NUEVOS CONCEPTOS EN LA ENFERMEDAD AVANZADA

Dra. Pilar Diz Taín

Servicio Oncología médica

Madrid 12 febrero 2015

De dónde venimos y hacía dónde vamos

Un poco de historia

1970

s

1980

s

1990

-200

5

2005

-200

9

2010

-201

2

EURTAC 201

2

IPASS 2

009

OPTIM

AL 20

11

NEJ002

200

9

Lux

Lung

3 2

014

WJT

OG34

050

5

10

15

20

25

30

35

40

17-20 1922 23

3133

36

12-148-10

6-8

3-4

Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNCP avanzado

BSC

Med

ian

as d

e S

G (

mes

es)

Platino + 1ª gen.

Platino + 3ª gen.(Schiller et al)1

QT con Bv y/o Pemetrexed. (E45992, AVAIL3, JMDB 4

Point-break5)

1.Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:92–98; 2.Sandler, et al. N Engl J Med 2006;3. Reck, et al. Ann Oncol 2010; 4. Scagliotti, et al. J Clin Oncol 2008; 5.Patel, et al. J Clin Oncol 2013

1970

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-200

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2

EURTAC 201

2

IPASS 2

009

OPTIM

AL 20

11

NEJ002

200

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Lux

Lung

3 2

014

WJT

OG34

050

5

10

15

20

25

30

35

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17-20 1922 23

3133

36

12-148-10

6-8

3-4

Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNCP avanzado

BSC

Med

ian

as d

e S

G (

mes

es)

Platino + 1ª gen.

Platino + 3ª gen.(Schiller et al)

QT con Bv y/o Pemetrexed. (E4599, AVAIL, JMDB Point-break)

1.Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 2. Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 3. Paz-Ares L, et al. Lancet Oncol 2012; 4. Barlesi F, et al. J Clin Oncol 2013

Mantenimiento 1-4

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-200

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-201

2

EURTAC 201

2

IPASS 2

009

OPTIM

AL 20

11

NEJ002

200

9

Lux

Lung

3 2

014

WJT

OG34

050

5

10

15

20

25

30

35

40

17-20 1922 23

31 3236

12-148-10

6-8

3-4

Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNCP avanzado

BSC

Med

ian

as d

e S

G (

mes

es)

Platino + 1ª gen.

Platino + 3ª gen.(Schiller et al)

QT con Bv y/o Pemetrexed. (E4599, AVAIL, Point-break)

Mantenimiento

EGFR TKIs1-14

1. Mok et al. N Engl J Med. 2009; 2. Maemondo et al. N Engl J Med. 2010; 3. Mitsudomi et al. Lancet Oncol. 2010; 4. Rosell et al. Lancet Oncol. 2012; 5. Zhou et al. Lancet Oncol. 2011; 6. Wu et al. J Thorac Oncol. 2013;8:suppl 2 (P1.11-021); 7. Han et al. J Clin Oncol. 2012; 8. Fukuoka et al. J Clin Oncol. 2011; 9. Yang et al. Eur J of Cancer. 2011 (suppl1;S633); 10. Inoue et al. Ann Oncol. 2013; 11. Mitsudomi et al. J Clin Oncol. 30, 2012 (suppl; ab7521); 12. Zhou et al. J Clin Oncol. 30, 2012 (suppl; ab7520); 13. Yoshioka H, et al. ASCO 2014, abstract 8117; 14. Yang, et al. Lancet Oncol 2015

Cancer Genome Atlas (TCGA):Distribución de frecuencias de mutación en 12 tipos de cáncer

100

1

0.01

Nu

mb

er o

f m

uta

tio

ns

per

Mb El Cáncer de pulmón se

encuentra entre los tumores

genómicamente más complejos.

Esta complejidad nos da la oportunidad de

explorar la presencia de alteraciones

moleculares como diananas terapéuticas.

Kandoth C, et al . Nature 2013: 333

Modified figure of C. Rolfo. Cancer Treat Rev 2014

ErbB1 ErbB2 ErbB4 ErbB3

JAK

STAT

EML4-ALK

Receptores y vías de señalización implicados en el desarrollo del CPNCP. Dianas Terapéuticas.

MEK 2/3

MEK5

ERK5

RAF-1, BRAF

MEK 1/2

ERK1/2

p90rsk

P85, p110

PDK1

AKT 1/2

GSK3

K-RAS NRAS HRAS

Alteraciones genómicas más frecuentes en Adenocarcinoma.

Molecular target Prevalence (%)

Approved therapies

Clinical trials

KRAS mutations 25-30 None Chemotherapy + MEKIs*, PI3KIs, FAKIs

EGFR mutations 15-20 Gefitinib, Erlotinib, Afatinib

CO1686, AZD9291, HM61713, cetuximab + afatinib, Hsp90Is

(AUY922)

ALK rearrangements

3-7 Crizotinib Ceritinib**

Ceritinib, alectinib, PF-06463922, TSR-011, AP26113,

ASP3026, X-396, Hsp90Is (AUY922)

• Selumetinib, Trametinib and others** FDA, for crizotinib resistant David E. Gerber et al. ASCO 2014

Alteraciones genómicas de menor frecuencia en Adenocarcinoma Molecular target Prevalence

(%)Approved therapies

Clinical trials

ROS1 rearrangements1 1-3 None Crizotinib, ceritinib, PF-06463922

HER2 mutations2-3 1-3 None HER2Is (afatinib, dacomitinib, neratinib), mTOR/PI3K Is (temsirolimus and others)

BRAF mutations4 1-3 None Vemurafenib, dafrafenib, MEKIs*, dasatinib

RET rearrangements5 1 None Cabozantinib, vandetanib, sunitinib, ponatinib

MET amplification6 1 None Crizotinib, tivantinib, onartuzumab and other METIs

PIK3CA mutations7 1 None PI3KIs (buparlisib and others)

NTRK1 rearrangements8 <1 None Crizotinib

AKT mutations <1 None None**

MEK mutations <1 None None***

*Selumetinib, Trametinib and others

1. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2014; 2. De Greve J. J Clin Oncol 2013; abstract 8063 3. Kris MG, et al. WCLC 2013. abstract P1.11-032; 4. Planchard D, et al. J Clin Oncol 2013. abstract 8009; 5. Drilon A et al. Cancer Discov 2013; 6. Camidge DR, et al. J Clin Oncol 2014. Abstract 8001; 7. Besse B, et al. J Clin Oncol 2011. abstract 3044; 8. Vaishnavi A. et al. Nat Med 2013

In preclinical development:• *MEK inhibitors• **Pan-AKT inhibitors• ***MEK inhibitors

Alteraciones genómicas más frecuentes en histología escamosa

David E. Gerber et al. ASCO 2014

Terapia dirigida en histología escamosa.

Molecular target Prevalence (%)

Approved therapies

Clinical trials

FGFR1 amplifications 20 None FGFRIs (AZD4547, JNJ-42756493, BGJ398, ponatinib and others)

FGFR2/3/4 mutations and rearrangements

5-10 None FGFRIs (AZD4547, JNJ-42756493, BGJ398, ponatinib and others)

PIK3CA mutations 5-10 None PI3KIs (buparlisib and others)

DDR2 mutations 3-5 None Dasatinib

David E. Gerber et al. ASCO 2014

Kris MG, et al. JAMA 2014

Protocolo para el estudio de múltiples biomarcadores en muestras de pacientes con CPCNP avanzado

López-Ríos F, et al. Rev Esp Patol. 2014

Declaración de Relevancia Traslacional La cantidad de tejido, el esfuerzo y el tiempo requerido para completar una estrategia de evaluación secuencial es cada vez menos factible.

La selección de la plataforma óptima para diagnóstico molecular es un paso crucial en el manejo actual de los pacientes con cáncer de pulmón avanzado.

Kerr KM, et al . Ann Oncol 2014

Nuevas Técnicas de diagnóstico molecular (Next Generation Sequencing)

Puntos clave● Optimiza el coste del análisis evitando análisis secuenciales y

economizando en tejido tumoral. (Young et al. Cytopathol 2013)

● Las características clínicas no son suficientemente fiables para predecir el orden en que los genes se pueden seleccionar para una evaluación secuencial. (NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer version 3.2015)

● La heterogeneidad del tumor y la evolución clonal apoyan el análisis molecular reiterativo, dada la rápida resistencia a las terapias dirigidas.

● Algunos métodos NGS, permiten la completa evaluación de los 5 tipos de alteraciones genómicas más frecuentes. (Base sustitution, insertion or deletion, amplification, homozygous loss y rearrangement). (Shendure, et al. Nat Biotechnol. 2008)

Clinicopathologic Features (n=31)

Age at diagnosis (years) Median 60(range 29-78)

SexMF

42% (n= 13)58% (n= 18)

Cigarette smoking historyNever≤ 15 pack-years

71% (n= 22)29% (n= 9)

Lung Adenocarcinomas 100% (n= 31)

Tumor sample sourcePrimaryMetastatic

PleuraLymph nodeOther

52% (n= 16)48% (n= 15)16% (n=5)16% (n= 5)16 % (n= 5)

Procedure to obtain tumorCore needleSurgical

29% (n= 9)71% (n= 22)

Number of procedures to complete both non-NGS and NGS testing12≥ 3

16% (n= 5)36% (n= 11)48% (n= 15)

(Drilon A, et al. Clin Cancer Res 2015)

Non-NGS testing was comprised In 11 genes:

EGFR, ERBB2, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, PIK3CA, AKT1, ALK, ROS1, and RET

Non-NGS testing:

Multiplex mass-spectrometry (Sequemon)Multiplex sizing assaysFISH

Drilon A, et al. Clin Cancer Res 2015

RESULTS: Genomic Alterations (GAs)

94% of patients (n=29/31) had ≥ 1 GAs

Drilon A, et al. Clin Cancer Res 2015

RESULTS: Clinically-Relevant GAs

26%(n=8/31)

39%(n= 12/31)

29%(n= 9/31)

6%(n= 2/31)

GAs without targeted therapy option

No GAs identified

GAs with targeted

therapy in NCCN

guidelines

Tumor from same

procedure as tumor

subjected to non-NGS testing

Patient’s clinical course

EGFR G719ABRAF V600ESOCS5-ALKCLIP4-ALKCD74-ROS1KIF5B-RETKIF5B-RETCCDC6-RET

YesYesYesYesYesYesNo

Yes

Recently started erlotinib, response evaluation pendingSubsequently passed awayDisease shrinkage (<30%) with crizotinibPartial response to crizotinibRecently started crizotinib, response evaluation pendingPartial response to cabozantinibDisease shrinkage (<30%) with cabozantinibCandidate to cabozantinib after progression on chemotherapy

GAs with targeted agent available on

or off a clinical trial

Targeted therapeutic (clinicaltrials. Gov number) with potential activity

available at institution

CDKN2A LossEGFR L747P

EGFR exon 18 delEGFR exon 20 ins

ERBB2 L755FFGFR1 T141RKRAS G12CKRAS Q61HMDM2 Amp

CDK4/6 inhibitor (NCT01237236)Erlotinib, afatinib

Pan- ERBB inhib. (NCT01858389)Pan- ERBB inhib. (NCT01858389)

Pan- ERBB/mTOR inhib. (NCT01953926)FGFR inhib. (NCT01948297)ERK inhib. (NCT01781429)ERK inhib. (NCT01781429)

MDM2 inhib. (NCT01877382)

Análisis retrospectivo

N= 39 pacientes (16 cáncer de pulmón; 23 cáncer de páncreas)

PAAF (FFPE)

81 AGsMedia: 5.1/pte(rango 2-9)

88% (14/16) tuvieron una alteración potencialmente subsidiaria de terapia dirigida.

Resistencia Adquirida a EGFR-TKIs

C. Rolfo et al. Cancer Treat Rev 2014

8009: Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC)

8010: First-in-human evaluation of CO-1686, an irreversible, highly selective tyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR (activating and T790M)

8011: Clinical activity and safety of HM61713, and EGFR-mutant selective inhibitor, in advanced non-small cell lung cancer (NSCL) patients (pts) with EGFR mutations who had received EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs)

CO-1686 (n=72)1 AZD9291 (n=201)2 HM61713 (n=83)3

ORR, T790M +, n (%) 40 (58%) 64% (95%CI 55%, 73%)

ORR, T790M -, n (%) - 22%(95%CI 12%, 36%)

DCR, T790M + ´- 94%

DCR 61.9 – 73.2%

•CO-1686 shows promising efficacy in patients with T790M

•AZD9291 has robust efficacy and is well tolerated in patients with EGFR mutation-positive NSCLC and acquired resistance to EGFR TKIs

HM61713 showed good safety profile and promising anti-tumour activity in patients with EGFR-mutated NSCLC who failed to respond to EGFR TKIs, especially in patients with T790M mutation

1. Sequist et al. J Clin Oncol 2014: 32 (suppl 5; abstr 8010)2. Janne et al. J Clin Oncol 2014: 32 (suppl 5; abstr 8009)3. Kim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8011)

● Herramienta diagnóstica no invasiva para el análisis

de biomarcadores tumorales.

● Su cuantificación puede dar información pronóstica, relacionada con la biología o carga tumoral.1

● Más representativo de la heterogeneidad intratumoral

● Monitoriza los cambios moleculares inducidos por el tratamiento.

– Se requieren biopsias repetidas para el seguimiento de la evolución clonal del tumor.2

● Su cuantificación durante el tratamiento podría ser adoptada como “surrogate endpoint” de actividad antitumoral.3

1. Krebs, M.G. et al. J Clin Oncol 2011; 2. Murtaza M, et al. Nature 2013; 3. Punnoose EA, et al. Clin Cancer Res 2012; 4. Ilie M, et al. Ann Transl Med 2014;2(11):107

“Biopsia líquida”: CTCs /cfDNAPuntos clave

Physical properties

Size / deformability Density Electric charges

Biological properties

Marker proteins

Ex vivo

Positive EpCAM selection

CD45 depletion

Positive EpCAM selection

In vivo

Alix-Panabières C, Pantel K. Clin Chem 2013

Métodos de enriquecimiento y detección de CTCs

CTCs 1 cell / 109 haematologic cells.

Métodos de detección de CTCs

Fusi A, et al. Curr Treat Opt in Oncol 2013

CTCs 1 cell / 109 haematologic cells in metastatic cancer.

Detección de CTCs en Cáncer de pulmón por CellSearch system

Ilie M, et al. Ann Transl Med 2014;2(11):107

A

B

C

CTC

● CTC-chip and SARMS and Sanger testing

● N= 12 patients with specimens available of :

– The primary tumor,

– CTCs and

– plasma cfDNA

– Genotyping of CTCs, sensitivity 92% (N=11/12)

– Plasma genotyping, sensitivity 33% (N=4/12), p=0.009

● T790M was detected in CTCs of patients with clinical progression (64%)

Maheswaran S, et al. N Eng J Med 2008

Pts No

SARMS Assay Results of CTCs in EGFR mut +, and DP during

therapy

Primary mutation

T790M Other

3 Del No G719X

6 Del Yes

7 ND Yes

10 L858R Yes Del

12 Del Yes

13 Del Yes

14 Del No

15 Del No

16 Del Yes

17 Del Yes

18 Del No G719X

20 Del No

45 Del Yes

46 Del Yes

Análisis seriado de CTCs durante el Tratamiento.

Maheswaran S, et al. N Eng J Med 2008

CTCs

Radiographic tumor burden (cm)

Pat. ID EGFRmutTumor biopsy

EGFR mut. CTC

018 DelEx19 DelEx19

015 DelEx19 DelEx19

042 DelEx19 DelEx19

021 DelEx19, T790M

DelEx19

041 DelEx19 DelEx19

017 DelEx19 DelEx19

016 DelEx19/L858R

DelEx19

030 DelEx19 DelEx19

Demographics, treatment and outcome of the validation cohort comprising patients with stage IV pulmonary adenocarcinoma. All mutation analyses on tumor samples were conducted by a central laboratory within the LUX-Lung 3 study.

Breitenbuecher, et al. PLOS one 2014

Detección de EGFR-mut en CTC y respuesta

Breitenbuecher, et al. PLOS one 2014

Detection of EGFR-mutant CTC and treatment outcome

Breitenbuecher, et al. PLOS one 2014

Tecnologías utilizadas para la detección de mutaciones en ctDNA

Technique Sensitivity (%)

Optimal application Multiple gene analyis

Cost

Sanger > 15 Tumor tissue - -

Pyrosequencing ~ 15 Tumor tissue - +

RT-PCR 1 - 10 Tumor tissue/cftDNA - -

MALDI-TOF MS 0.5 Tumor tissue/cftDNA + ++

Scorpions-ARMS, CAST PCR

0.1 cftDNA - -

BEAMing 0.01 cftDNA - ++

Next-generation sequencing

0.01 Tumor tissue/cftDNA ++ +++

Digital PCR 0.01 cftDNA - +

Del Re M, et al. Expert Rev. Mol. Diagn. 2014

Determinación de RA en plasma en pacientes que progresan a anti-EGFR

1. Punnoose EA, et al. Clin Cancer Res 2012; 2. Maheswaran S, et al. N Engl J Med 2008; 3. Taniguchi K, et al. Clin Cancer Res 2011; 4. Kuang Y, et al. Clin Cancer Res 2009; 5. Sorensen B, et al. J Thorac Oncol 2013; 6. Aoe K, et al. J Thorac Oncol 2013; 7. Maemondo M, et al. J Thorac Oncol 2013; 8. Chen R, et al. J Thorac Oncol 2013; 9. Nakamura T, et al.J Thorac Oncol 2012.

1

2

3

4

5

6

8

7

8

9

100%

33%

72%

70%

96%

38%

44%

43%

38%

39%

33%

44%

43%

25%

100%

La tendencia ideal de la mutación del EGFR en plasma de los pacientes con mutación activadora tratados con EGFR-TKI

Del Re M, et al. Expert Rev. Mol. Diagn. 2014

ctDNA como “surrogate end point”

Newman, A.M. et al. Nat. Med. 2014e

Conclusiones

● La “biopsia líquida” posee un gran potencial para la detección y monitorización de la enfermedad.

● Varias limitaciones existen, como la pérdida de consenso en la técnica de elección.

● La pregunta es:

– ¿Cuándo y cómo podría ser utilizada en la práctica clínica ?

● En el momento actual, ha de considerarse esencialmente en el contexto de la investigación.

– Pudiera contemplarse en la identificación de mutaciones de EGFR, en el caso de tipificación molecular incompleta de un CPNCP avanzado y dificultad técnica o contraindicación médica para el muestreo convencional.

Ilie M, et al. Ann Transl Med 2014;2(11):107López-Ríos F, et al. Rev Esp Patol. 2014

Inmunoterapia en el cáncer de pulmón

“After being for many years the God that was forgotten in

the garden of the lords, the authors hope that immunotherapy will become a major divinity”.

Rolfo, Sortino, Smits et al. Expert Rev. Anticancer Ther. 2014

Mecanismos de evasión de la respuesta inmune por el tumor

● Alteraciones de los mecanismos de presentación antigénica.

● Secreción de citoquinas inmunosupresoras (IL10, TGFB)

● Reclutamiento de cél.Tregs

● Supresión de la actividad de las cél. NK

● Inhibición de la respuesta de cél.T por modulación de las rutas de control de respuesta (checkpoints)

– Finalizan la respuesta inmune al activarse tras el contacto con el antígeno.

Heigener D and Reck M. Expert Rev. Ant icancer Ther. 2014Casaluce F, et al. Expert Opin. Emerg Drugs. 2014

● Agentes anti PD-1

– Nivolumab

– Pembrolizumab

● Agentes anti PD-L1

– BMS-936559

– MPDL3280A

– MEDI4736

● PD-1 suprime la

actividad de cel.T

en los tejidos y en el

microambiente tumoral.

Moléculas implicadas en el Checkpoints: CTLA-4, PD-1 y sus ligandos (PD-L1 Y PDL-2)

Ribas A. N Engl J Med 2012Casaluce F, et al. Expert Opin. Emerg Drugs. 2014

Nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): Survival and clinical activity by subgroup analysis. Baseline characteristics

aOther prior therapies included surgery (66%), hormonal, immunologic, or biologic therapy (12%), and other (7%)ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; TKI = tyrosine kinase inhibitor

Variable All Treated NSCLC Population (N = 129)

Median age, years (range) 65 (38–85)

Sex, %MaleFemale

6139

Tumor histology, %SquamousNon-squamousUnknown

42571

ECOG PS, %0–12

982

Number of prior therapies, %1–23–5

4654

Nature of prior therapy,a %Platinum-based chemotherapyTKIRadiotherapy

992858

Brahmer JR, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8112)

mOS, mo (95% CI) OS rate, % (95% CI)

Pts 1-Y 2-Y

All, n=129 9.9 (7.8, 12.4) 42 (34, 51) 24 (16, 32)

1 mg/kg, n=33 9.2 (5.3, 11.1) 32 (16, 49) 12 (3, 27)

3 mg/kg, n=37 14.9 (7.3, NR) 56 (38, 71) 45 (27, 61)

10 mg/kg, n=59 9.2 (5.2, 12.4) 40 (27, 52) 19 (10, 31)

Squamous n=54 9.2 (7.3, 12.5) 40 (27, 54) 24 (13, 37)

Nonsquamous n=74

10.1 (5.7, 13.7) 43 (32, 54) 23 (13, 34)

Respuestas precoces: 50% en 8 sem. mDOR 17 meses

ORR 17% (22/129)La eficacia se observó en todos los subgrupos: <3 y ≥ 3 líneas previas.Con/sin EGFR o KRAS mutado.Toxicidad G3-4: 14%

Nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): Survival and clinical activity by subgroup analysis. OS

Brahmer JR, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8112)

Characteristics of responses in Pts with NSCLC Treated with nivolumab monotherapy

Vertical line indicates the maximum duration of nivolumab therapy per protocol (maximum of 12 cycles; 96 weeks)

Time to and duration of response while on therapy

Ongoing response

Time to response

Response duration following discontinuation of therapy

Time (Months)

NS

CL

C R

esp

on

der

s

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42

2012

PD-L1: ¿Biomarcador predicitvo?

N=42

PD-L1 retrospectivo

Se evalúa el ligando cuando el fármaco vadirigido al receptor

Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-

4538) and ipilimumab in first-line NSCLC:

Interim phase I results.

Antonia SJ, et al. J Clin Oncol 2014: Abstract 8023

● Los análisis con NGS identificarán mejor las alteraciones moleculares y ayudarán a una mejor clasificación del cáncer de pulmón.

● La “biopsia líquida,” podria ser utilizada como un biomarcador específico para el seguimiento, detectando respuestas y resistencias precoces a los tratamientos.

● La inmunoterapia podría ser incorporada al arsenal terapéutico.

– Anti PD-1 Y PD-L1, han mostrado una prometedora actividad dando lugar a respuestas duraderas con un perfil de toxicidad manejable.

– Importante el estudio de biomarcadores predicitivos

• Expresión de PD-L1 dinámica y heterogénea

• Variables preanalíticas, múltiples test y plataformasDel Re M, et al. Expert Rev. Mol. Diagn. 2014

El Futuro APASIONANTE

Muchas gracias