NUEVAS PAUTAS DE TRATAMIENTO EN LEPRA

Dra. Lucibel Crespo

Enfermedad de Hansen

– Papiros Egipcios 1550 A.C.– Libros de los Vedas 1500 A.C.– Biblia– Evidencia arqueológica

• Segundo milenio A.C.– Evidencia PCR

Robbins G, Tripathy V, Misra V et al. Skeletal Evidence for Leprosy in India by the Second Millenium B.C.Nat prec. 2009.Haas C, Zink A, Pálfi G et al. Detection of Leprosy in Ancient Human Skeletal Remains by Molecular Identification of Mycobacterium leprae. Am J Clin Pathol 2000; 114: 428-436

INCURABILIDAD:

Desde el origen de la lepra hasta el año 1941.

MULTITERAPIA: Se asocian varias

drogas simultáneamente en diferentes esquemas

y aparecen nuevas medicaciones útiles

MONOTERAPIA: Se emplean diversos

medicamentos eficaces pero en forma aislada y se siguen

experimentando otros. Desde 1942hasta 1980.

Etapas del tratamientoEtapa científica

ERA MODERNA.

Estudio genómico de poblaciones y bacterias.

Aparición de resistencia y surgimiento de nuevas

drogas

I ETAPA: INCURABILIDAD

REMEDIOS TÓPICOS:

- Grasa de pantera

- Veneno de Serpiente

- Orina de Burro.

- Jugos de plantas exóticas.

- Aceite de Chaulmoogra.

TRATAMIENTO ORAL:-Mercuriales.-Antimonio.-Romero Silvestre.-Azafrán.-Leche.-Purgantes.

TRATAMIENTO DE ULCERAS:

-Tintura Alcibar.

-Mirra

-Succino

-Baños sulfúreos

-Sales amoniacales.

Enfermedad de Hansen

– G.H.A. Hansen 1873

Enfermedad hereditaria

Infecciosa

Hansen G.H.A. Norsk Magazin for Laegervidenskaben. 1874 (Suplem) 4: 1-88

MEDIADOS DELS. XIXComienza la etapa científica de la lepra

•Enfermedad infecciosa crónica Mycobacterium leprae

TTO. BIOLOGICOS E INMUNOTERAPICOS:

-Macerado de lepromas.

-Leprolina (Cultivos de M. Leprae en 1909).

-Nastina (Cultivo de Estreptotrix leproides)

OTROS TRATAMIENTOS LOCALES:

Finales del S. XIX y principios del S. XX:

-Electricidad estática.

-Termocauterio

-Galvano cauterio

-Radioterapia.

-Radium en lepromas

- Nieve carbónica

ETAPA CIENTÍFICA

II ETAPA: MONOTERAPIA

SULFONAS(1941)1era. Medicación eficaz

1941 – Guy FagetUso de

glucosulfona (Promin®)

Cambio total en

Tto de enfermos.-Diazone promizole

-Sulfetrone

-Sulfona 151-DDS (Diamino Difenil Sulfona) 1947 – J. Lowe

-Dapsone o Sulfona Madre.-Clofazimina 1962 – S. Browne y L. Hogerzeil

-Rifampicina 1970 – R. Rees y Leiker

III ETAPA: MULTITERAPIA

Primeras experiencias: 1974. Rifampicina + Isoprodián (Mezcla de Sulfona, Isoniacida y Protionamida).

En 1980-81, la OMS recomienda oficialmente los primeros esquemas con Rifampicina, Dapsona y Clofazimina.

En la actualidad un 100% de los pacientes de todo el mundo están con MULTITERAPIA.

¿Cómo elegir la terapia correcta?

Niños menores 14 a: 5,8%Formas predominantes paucibacilares

POLIQUIMIOTERAPIAMULTIBACILAR PAUCIBACILAR

FROTIS

DE

PIEL

Positivo

BAAR

Negativo

BAAR

NUMERO

DE

BACILOS

5 ó más lesiones sin

baciloscopía.

2-5 lesiones sin baciloscopia.

lesión única

¿Cuáles son los esquemas y drogas utilizados actualmente?

Fármacos

• Bacteriostáticos– DDS– Clofazimina

• Bactericidas– Rifampicina– Otros:

• Claritromicina

• Uso cuestionado en niños menores de 8 años– Fluoroquinolonas– Minociclina

-2 cápsulas de Rifampicina (300 mg x2 )1er. Día:

Una vez / mes:

-1 tableta de Dapsona -(100 mg)

Dias 2-28: OD

1 tableta de Dapsona OD (100 mg)

PQMPBA > 14a

6 meses

1er. Día: Una vez / mes:

-2 cáps. Rifampicina (300 mg x 2) y

-3 cáps. Clofazimina (100 mg x 3)

-1 tableta de Dapsona (100 mg)

Dias 2-28: OD

1 tableta de Dapsona

OD (100 mg)

1 cápsula de clofazimina OD

(50 mg)

PQMMBA> 14a

12 meses

DIA 1:Una vez x

mes

2 Cápsulas de Rifampicina

(300 mg + 150 mg)

1 Tableta de Dapsona

(50 mg OD )

DIA 2-28:

1 Tableta de Dapsona

(50 mg OD)

PQMPBN10-14 años

6 meses

1 Tableta Dapsona (50mg)3 cápsulas Clofazimina:(50 mg x 3)2 cápsulas de Rifampicina:(300 mg + 150 mg)

1er. DÍA:

1 vez al mes

DÍA 2 – 28:

1 Tableta de Dapsona:(50 mg OD)

1 Cápsula de Clofazimina:(50 mg OD interdiario)

PQMMBNNiños 10—14 años

12 meses

NIÑO MENOR DE 10 AÑOS

DROGA PAUCIBACILAR MULTIBACILAR

CLOFAZIMINA 1er día: 100 mg / mes:

1-2- mg / kg / día.

Día 2– 28: 50 mg BI x sem

RIFAMPICINA 1er Día: 300 mg / mes

1er día: 300 mg /mes :

10 – 15 mg /kg / día.

DAPSONA 1er. Día: 25 mg / mes

Día 2 – 28: 25 mg OD

1er día: 1 mg/k/dìa

25 mg/ mes.

Día 2 – 28: 25 mg OD

DURACION 6 meses 12 meses

•EFECTOS SECUNDARIOS:

•Anemias hemolíticas leves en pacientes con deficiencia de Glucosa 6

fosfatodeshidrogenasa.

•Toxidermias, eritema nudoso, ritema multiforme, NET

•Metahemoglobinemia: Si MHb > 15%, azul de metileno 1-2 mg/kg IV TID

•Agranulocitosis.

•Hepatitis

•Sindrome DDS ≈ Mononucleosis Infecciosa ≈ Fenómeno de

Hipersensibilidad.

•Alteraciones neurológicas (insomnio, neuropatía periférica, cefaleas)

• Alteraciones gastrointestinales (náusea, vómitos)

SULFONAS (Diamino Difenil Sulfona: DDS)

Inhiben síntesis de PABA, necesario para sintetizar Ac. Fólico, impidiendo síntesis de ADN.

CLOFAZIMINA (Lamprene®)

ORIGEN: Derivado de la Fenacina. Sintetizado en 1954. Utilizado por primera vez en Nigeria, en 1962.

Bacteriostático y poco bactericida.

MECANISMO DE ACCION:

-Interfiere en el ADN micobacteriano.

-Acción antiinflamatoria por inhibición de la movilidad de los neutrófilos y la transformación linfoblástica=>Útil en reacciones lepromatosas.

-Estabilizador de la membrana lisosomal inhibiendo fagocitosis

EFECTOS SECUNDARIOS:

-Pigmentación reversible pardo oscura.

-Cambio de coloración de fluídos

-Estado ictiosiforme en extremidades

-Síndrome de malabsorción: Náusea, vómito, diarrea.

-Prurito, rash, anorexia.

-Ardor y escozor ocular

-Erupción acneiforme

-Eosinofilia

-Fiebre

-Hiperglicemia.

CLOFAZIMINA

RIFAMPICINA

ORIGEN:

Obtenido de Streptomices Mediterranet

ACCION: Intensamente bactericida.

MECANISMO DE ACCION:

Actúa a nivel del núcleo de la bacteria bloqueando la síntesis de RNA T.

Con una dosis el 99% de las micobacterias dejan de ser víables entre 3 y 7 días.

EFECTOS SECUNDARIOS:

“Flu syndrom”: Malestar general, conjuntivitis, escalofríos, cefaleas ≈ edo. Gripal.

-Leucopenia

-Anemia.

-Trombocitopenia

-Hepatotoxicidad

-CID

-Alteraciones gastrointestinales: Anorexia; pancreatitis, colitis PM.

-Flushing, rash, cefalea, ataxia, cambios de conducta

-Reacción tipo penfigoide

-Debilidad muscular/mialgias

RIFAMPICINA

¿Cuál es el tratamiento en situaciones especiales?

ERA MODERNA RECAIDAS/RESISTENCIA

-RECAIDAS

Frecuentes durante la monoterapia sulfónica.

CHOPRA (INDIA): 0,19%

-En general:

0,2% (MB)

0,1% (PB)

RESISTENCIA Mecanismo de resistencia

Dapsona Mutaciones en codón 53 y 55 folP1

Rifampicina Alteraciones en RNA polimerasa DNA dependiente

Mutaciores del gen rpoB

Claritromicina Mutaciones ribosomales

23S

Quinolonas Mutaciones gyrA

Scollard M, Adams L, Gillis T et al. The Continuing Challenges of Leprosy. Clin microbiol rev 2006; 19: 338–381 Matsuoka M. Drug resistance in leprosy. Jpn J. Infect. Dis. 2010 63: 1-7

CLARITROMICINA:

-Acción bactericida: Inhibe la síntesis proteica bacteriana al unirse

a la subunidad 50 s de los ribosomas..

-Induce acumulación de fagocitos.

-Actividad sobre bacilos intracelulares.–Niños 15 mg/kg/día

-REACCIONES ADVERSAS:

Trombocitopenia, Sd. Stevens Johnson, depresión.

- Menos bactericida que Rifampicina.

OTRAS DROGAS

QUINOLONAS:

-Pefloxacin: Eliminan el 99 %

-Ofloxacin: 200-400 mg/día x 22 días. de los bacilos

-Sparfloxacin.

-Actividad bactericida: Inhiben la DNA Gyrasa Bacteriana, enzima esencial de la bacteria.

-Gran difusión tisular e intracelular=>Utiles en formas crónicas endomacrofágicas.

-Buena tolerancia. A veces, alteraciones articulares.

-Uso cuestionado en niños

-Más bactericida que la claritromicina.

MINOCICLINA

-Actividad bactericida: Inhibe la síntesis protéica por inhibición de la subunidad 30 s de los ribosomas.

--Menor actividad bactericida que la rifampicina pero mayor que la claritromicina.

-Bien tolerada. Algunas veces: Pigmentación dentaria y vértigo.–Niños (> 8 años): 4 mg/kg/día

Pacientes con alergias especificas, resistencia o contraindicación a

medicamentosEl comité de expertos de Lepra WHO (1997) recomienda: en sustitución de rifampicina

Clofazimina + ofloxacina + minociclina por 24 meses

Si no hay uno de estos productos: sustituir con claritromicina

Pacientes con alergias especificas, resistencia o contraindicación a

medicamentosEl comité de expertos de Lepra WHO (1997) recomienda: en sustitución de clofazimina

Reemplazar por ofloxacina por 12 meses o minociclinaTerapia alternativa (24 meses) rifampicina 1v/m, ofloxacina 1v/m minociclina 1v/m

Si no hay uno de estos productos: sustituir con claritromicina

Pacientes con alergias especificas, resistencia o contraindicación a

medicamentosEl comité de expertos de Lepra WHO (1997) recomienda: en sustitución de dapsona

En PQTMB se puede parar sin modificaciones de la terapiaEn PQTPB debe sustituirse por clofazimina

Tratamiento de lesión única de lepra de forma PB : Esquema ROM

• Una dosis mensual por 12 meses– Rifampicina 600 mg/ niños 5-14ª 300 mg– Ofloxacina 400 mg/ niños 8-14ª 200 mg– Minociclina 100 mg/ niños 8-14ª 50 mg

Situaciones especiales: pacientes con TBC

El programa de eliminación de Lepra WHO Geneva (1998) recomienda que hay que tratar ambas enfermedades simultáneamente, ajustando la dosis de rifampicina (droga común) acorde a tratamiento de TBC

Situaciones especiales: pacientes con VIH

El programa de eliminación de Lepra WHO Geneva (1998) recomienda que el tratamiento en estos pacientes no requiere modificaciones

Lepra. Tratamiento Fenómenos reaccionalesAgente Mecanismo de acción Effectos en

reacción IEffectos en reacción II

Talidomida Inmunomoduladora

quimiotaxis de neutrófilos

TNF

0 ++++

Corticoesteroides Bloquea factores de transcripcióncitocinas

++++ +++

Clofazimina Actividad antireaccional ++ ++

Methotrexate citocinas proinflamatorias ND ++

Ciclosporina IL-2 y citocinas pro-inflamatorias ++ +-

Azathioprina proliferación de linfocitos + +

Pentoxifilina citocinas como TNF +- +-

Mofetil micofenolato proliferación de linfocitos T y B ND +-

Zafirlukast Antagonista leucot. TNF +- +-

Anti TNF (infliximab) TNF ND +-

Neuritis (¿VIN?)

Nashed S, Rageh T et al. Intraneural injection of corticosteroids to treat nerve damage in leprosy.Journ Med Cas Rep 2008, 2:38Terencio de las Aguas J. Leprología. Texto e imágenes. Ediciones CILAD. 14-15

¿Cuál es el futuro del tratamiento?

Inmunoprofilaxis

• BCG en contactos de pacientes con Hansen proporciona protección estadísticamente significativa.

• Futuro: uso de proteínas específicas:ML0276/EM005 + imiquimod en profilaxis de lepra.

Merle CS, Cunha SS, Rodrigues LC.BCG vaccination and leprosy protection: review of current evidence and status of BCG in leprosy control. Expert Rev Vaccines. 2010 Feb;9(2):209-22.Raman VS, O'Donnell J, Bailor HR, Goto W, Lahiri R, Gillis TP, Reed SG, Duthie MS. Vaccination with the ML0276 antigen reduces local inflammation but not bacterial burden during experimental Mycobacterium leprae infection. Infect Immun. 2009 Dec;77(12):5623-30

Quimioprofilaxis• Una dosis única de rifampicina (21 711

participantes; RR = 0,43; IC95%:0,28 a 0,67; número necesario a tratar: 285)

• Dapsona una o dos veces por semana durante al menos 2 años (3 ECA, 43 137 participantes; RR = 0,60; IC95%: 0,48 a 0,76)

significativamente superiores que el placebo en la prevención de casos secundarios de lepra.

Reveiz L, Buendía J Téllez B. Chemoprophylaxis in contacts of patients with leprosy: systematic review and meta-analysis. Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 2009; 26(4):341-49

Lepra: Descubrimiento de factores relacionados con susceptibilidad

• Gen cromosoma 6 (6q25) susceptibilidad Locus dentro del gen PARK2/PACRG susceptibilidad

• Polimorfismos en el gen NRAMP1 lepra multibacilar (Africa) inmunidad frente al M leprae.

• Alelos del HLA-DR2 y DR3 –> lepra tuberculoide • HLA DQ1 lepra lepromatosa

• Polimorfismos en los promotores para los genes del TNF e IL-10 asociado a lepra

• Gen cromosoma 10 forma tuberculoide

Torres-Ávila J, Colorado C et al. Genotyping Colombian Mycobacterium leprae for determining disease transmission patterns. Rev salud pública 2009 11 (1) 

Uso de nuevas drogas:

Ansamicinas: analogos de rifaximin, rifalazil,

rifapentine y rifabutin

Determinación de genotipos bacterianosasociados a virulencia y transmisibilidad

Tupin A, Gualtieri M, Roquet-Banères F, et al. Resistance to rifampicin: at the crossroads between ecological, genomic and medical concerns. J Antimicrob Agents. 2010 Feb 23.

Conclusión• En la era de la multiterapia existen

combinaciones de drogas bacteriostáticas y bactericidas que ayudan al tratamiento de la enfermedad de Hansen en el mundo.

• Nunca se debe utilizar monoterapia por el riesgo de resistencia o recaída.

• A pesar de los avances en drogas no se ha logrado la eliminación del 100% de las bacterias por lo que se debe seguir investigando en el campo de terapias alternativas e imnunoterapia.

Gracias

12 vs 24 meses de tratamiento