (CCT), que excluyen el procesado onión covalente a los receptores, como también que estosCT pueden reaccionar incluso si las células presentadorase antígenos han sido fijadas con glutaraldehído, estudiosinéticos de activación de las células T, ausencia de restric-ión MCH de los CCT, etc.6,8.

La presentación de un medicamento a las células T a tra-és de la vía no hapténica (concepto p-i) no requiere unanión covalente del complejo péptido-medicamento presen-ado por moléculas del MHC, y queda restringida a ciertosármacos que se unen de forma específica y lábil a recep-ores de las células T (TCR), precisando de forma adicionalna interacción del MHC para la completa activación de lasélulas T6.

Según Posadas y Pichler6 el concepto p-i permitiríaxplicar la afectación preferente de la piel, así como laosis-dependencia de muchas de estas reacciones o la obser-ación de que algunas enfermedades virales constituyan unactor de riesgo por activación linfocitaria.

oncepto p-i y la localización cutánea de laseacciones de hipersensibilidad

l potencial estimulador de la interacción fármaco-TCRependería de forma decisiva de la facultad de las células Te reaccionar a una senal mínima, como un medicamento,

obre todo por células T de memoria que poseen un bajombral de activación comparado con las células naïve. Labsorción y distribución cutánea del medicamento, la faltae una metabolización potente del mismo en la piel y la

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unción centinela de algunas de las células T residentes11

odrían justificar los síntomas cutáneos de las reaccionese hipersensibilidad a medicamentos sistémicos. La faci-idad de las células T residentes (CCR8+/CD4+/TCR��) aer estimuladas mediante mecanismo p-i, suplementada porna apropiada co-estimulación de la red cutánea de célu-as presentadoras de antígenos (células dendríticas, célulase Langerhans), pondrían en marcha los mecanismos deefensa. La estimulación inicial proveería senales a los que-atinocitos y células endoteliales locales que dirigirían laeacción inmune a la piel; al mismo tiempo se produciríactivación de células T en ganglios linfáticos, las cualesxpresarían CCR6+ y otros marcadores de «homing cutáneo».as células T locales CCR8+ y las CCR6+ reclutadas evocaríana respuesta inflamatoria predominantemente cutánea questaría condicionada por el perfil de citoquinas producidoor las CCR6+6.

nteracción medicamento-virus y riesgo de alergiautánea

as erupciones cutáneas por interacción medicamento-viruson ya conocidas desde hace anos, sobre todo por lasrupciones observadas en adolescentes en tratamiento conminopenicilinas en el curso de evolución de la mono-ucleosis infecciosa. Estas erupciones fueron inicialmenteonsideradas como un fenómeno no-alérgico, dado que noecurrían después de la remisión de la fase aguda de lanfección por el VEB, sin embargo posteriormente pudoomprobarse una sensibilización real a la amoxicilina ympicilina12. Asimismo se ha identificado un mayor riesgo deeacción medicamentosa cutánea en pacientes con el VIH,n los que se observó además reactivación de otros virusCMV, VEB, HHV6)13. Diversos estudios han evidenciado unantima relación entre herpesvirus y el síndrome de hipersen-ibilidad inducido por medicamentos o el DRESS14,15.

Se han propuesto diversas hipótesis para explicar estanteracción, como una alteración por los virus del metabo-ismo del medicamento, que el propio fármaco induzca unaeactivación viral que sería la responsable de la erupción,ue el virus desencadene el reconocimiento del fármacoomo un antígeno o que la infección viral altere la repre-ión normal de la respuesta inmune y favorezca la aparicióne la erupción. Según el concepto p-i algunos medicamentosuentean el sistema inmune innato y estimulan células T deemoria debido a reactividad cruzada con antígenos peptí-icos, y esto puede explicar la alta incidencia de reaccionessociadas a algunas infecciones o enfermedades autoin-unes. Según este argumento CCT fármaco-específicos

lbergan receptores que reconocen péptidos y un estímuloeneral de las células T, como en casos de infección porerpesvirus supondría un riesgo de reacción medicamentosaor hipersensibilidad. Picard et al.16 han demostrado reac-ivación de virus de la familia de herpesvirus (VEB, VHH-6

VHH-7) en el 76% de una serie de 40 pacientes con DRESSecundario a carbamacepina, alopurinol o sulfametoxazol.n todos los pacientes se encontraron linfocitos T CD8+ cir-

ulantes activados con marcadores de «homing cutáneo»

productores de TNF alfa e INF gamma, siendo mayor laroducción de citocinas en los pacientes con mayor afecta-ión visceral; al mismo tiempo se identificaron, tanto en la

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angre como en la piel, el hígado y los pulmones, poblacio-es expandidas de linfocitos T CD8+ compartiendo un mismoerfil de receptores, por lo que según estos autores los sín-omas del DRESS estarían mediados por linfocitos dirigidosontra herpes virus, sobre todo el VEB.

Un aspecto llamativo es la publicación reciente de unaerie de casos de DRESS agrupados de forma epidémica, sinue los autores hayan podido identificar un factor común enuanto a la clase de fármaco o tipo de virus reactivado, poro que plantean la posibilidad de un fenómeno ambiental ini-ial común que pueda favorecer la reactivación de un viruse la familia de los herpesvirus y el subsiguiente desarrolloe la erupción medicamentosa17.

enética de las reacciones medicamentosas.estricción MHC y asociación con alelos HLAspecíficos en hipersensibildad mediacmentosa

l estudio de diferentes variables genéticas que puedennfluir en la respuesta individual a los fármacos mediantea farmacogenética ha experimentado un importante des-rrollo en los últimos anos. Las reacciones adversas sonmposibles de predecir de forma individual, sin embargostudios recientes de farmacogenómica y la demostración dena estrecha relación entre el MHC clase i y algunas reaccio-es de hipersensibilidad cutánea a determinados fármacosupone en la actualidad un formidable avance de cara a laedicina personalizada.Los estudios se han centrado sobre todo en el área de

os genotipos HLA y su posible asociación con reaccionesutáneas graves (SCAR). En la actualidad se han descritosociaciones de alelos HLA específicos y algunas reaccio-es graves a algunos medicamentos en determinados gruposoblacionales, como: HLA-B*1502 y el SJS/NET inducido porarbamacepina o fenitoína, HLA-B*5801 y SJS/NET indu-ido por alopurinol o HLA-B*5701 e hipersensibilidad porbacavir. La relación entre el alelo HA-B*5701 y el aba-avir es tan fuerte que algunos estudios han demostradoue permiten reducir la incidencia de las reacciones deipersensibilidad y la FDA ha recomendado el screening pre-io a la prescripción. Otros estudios también han sido deyuda por ejemplo con las reacciones a carbamacepina. Ade-ás también se ha sugerido un efecto protector del HLA,

omo en la presencia de HLA-B*0702 contra las reaccionesdversas graves por carbamacepina en raza caucásica. Ena actualidad se plantea si el screening farmacogenéticouede predecir el riesgo de reacciones de hipersensibilidad,unque existen dificultades adicionales como la prevalenciaariable de un alelo específico en una población determi-ada o la falta de disponibilidad de métodos rápidos deetección18---22.

La asociación con el HLA se explicaría por la presentacióne determinados péptidos por un alelo determinado; segúnl concepto p-i el medicamento se uniría a determinadosCR que precisarían una interacción suplementaria con laolécula HLA, que únicamente podría ser facilitada por un

lelo HLA específico, y en cuya ausencia el fármaco no sería

uficiente para provocar el estímulo inmune7---9.

Un estudio reciente de Ko et al.23 investiga el papelspecífico de las células T y demuestra, en casos de SJSnducido por carbamacepina, que se requiere además de un

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alelo HLA relevante, una secuencia única y también rele-vante del receptor de las células T, de forma que un númerolimitado de clones de células T (CCT) interactúan con elcomplejo MCH/péptido/medicamento. Estas células T CD8+oligoclonales fármaco-específicas se expanden produciendomoléculas citotóxicas como la granulisina. Este estudiosupone un importante avance, pero queda por resolver sies aplicable a otros medicamentos y a otras poblaciones24.

Todavía son muchos los interrogantes, como las diferen-cias en la presentación clínica de las reacciones adversas, laevolución con afectación cutánea o sistémica, etc. Dado queestas asociaciones genéticas no son necesarias ni suficien-tes para explicar todas las reacciones, esta aproximacióngenómica precisa de estudios funcionales adicionales parasu total comprensión.

Diagnóstico de las reacciones adversas amedicamentos

Básicamente el diagnóstico de las toxicodermias consiste enla evaluación de la historia, la relación temporal (timing)con la administración del fármaco, el conocimiento de laserupciones más frecuentes relacionadas con determinadosfármacos, la utilización de fuentes de referencia ante uncaso concreto (bases de datos, descripción de casos...), etc.La biopsia solo es de utilidad en algunos casos y en rela-ción con algunos medicamentos25. El estándar de oro, quesería la reintroducción o la prueba de provocación con elmedicamento, no siempre es factible, adecuada o ética26.La prevención, a pesar de los avances en farmacogenéticacomentados, básicamente consiste en la obtención de infor-mación sobre efectos adversos previos documentados en lahistoria clínica y en la utilización, si es posible, de alter-nativas de menor riesgo al prescribir una medicación, dadoque no existe forma de predecir una reacción adversa en unpaciente concreto.

Sabemos que en la actualidad y para las mayoría de lasreacciones a medicamentos no existen pruebas validadas niin vivo ni in vitro. Los mayores esfuerzos se orientan a esta-blecer medios de diagnóstico y prevención de las reaccionesadversas cutáneas graves.

Los test cutáneos para alergia a medicamentos han sidobien estudiados, por ejemplo en relación con la penicilinao los anestésicos, pero su utilidad es limitada. Una de lasexploraciones más accesibles para confirmar la imputabili-dad de un fármaco en las reacciones cutáneas adversas porhipersensibilidad de tipo retardado es la prueba del parche.A pesar de su positividad tanto en reacciones exantemáticasmaculopapulosas leves como en algunas de las reaccionesadversas graves, las pruebas epicutáneas no siempre estánestandarizadas para el estudio de las reacciones adversascutáneas. La ventaja de los patch-tests es que podrían serrealizados con cualquier medicamento y de forma ambula-toria, dado el bajo riesgo de recaída de la toxicodermia, sinembargo tienen el inconveniente de que los resultados sonmuy variables dependiendo del tipo de medicamento y deltipo de reacción observada27,28.

Los test de activación y transformación linfocitariason complejos, solo están estandarizados para algunosfármacos y no siempre poseen suficiente especifici-dad, y los estudios de aislamiento de clones celulares

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specíficos (CCT) frente a fármacos o el perfil de losediadores implicados están reservados a laboratorios de

nvestigación29,30.Uno de los posibles marcadores de reacción adversa grave

e tipo SJS/TEN es la granulisina31. La granulisina muestracción citotóxica y desempena un importante papel en laefensa contra distintos patógenos, induciendo apoptosise las células diana mediante un mecanismo que implicantre otros a las caspasas, siendo las células NK uno deus principales orígenes. La granulisina ha sido identificadaomo la molécula citotóxica más potente en el fluido deas ampollas y en el suero de los pacientes del SJS/TEN,iendo valorada incluso como un posible marcador precoze la enfermedad. Recientemente Fujita et al.32 han des-rrollado mediante inmunocromatografía un método para laetección rápida mediante tira de la granulisina; este test,endiente de validación, permitiría distinguir el SJS/TENe otras toxicodermias ordinarias, incluso antes de que seeneralice la formación de ampollas. Sin embargo, Schlap-ach et al.33 han estudiado la expresión de la granulisinaor las células NKp46+, el marcador más selectivo de lasélulas NK, en otras reacciones como el exantema fijo medi-amentoso, los exantemas maculopapulosos leves y la AGEP,oncluyendo que la extensión del dano epidérmico no puedeer únicamente atribuido a la granulisina y que la activación

reclutamiento epidérmico de las NKp46+ probablementejerza también un papel en determinar la gravedad de laseacciones adversas.

uevas manifestaciones clínicas asociadas aármacos

anifestaciones cutáneas de los nuevosratamientos de la hepatitis C

as manifestaciones dermatológicas de la infección por elirus de la hepatitis C son bien conocidas y discutidas ena literatura, como también los son las manifestacionesdversas de su tratamiento basadas en la utilización dea combinación de interferón/peginterferón/ribavirina34,35.ecientemente han sido aprobados nuevos agentes antivira-es contra el VHC como el boceprevir y el telaprevir, comoarte de una triple terapia combinada con peginterferón yibavirina, que ha demostrado mayor respuesta virológica,on reducción del tiempo de tratamiento tanto en pacien-es naïve como en pacientes previamente tratados, aunqueambién se ha comprobado una mayor frecuencia de efec-os adversos dermatológicos, según recogen Cacoub et al.36

n su reciente revisión; estos autores refieren que segúnos estudios en fase ii/iii con telaprevir, en la mitad de losacientes se observa erupción cutánea similar a la obser-ada con peginterferón/ribavirina, que en más del 90% deos pacientes es calificada de leve o moderada (grados 1 y 2)

no progresiva, y que solo en algunos pacientes precisó laetirada del tratamiento con resolución de los síntomas. Enl plan de manejo de estos pacientes se considera oportuna

a retirada de la medicación en casos de erupción severagrado 3) y alerta en casos de erupción progresiva no encua-rable en dermatitis asociada a tratamiento de VHC, en losue se deben valorar los criterios que permiten descartar

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na reacción cutánea grave (SCAR) y en este caso supresiónnmediata del tratamiento36.

xantema medicamentoso simétrico intertriginoso flexural

ndividuos previamente sensibilizados a un alérgeno porontacto pueden, tras exposición sistémica al mismo, desa-rollar un cuadro clásicamente denominado como dermatitisistémica de contacto, una de cuyas presentaciones másonocidas es el denominado síndrome del babuino (SB), tér-ino acunado por Andersen et al. en 198437. Posteriormenteausermann et al.38, examinando una serie de 100 casose SB, encontraron que aproximadamente en la mitad deos mismos no se podía demostrar sensibilización cutánearevia, proponiendo para este grupo el término Symmetricrug-related intetriginous and flexural exantema (SDRIFE)omo una forma peculiar de erupción medicamentosa conlínica parecida al auténtico SB.

Recientemente Miyahara et al.39 realizan una revisión delB, refieren los posibles mecanismos que han sido implicadosn este tipo de erupciones, desde reacciones de hipersen-ibilidad retardada a fenómeno de recall o reacciones deipo p-i (interacción farmacológica con inmunorreceptores)

proponen una nueva clasificación que incluiría el SB clá-ico, históricamente equivalente al exantema mercurial, elB inducido por medicamentos tópicos, el SB inducido poredicamentos sistémicos (SDRIFE), así como patrones de

ipo SB inducidos por infecciones y otros cuadros de patrónB. Dado el amplio abanico de dermatosis que se puedenresentar como una erupción intertriginosa simétrica, y elúmero creciente de medicaciones implicadas en la derma-itis sistémica de contacto y el SB de origen medicamentosoSDRIFE), esta posibilidad debe ser tenida en cuenta en lavaluación de pacientes con dicha manifestación clínica40.

otosensibilidad por voriconazol

l voriconazol es un antifúngico triazólico de amplio espec-ro ampliamente utilizado en pacientes inmunodeprimidoson frecuentes reacciones adversas, incluyendo una fotosen-ibilidad peculiar dado que presenta tanto manifestacionese tipo agudo como crónico, cuyo mecanismo no es delodo conocido. Pueden observarse cuadros reversibles deipo eritema solar e incluso seudoporfiria cutánea tarda, yecientemente se han descrito casos de lesiones pigmenta-ias fotoexpuestas, incluso en pacientes en edad pediátrica,ue sugieren fotoenvejecimiento con dano solar crónico,sí como posible asociación con cáncer cutáneo e inclusoelanoma41---44. Cowen et al.43 revisan el posible papel de

a fotosensibilización del voriconazol y sugieren que, dadoue con frecuencia se utiliza de forma prolongada, sobreodo en una población inmunodeprimida de alto riesgo y enacientes ambulatorios, debieran implementarse medidasstrictas de prolifaxis y fotoprotección, máxime en aque-los pacientes con signos de dano solar o historia previa deáncer cutáneo.

asculopatía inducida por levamisol

no de los cuadros más llamativos de reciente descripcións el de la vasculopatía inducida por cocaína adulterada con

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evamisol, inicialmente descrita en 201045,46, que se pre-enta con un patrón característico de púrpura retiforme yquimosis con necrosis, afectando de forma preferente aos pabellones auriculares, la nariz, las mejillas y menosrecuentemente al tronco y a las extremidades, con un sus-rato histopatológico de trombosis microvascular con o sinasculitis leucocitoclástica y asociando neutropenia. Dadaa amplia utilización del levamisol como agente de corten la adulteración de la cocaína, por sus posibles efectosotenciadores y «firma» para su seguimiento y el extensoercado de distribución de dicha droga, es preciso cono-

er este cuadro que puede introducirse en nuestro medio plantea un importante diagnóstico diferencial con otrasasculitis y vasculopatías.

fectos secundarios cutáneos de las nuevaserapias oncológicas

os tratamientos antitumorales producen frecuentes efec-os secundarios y reacciones adversas cutáneas. Además deos fármacos citotóxicos, los avances en el conocimientoe los mecanismos de la oncogénesis han permitido el des-rrollo de nuevas terapias antitumorales específicas contraeterminadas moléculas (terapias dirigidas) y nuevos agen-es terapéuticos inmunológicos. Con su introducción se hanescrito distintos efectos adversos cutáneos más o menosspecíficos y relativamente frecuentes, que a veces seorrelacionan con la respuesta tumoral, y que aunque oca-ionalmente graves, no suelen limitar la continuidad delratamiento. De estas reacciones las más frecuentes sebservan con los inhibidores del receptor de crecimientopidérmico (EGF-R) y los estabilizadores del uso mitóticotaxanos)47,48.

Uno de los aspectos más llamativos de las terapias onco-ógicas dirigidas es el desarrollo de neoplasias cutáneasbservadas en pacientes tratados con inhibidores de las cina-as como el sorafenib. Estos tumores están en el espectroe neoplasias queratinocíticas, como queratosis actínicas,ueratoacantomas, carcinomas espinocelulares y aun carci-oma basocelular, y se caracterizan por su buen pronóstico encluso la regresión al suspender el tratamiento con sorafe-ib. Recientemente se ha autorizado el uso del vemurafenib,n inhibidor de BRAF, para el tratamiento del melanomao operable o metastásico que presente una mutaciónRAF V600E, observándose también y de forma frecuente elesarrollo tanto de queratoacantomas como carcinoma espi-ocelular. La hipótesis manejada básicamente sería que enas células que no portan la mutación BRAF, como los quera-inocitos, los inhibidores RAF podrían inducir una activacióne la vía MAPK (proteínas cinasas activadas por mitóge-os) que conduciría a la proliferación queratinocítica; elerfil mutacional en tumores de pacientes tratados con inhi-idores RAF, mutaciones RAS, apoyaría un mecanismo denducción tumoral con crecimiento acelerado de las lesionesor activación de la vía MAPK49---53.

Otro aspecto a destacar dentro de los efectos adver-os cutáneos por terapia oncológica es la existencia de

n grupo de reacciones caracterizadas por la presenciae lesiones eritemato-edematosas, dolorosas, en ocasionesmpollosas y autorresolutivas, localizadas sobre todo enas manos, los pies, los codos, las rodillas, los pabellones

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auriculares y las áreas intertriginosas, que con frecuenciaaparecen solapadas. Estos cuadros descritos en las últi-mas décadas han sido etiquetados bajo diferentes epígrafes(eritrodisestesia, eritrodisestesia acral, eritema acral, sín-drome mano-pie, eritema acral inducido por quimioterapia,erupción intertriginosa de la quimioterapia, hidradenitisecrina neutrofílica y siringometaplasia ecrina asociadas aquimioterapia, dismaduración epidérmica, etc.) basados ensu morfología clínica, su localización, su sintomatología osus características histológicas54---59. Para este grupo, apa-rentemente heterogéneo, dado que se puede demostrar unespectro con superposición de manifestaciones tanto clíni-cas como histológicas, e incluso en relación con los fármacosdesencadenantes, Bolognia et al.60 han propuesto el tér-mino de eritema tóxico de la quimioterapia. Los autoresargumentan el beneficio de la implantación de este tér-mino integrador basándose en que tipifica y caracteriza untipo de reacción identificable, elimina terminologías quepueden resultar confusas (siringometaplasia, dismaduraciónepidérmica, etc.), indica su naturaleza, excluyendo proce-sos infecciosos o alérgicos y alerta al clínico sobre el hechode que se trata de un cuadro relacionado con el trata-miento quimioterápico que puede resolverse y recurrir bajoel mismo esquema terapéutico, y además facilita el enten-dimiento entre los diferentes especialistas implicados en suidentificación y manejo.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaranque para esta investigación no se han realizado experimen-tos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran quehan seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre lapublicación de datos de pacientes y que todos los pacientesincluidos en el estudio han recibido información suficientey han dado su consentimiento informado por escrito paraparticipar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Losautores han obtenido el consentimiento informado de lospacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este docu-mento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de inte-reses.

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