GANGLIOS DE LA BASE

Los núcleos de la base o ganglios de la base, aún está en discusión, porque al ser descubierta claramente aparecían como ganglios, imaginaron núcleos compuestos por neuronas bipolares que recibían aferencias por un axón y eferencias por otro axón. Hoy en día sabemos que no es así estos núcleos tienen una gran variedad de conexiones que regulan.

Tienen una conexión profusa con toda la corteza cerebral, es así como su función va mucho más allá del control de la actividad motora, voluntaria. Tienen que ver muchas veces con actividad en funciones corticales superiores, intelecto, motivación. Pacientes con lesiones a este nivel, tienen problemas neurosiquiátricos y no motores. También alteraciones de tipo cognitivos y de depresión.

El nombre proviene de la anatomía antigua, son verdad núcleos, no ganglios propiamente tal. Tiene una función motora similar a la del cerebelo, y constituye a lo que denominan los ingenieros a un circuito de re-entrada, un pre-amplificador de los equipos de sonido. Es un modulador de la respuesta motora que nace en la corteza cerebral, es proyectada a los ganglios basales, es procesada, modulada (afinada) por ellos, y la respuesta se podría decir, es proyectada de vuelta a la corteza, principalmente corteza pre-frontal (área pre-motora), vía talámica devuelta a la corteza cerebral.

Constituye un circuito de re-entrada cortico-ganglio basal-cortical. No hay conexiones directas con la médula espinal, no reciben como el cerebelo esta profusa información desde la médula y núcleos mesencefálicos. Los ganglios basales en cambios, se conectan directamente con la corteza cerebral y tienen funciones bastantes más superiores vuelvo a decir.

Se encuentran estos núcleos ubicados en la base del cerebro, están constituidos por varios núcleos, entre los cuales destacan el cuerpo estriado, constituido por dos núcleos que vamos a ver en detalle mas adelante, es un núcleo aferente (muy recalcado!!), toda la información que viene a los ganglios basales converge a ese núcleo y de allí se distribuye en dos vías por el circuito interno de los ganglios basales para procesar la información y así modular la respuesta motora, y de ahí es proyectado a cortezas pre-frontales (pre-motoras), con las modulaciones o correcciones necesarias.

Veamos entonces como se constituyen, hay cinco grandes núcleos que lo conforman, el primero que destaca es el núcleo caudado, es un núcleo que recibe ese nombre porque tiene un cuerpo y una cola que se proyecta hacia dorsal del cerebro, que deriva del telencéfalo y que forma una parte del llamado cuerpo estriado. Posteriormente y muy asociado al caudado, está el putamen, que tiene el mismo origen embriológico que el caudado y que en la práctica, están conectados anatómicamente por la parte ventral y los consideramos como un solo núcleo, el cuerpo estriado, llamado así porque a la histología se aprecian formaciones como estrías (muy características) dadas por los cuerpos neuronales de las proyecciones que reciben estos núcleos. Tiene una serie de poblaciones neuronales, especialmente, GABAérgicas, encefalinérgicas, y alguna serie de interneuronas que ayudan en un primer nivel de procesamiento de información, que son colinérgicas, y

que constituyeron por muchos años un blanco de tratamiento para ciertas enfermedades, como lo son la de Parkinson que tiene su origen en estos núcleos.

El cuerpo estriado, al recibir información, tiene una distribución, somatotípicamente organizado, por ejemplo, el área más en ventral está más asociado con funciones mas bien intelectuales, cognitivas, incluso conexiones con el sistema límbico, por lo tanto asociación con la parte emocional, afectiva, y la parte posterior tiene que ver con funciones motoras, principalmente modulación de la actividad motora voluntaria.

Después está otro gran núcleo, que deriva del diencéfalo, el globo pálido, que tiene dos segmentos: el globo pálido interno, más cercano a la línea media y el globo pálido externo. Después se ubica por debajo del tálamo y por su ubicación anatómica, el núcleo subtalámico, este núcleo es bastante particular, y constituye, llamémoslo entre comillas, el único núcleo excitatorio dentro del sistema, sus neuronas son glutamatérgicas y que proyectan al segmento interno del globo pálido y también a otro núcleo, que es la sustancia nigra pars reticulata que vamos a ver más adelante y otro núcleo muy importante, que ustedes han oído hablar, que es de uso casi público, es la sustancia nigra, la sustancia nigra es un núcleo que llamo mucho la atención a los primeros anatomistas que estudiaban macroscópicamente y se ubicaba en la base, teniendo una coloración muy oscura, y por eso su nombre. La coloración oscura esta dada por la pars compacta, la sustancia nigra esta dividida en pars reticulata y pars compacta.

La pars reticulata, tiene fundamentalmente neuronas gabaérgicas y tiene un origen embriológico similar al globo pálido interno y lo tenemos a considerar funcionalmente como un solo núcleo. Estos dos núcleos, constituyen la porción eferente, recogen la información procesada por los núcleos y la devuelven vía talámica a la corteza pre-motora, estos dos núcleos son fundamentalmente de neuronas GABAergicas.

La pars compacta es la que llamó la atención a los neuroanatomistas, posee una coloración oscura un producto del metabolismo del neurotransmisor que produce, la pars compacta posee neuronas dopaminérgicas, que producen dopamina como su neurotransmisor, la dopamida si recuerdan, es uno de los productos del metabolismo en la producción de catecolamina que produce adrenalina y noradrenalina. La dopamina se convierte en noradrenalina por la acción de la beta-hidrosilasa, que en estas neuronas no se expresa, por lo tanto el proceso de formación de la catecolamina, se detiene en la producción de dopamina y las neuronas producen por lo tanto dopamina

La dopamina tiene muchas funciones como neurotransmisor, pero es una especie de espada de doble filo, tiene 2 iones oxigeno que pueden dar un estrés oxidativo muy importante por la acumulación de un potencial redox, pero las neuronas tienen un mecanismo bastante desarrollado para defenderse de esta posibilidad, y ¿cómo lo hacen?, lo hacen con sistema muy activo de transporte hacia las vesículas sinápticas, y con eso empaquetan la dopamina en las vesículas que mantienen el pH muy bajo, ya que tienen unas bombas de protones que mantienen la acidez muy alta, por lo tanto los oxígenos están bastante protonados y la molécula es inofensiva. Para las dopaminas que se acumulan en el citosol, hay una serie de enzimas que son reductoras que están constantemente reduciendo y también a un metabolismo que forma un pigmento que se acumula en el citoplasma, que es

un derivado de la melamina de la piel, llamada neuromelamina y al acumularse da la coloración oscura tan característica.

La dopamina tiene funciones de regular la excitabilidad de este sistema, y alteraciones a este nivel, por lo general producen alteraciones bastante importantes y que redundan en la enfermedad de Parkinson, enfermos con parkinson sufren una degeneración progresiva de este núcleo y eso produce una desregulación que vamos a ver en más detalle adelante.

Gran parte de lo que conocemos de los ganglios basales, es producto de la alteración de los mismo, cuando hay una función que se pierde ahí recién sabemos cuales son las consecuencias a nivel funcional.

Aquí tenemos una visión más esquematica: toda la corteza converge hacia el cuerpo estriado, vemos el putamen y el núcleo caudado, de ahí salen dos grandes vías. Una que va directo al segmento interno del globo palido y a la pars reticulata de la sustancia nigra, constituyendo lo que llamamos la vía directa, teniendo prácticamente un solo relevo sináptico, entre el cuerpo estriado y estos núcleos de proyección (palido interno y pars reticulata). La otra es la vía indirecta, que tiene mas relevos sinápticos, cuerpo estriado, que va al globo pálido segmento externo, que envía proyecciones al núcleo subtalámico (conexión recíproca, de ida y vuelta entre estos núcleos) y una proyección del núcleo subtalámico al globo pálido interno, que como lo mencioné antes, con la pars reticulata de la sustancia nigra el pálido interno forman la vía eferente que manda las proyecciones hacia el tálamo (ventral anterior, ventromedial y ventrolateral) y de ahí proyecciones somatotípicamente organizadas a la corteza motora, vale decir, la respuesta modulada y con correcciones motora.

Por lo que podemos ver, alteraciones a este nivel no produce parálisis, los pacientes pueden generar movimientos, pero como vamos a ver después en algunos ejemplos, la calidad de los movimientos está sumamente alterada.

Las vías tienen sistemas de neurotransmisores bastante característicos, principalmente GABA, encefalinas y glutamato, sin embargo después aparecieron otros, la misma acetilcolina en el cuerpo estriado, hay interneuronas en el cuerpo estriado mismo, cuya función todavía es poco clara pero que regula en el fondo la actividad del cuerpo estriado, la acelticolina es producida por estas interneuronas. GABA bastante importante, representado en casi todos los núcleos de los ganglios basales, menos en el subtalámico que es el único glutamatergico que produce principalmente excitación. La complicación continua con algunas otras sustancias que se encuentran en los ganglios basales, como la colicistoquilina (en la vesícula biliar produce contracción), todavía no se sabe que hace aquí y muchas otras.

Mediante este esquema nos avocaremos a lo motor de los ganglios basales para no entrar en complicaciones. Como dijimos, la corteza envía sus proyecciones al cuerpo estriado, constituido por el caudado y putamen con proyecciones glutamatergicas y por ende excitatorias (en el esquemas las flechas blancas representan excitación y la negras inhibición), en el estriado dijimos que se generaban dos grandes vías, la directa que tiene proyecciones gabaergicas y sustancias ¿bergicas? Proyectan hacia los núcleos globo pálido segmento interno y sustancia nigra pars reticulata, estos núcleos dos en uno, constituyen el núcleo eferente, sus proyecciones gabaergicas se proyectan al tálamo y de ahí a la corteza motora suplementaria. Por lo tanto la inhibición de la inhibición, nos da excitación, en tanto, el tálamo se estimula y aumenta su proyección hacia la corteza motora suplementaria y estimula.

Es así como decimos que la vía directa es facilitadota

Tenemos otra vía, la indirecta, que hace del estriado que proyectan sus conexiones gabaergicas y encefalinergicas al segmento externo del globo pálido, es así como me inhibe el pálido externo que es a su vez gabaergico, por lo tanto al inhibir el pálido externo, el núcleo subtalámico, pierde proyecciones inhibitoria y se excitará, y como vimos anterior, el núcleo subtalamico es el único glutamatergico, que al desinhibirse, me excitará el núcleo de proyección (pálido interno), el cual proyectara más GABA al tálamo, el cual recibirá información inhibitoria. Por tanto, decimos que la vía INDIRECTA DESFAVORECE EL MOVIMIENTO, LO FRENA.

Es así como este sistema tiene su marco operativo que regula el movimiento, acelerador (directa) y freno (indirecta).

Al costado derecho, tenemos este núcleo particular, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars compacta, la zona oscura, y fíjense que en este esquema tenemos una flecha, es la vía principal de estas neuronas, que es la vía nigro-estriatral, la proyección es una y va directo al estriado donde se distribuye ricamente, por lo tanto tenemos una vía muy divergente, un núcleo muy pequeño proyecta sobre un núcleo muchísimo más grande del punto de vista de volumen y cantidad de neuronas y que tiene una flecha con la mitas negra y blanca. ¿Por qué ocurre esto? Porque el efecto de la dopamina sobre el cuerpo estriado, descargado por los terminales sinápticos de esta pars compacta. La dopamina es un claro ejemplo de que el efecto del neurotransmisor no está dado por él, sino por la interacción con su receptor post-sináptico.

La dopamina hasta el día de hoy se ha descubierto 5 tipos de receptores distintos, con diferente acoplamiento, que determinan activación o inhibición dependiendo del tipo de receptor. Sabemos ahora, que la vía directa, gabaergica, activa receptores de dopamina del tipo D1 que están acoplados a una proteína G estimuladora, que favorece la activación de una adenilciclasa, que aumenta la producción de cAMP, que activa la neurona, entonces, neuronas en las que predominan receptores tipo D1, al recibir aferencias dopaminérgicas se activan, por lo tanto la dopamina en el caso de la vía directa se ve favorecida, la dopamina excita esta vía o sea promueve el movimiento, en cambio, la población de neuronas que proyecta por la vía indirecta, están acopladas a un receptor de tipo D2, que están conectados a una proteína G inhibitoria, que disminuye la actividad de la adenililciclasa y por ende el cAMP disminuye, es decir, estas neuronas al recibir aferencias dopaminérgicas, y al predominar tipo de receptores D2 se inhiben, por lo tanto la dopamina ejerce un efecto inhibitorio.

(Repite lo anterior), la dopamina regula a nivel de entrada, todo el sistema.

Esto es lo que ocurre con la enfermedad de Parkinson, al degenerar este núcle (pars compacta), la vía directa pierde este imput dopaminergico y se pierde una vía estimuladora y consecuentemente la vía directa que favorece el movimiento de frena, en cambio la vía que frena el movimiento, pierde una inhibición, por lo tanto se excita y consecuentemente va a producir que el globo pálido interno y sustancia nigra pars reticulata aumente mucho su actividad y así aumente la aferencia gabaergica al tálamo y el tálamo se frena. Consecuentemente una respuesta motora que venga de la corteza pre-motora y que entre en esta vía sale frenada hacia la corteza motora suplementaria. Lo anterior es lo que le ocurre a los pacientes con enfermedad de Parkinson. Es el llamado síndrome hipoquinético o aquinético, se tienen movimientos muy lentos o les cuesta mucho iniciarlos y también tienen un problema en la regulación del tono que deriva en temblores generalmente basal bastante invalidante para algunos y otros que son muy aquinéticos, llamado síndrome de la máscara, debido ala gran contracción de los músculos de la cara, la cara muy inexpresiva y movimientos lentos. Por lo tanto todos los movimientos voluntarios quedan frenados por la pérdida de este núcleo

Vuelve a repetir lo de los receptores D1 y D2, lee la tabla de la clase con los 5 tipos de receptores, pero lo importante es que en el estriado, los receptores de dopamina son D1 y D2, el D2 es muy grande en términos de tamaño y curiosamente tiene 2 isoformas por splicing alternativo, pero con la misma función, baja la producción de cAMP y aumenta la apertura de canales de K y también puede cerrar canales de Ca, o sea, una actividad muy inhibitoria y como les decía expresado en caudado y putamen.

Como dije antes, la función de estos núcleos se sabe por las patología, y se hace estudios muchas veces de pacientes muertos, en los cuales se estudian y se puede ver la presencia de metales pesados, ya que la dopamina, como buena catecolamina, se recicla y vuelve a ingresar a los terminales sinápticos para ser re utilizada, pero estos metales pueden hacer complejos con ella, y así entran a las neuronas causando daños, formando radicales libres y finalmente matar la célula.

Vemos que todos los síndromes parkinsonianos tienen una gra disminución en la producción de dopamina y pueden ser compensados con la administración de L-dopa y también tenemos otra enfermedad, la Corea de Huntington, que afecta otro núcleo ya que la producción de dopamina no tiene grandes diferencias con normal, no afecta el núcleo dopaminergico. El alzehimer abarca a casi todo el encéfalo finalmente, por lo cual también se ven un poco alterados los niveles de dopamina.

La dopamina se produce como buena catecolamina, de la L-tiroxina, la L-tiroxina por conformación L, atraviesa la barrera HE, la cual es muy selectiva, que hasta discrimina según las conformaciones isoméricas de la misma molécula, y es así como la L-tiroxina atraviesa fácilmente la barrera HE y se incorpora a la neurona dopaminergica y que por acción de la tiroxina hidrosilasa, tras 3 hidrosilaciones produce el primer precursor que es la L-dopa, después la L-dopa sufre una descarboxilación, pierde su grupo carboxilo y se transforma en dopamina. Las neuronas que son dopaminergicas, no expresan la enzima beta-hidrosilasa y la cadena queda aquí. En cambio las neuronas q son adrenérgicas, si la expresan y forman la epinefrina, etc. En el caso de la sustancia nigra, la cadena termina acá (dopamina).

La terapia consiste en agregar el precursor, ya que se sabe que las neuronas pueden expresar hasta cinco veces la cantidad de dopamina, según el nivel de L-dopa que se le administre al paciente, entonces, podemos decir que una neurona puede compensar la falla de otras cuatro, por lo tanto cuando uno tiene recién el 20% de sustancia nigra uno comienza a tener síntomas (temblores y problemas con movimientos) y lo que hacemos cuando se llega a esos niveles, es aumentar más la producción de dopamina con la suministración de L-dopa. No se le agrefa L-tiroxina, porque la célula se defiende y mantiene los niveles de L-dopa y por eso nos saltamos esa etapa y damos directamente el precursor, L-dopa, porque en ella no existe una regulación, esta siempre expresada, más L-dopa, linealmente más producción de dopamina

Un paciente con parkinson avanzado como el Papa Juan Pablo II, tienen una cara totalmente inexpresiva y grandes temblores, movimientos muy lentos, que finalmente no se mueven por sí solos.

Cuando tienen síndrome hipoquinético, se llama en fase II, quiere decir que el tratamiento ha dejado de funcionar, se tiene una fase on en el cual está la L-dopa y se mueve mas fácilmente, casi normal y una fase off, en donde se acada la L-dopa y vuelve a estar hipoquinético y se muestra el video que compara las dos fases, fase off, movimientos muy lentos, pasos muy cortos, con flexión de rodillas y dificultad a iniciar el movimiento y dificultad a cambiar de dirección, que causa incluso caídas, grandes problemas posturales, si uno da un empujón a un paciente se va a caer, dado por problemas en el control de la postura, no se mantiene el equilibrio. Al tomar la dosis de L-dopa, media hora después, una cura casi milagrosa, pero con algo de lateralización de la cabeza (disquinecias=hiperquinesia por hipersensibilidad), por lo general, la gran hiperquinesia se hace presente cuando están por salir de la fase on.

Fisiopatología, al perder sustancia nigra pars compacta, se pierde D2 y la vía indirecta se excita mucho, en cambio la vía directa pierde el estimulo excitatorio y se inhibe, por lo tanto en la vía indirecta envía gran cantidad de proyecciones GABA al tálamo, y esta vía se frena, por lo que hay una inhibición del movimiento que llega a la corteza de vuelta.

Otra enfermedad bastante dramática y que tiene su asiento en los ganglios basales es la enfermedad de Huntington o corea de Huntington, es un síndrome, un conjunto de alteraciones que llevan en sí el concepto de hiperquinesia, al pasar la información por este sistema, la respuesta sale amplificada, o sea aquí, el tálamo multiplica lo que uno quiere

hacer, por lo tanto cuando uno planifica un movimiento que se desea hacer, salen grandes movimientos y estos pacientes tienen dificultades de mantenerse quietos. Es una enfermedad bastante horrible desde el punto de vista clínico, ya que es una enfermedad dominante autonómica, vale decir, son dramas familiares porque quiere decir que el 50% de la descendencia va a tener la enfermedad y se comienza a manifestar alrededor de la cuarta década de vida.

Se manifiesta en las neuronas quiatrales? Que manifiestan este receptor de dopa, o sea, las neuronas que comienzan a formar la vía indirecta, por lo tanto uno pierde la gran vía inhibitoria, la vía que inhibe el movimiento y consecuentemente se queda con la vía que excita solamente, por eso lo que ocurre, la salida GABAergica queda inhibida y los núcleos del tálamo, se des-reprime y amplifican la señal y ocurre lo contrario que con el parkinson, solo porque inicialmente se pierden estas neuronas, esto continua, y afecta finalmente toda la corteza, ya que los ganglios basales tiene una amplia conexión con la corteza, y termina finalmente degenerado toda a corteza y el paciente muere en un curso de evolución que va de los 5 a 10 años y no se puede hacer nada, crónica de una muerte anunciada.

Se manifiesta con constantes movimientos, movimientos muy amplios, y las extremidades no se pueden mantener quietas, cualquier movimiento que deseen realizar les sale amplificada.

En el parkinson, como el blanco farmacológico son células en degeneración, el tratamiento durará hasta que tenga blanco, cuando ya degeneran todas las neuronas dopaminérgicas, no hay terapia y por eso últimamente se hay tratado de hacer terapias de reemplazo, que es implantar neuronas frescas que de alguna manera tomen el comando o rearmen la vía, pero es difícil y controversial, porque el origen es el aborto inducido, que trae problemas legales, y en los países que se puede, tiene un problema operacional, ya que de las células implantadas, solo un 10% sobrevive, por lo que tendríamos que abortar a 10 fetos para transplantar a un paciente, segundo es en una ventana de gestación bien crítica, entre las 8 y 10 semanas de gestación, vale decir hay q juntar a 10 mujeres que se hayan embarazado en el mismo tiempo y estén dispuestas a abortar entre las 8 y 10 para juntar el tejido de un paciente y el resultado es mejor en paciente jóvenes, ya que en pacientes mas viejos, el riesgo por problemas secundarios es mayor