Nuevos fármacos en el tratamiento de la

insuficiencia cardiaca

Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina

Universidad Complutense, Madrid

Juan Tamargo

Agenda de hoy

● ¿ Qué es la insuficiencia cardiaca ?

● ¿ Qué repercusiones sociosanitarias conlleva ?

● ¿ Cuál es el tratamiento clásico ?

● ¿ Qué novedades tenemos en las recientes Guías de la

Sociedad Europea de Cardiología (Septiembre de 2016) ?

● Nuevos fármacos

● Viejos fármacos con nuevas aplicaciones

● ¿ Cuál es el papel del farmacéutico ?

Insuficiencia Cardíaca (1)

● Situación en la que el corazón es incapaz de bombear un

volumen de sangre que garantice el adecuado aporte de

oxígeno y nutrientes a los tejidos del organismo

1. Prevalencia• 1% < 60 años, 10% > 80 años

• CEE:> 15 M pacientes y aumentando

• Población que envejece, sobrevive al AM y somos pocoefectivos en su prevención (HTN, Card. isquémica)

2. Carga sanitaria• Principal causa de hospitalización en > 65 años (2% de las

camas, media 7.5 días

• Cuesta muy cara: 2% de los gastos en salud (70% por hospitalizaciones)

• USA - $30.7 billiones anuales

Los costes son derivados de las hospitalizaciones

Insuficiencia Cardiaca (2)

3. Alta morbilidad y mortalidad:

• USA: > 1.3 millones de hospitalizaciones/año (6.5

millones de días)

• El 40% de los pacientes ingresados por una IC será

readmitido en los próximos 2 meses

• Casi el 50% fallece al cabo de 5 años

• Más letal que muchos cánceres - de cervix y colon

(25%) o de próstata (5%)

4. El tratamiento es subóptimo

• IC crónica: 1 fármaco en los útimos 15 años

• IC aguda: 1 fármaco en 25 años (levosimendan)

La IC es un grave problema

Incidencia Hospitalizaciones/100,000 pts

1970

0

50

100

150

200

250

1980 1990 2000

Year

≥65 years

45-64 years

Mal pronóstico

Jenks SF et al. N Engl J Med 2009;360:1418-1428

Rehospitalizations for heart failure

26.9 7.6 37.0

1. los síntomas y la capacidad funcional

2. Corregir las alteraciones hemodinámicas

3. Inhibir los mecanismos compensadores

(SRAA, SNS)

4. Mejorar la calidad de vida

5. la morbilidad (hospitalizaciones)

6. Retrasar la progresión de la enfermedad y

prolongar la vida del paciente

Objetivos del tratamiento

Placebo

Enalapril

12111098765

PROBABILITY

OF

DEATH

MONTHS

0.1

0.8

0

0.2

0.3

0.7

0.4

0.5

0.6

P < 0.001

p< 0.002

CONSENSUSN Engl J Med 1987;316:1429

Los IECAs aumentan la supervivencia

43210

INSUFICIENCIA CARDIACA

CAPTOPRIL,

ENALAPRIL,

LISINOPRIL,

RAMIPRIL,

TRANDOLAPRIL

CANDESARTÁN,

LOSARTAN,

VALSARTÁN

Los bloqueantes b-adrenérgicos

HF

Hospitalizaciones/100 pacientes

p=0.001 p<0.05 p<0.05 p<0.05 p=not reported0

60

10

20

30

40

50

p=0.003

CV

Totales

Placebo

(n=2001)

Met CR/XL

(n=1990)

Placebo

(n=398)

Carvedilol

(n=696)

30%

53%

16%

30%

11%

25%

• Mortalidad total 34%

• Muerte súbita 44%

• Hospitalizaciones totales 20%

• Hospitalizaciones por empeoramiento de la IC 36%

BISOPROLOL,

CARVEDILOL,

METOPROLOL,

NEVIBOLOL

0 200 400 600 800

1.0

0.8

0.6

Bisoprolol

Placebo

Días

p<0.0001

Supervivencia

RR=34%

CIBIS-II

Carvedilol

Placebo

Supervivencia (%)

Días0 100 200 300 400

RR=65%p<0.001

Meses

Mortalidad (%)

0 3 6 9 12 15 18 21

20

15

10

5

0

Placebo

Metoprolol CR/XL

p=0.0062

RR=34%

US Carvedilol

Program

MERIT-HF

100

90

80

60

70

50240 20161284 28

Placebo

Carvedilol

Meses

RR=35%p=0.00014

COPERNICUSSupervivencia (%)

100

90

80

60

70

50

Bloqueantes b-adrenérgicos

Espironolactona y eplerenona en la ICAntagonistas del receptor de mineralocorticoides

IC crónica

RALES. NEJM 1999;341:709

Mo

rtalid

ad

(%

)

Meses de seguimiento

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

0 3 6 9 12 18 24 30

P = 0.03

Eplerenona

Placebo

IC pos-IM

EPHESUS. NEJM 2003;348:1309-1321

Espironolactona

Reduce un 30%

Años de seguimiento

I A

I A

I A

I A

Paciente con Insuficiencia

cardiaca sintomática

Un IECA (o ARAII) y un

b-bloqueante para reducir el riesgo

de hospitalización y la mortalidad

Si sigue estando sintomático, añadir

un ARM para reducir el riesgo de

hospitalización y la mortalidad

Duréticos para mejorar los signos y

síntomas de congestion (disnea,

fatiga, edemas)

DIURETICS IN HEART FAILURECHRONIC CONGESTIVE HEART FAILURE

50

40

30

20

10

0

Placebon=3403

Digoxinan=3397

480 12 24 36

Mortalidad total

%

DIGN Engl J Med 1997;336:525 Meses

p = 0.8

IIb B

Hasta ahora hemos añadido fármacos....

Digoxina

Diureticos

16

8

0

% o

f d

eath

at

1 y

ear

SOLVD-T 1991

CIBIS IIMERIT-HF 1999

CHARM-Added 2003EMPHASIS 2011

…. +

LCZ696

en vez del

IECA

PARADIGM-HF2014

…. plus

IECAs

…. plus

IECAs

b-bloq.

…. plus

ARAIIs

b-bloq

…. plus

IECAs/ARAIIs

b-bloq

ARM

Entresto® (LCZ696) is the first-in-class ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor)

• Vasodilatación

• presión arterial

• tono simpático

• aldosterona

• Fibrosis

• hipertrofia

• Natriuresis/diuresis

• Vasoconstricción

• presión arterial

• tono simpático

• aldosterona

• Fibrosis

• Fibrosis

• Edema

Sacubitril (AHU377) Valsartan

LBQ657

ANP, BNP, CNP

(Adrenomedullin

Bradykinin, Ang II,

BK), b-amyloid

PARADIGM-HF: Diseño del estudio

• 7980 pts con Insuficiencia cardiaca (clase II-IV) y reducción de la FEVI (35%)

• Tratados con un IECA equivalente a enalapril 10 mg/día y un beta-bloqueante durante > 1mes

• PAS ≥ 95 mm Hg, eGRF ≥ 30 ml/min/1,73 m2) y K 5,2 mEq/L

PARADIGM-HF: muerte de causa CV u hospitalización por IC

Objetivos primarios y secundarios

LCZ696

(N=4187)

Enalapril

(N=4212)

HR

(95% CI)

P

Objetivos primarios (n, %)

- Muerte CV u

hospitalización por IC

914 (21.8) 1117 (26.5) 0.80 (0.73-0.87) < 0.001

- Muerte CV 558 (13.3) 693 (16.5) 0.80 (0.71-0.89) < 0.001

- Hospitalización por IC 537 (12.8) 658 (15.6) 0.79 (0.71-0.89) < 0.001

Objetivos secundarios (n, %)

- Mortalidad total

- Calidad de vida (KCCQ at 8

mo)

711 (17.0)

-2.9 ± 0.3

835 (19.8)

-4.6 ± 0.3

0.84 (0.76-0.93)

-1.61 (0.63-2.65

< 0.001

0.001

- Fibrilación auricular 84 (3.1) 83 (3.1) 0.97 (0.72-1.31) 0.83

- Progresión de insuf. renal 94 (2.2) 108 (2.6) 0.86 (0.65-1.13) 0.28

McMurray JJ et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004.El número de pacientes que necesitaban ser tratados para prevenir 1 punto

final primario fue de 21, y para prevenir 1 CV la muerte fue de 32.

LCZ696 prevenía el deterioro de los pacientes y

la progresión de la insuficiencia cardiaca

Parámetro LCZ696

(N=4187)

Enalapril

(N=4212)

HR

(95% CI)

P

Los pacientes con IC en los

que es necesario

intensificar el trat.

520 (12.4) 604 (14.3) 0.84 (0.74-0.94) 0.003

Hospitalización por un

motivo CV

1210 (28.9) 1344

(31.9)

0.88 (0.81-0.95) 0.001

Hospitalizaciones por

cualquier razón

1660 (39.7) 1827

(43.4)

0.88 (0.82–0.94) 0.001

Tener que ir a Urgencias

por la IC

102 (2.4) 150 (3.6) 0.66 (0.52-0.95) 0.001

Días en la UCI 768 879 0.82 (0.72-0.94) 0.005

Muerte súbita cardiaca 250 (6.0) 311 (7.4) 0.80 (0.68-0.94) 0.001

Packer et al. Circulation 2015;131:54-61; Desai et al. Eur Heart J 2015;36:1990-1997

McMurray JJ et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004.

Reacciones adversas durante el tratamiento

Menos pacientes en el grupo LCZ696 que en el grupo de enalapril suspendió la medicación por

una RA (10,7% vs. 12,3%, P = 0,03) o insuficiencia renal (0,7% vs. 1,4%, P = 0,002)

Reacción adversa LCZ696 Enalapril P

Hipotensión

- Simptomática

- SBP < 90 mm Hg

588 (14.0)

112 (2.7)

388 (9.2)

59 (1.4)

<0.001

<0.001

Aumento de creatinina en plasma

- ≥ 2.5 mg/dl

- ≥ 3.0 mg/dl

139 (3.3)

63 (1.5)

188 (4.5)

188 (4.5)

83 (2.0)

0.007

0.10

Aumento de la potasemia

- >5.5 mmol/L

- >6.0 mmol/L

674 (16.1)

181 (4.3)

727 (17.3)

236 (5.6)

0.15

0.007

Tos 474 (11.3) 601 (14.3) < 0.001

Angioedema

- Sin tratamiento o antihistamínicos

- Hospitalización sin problemas respiratorios

10 (0.2)

3 (0.1)

5 (0.1)

1 (<0.1)

0.19

0.31

1. Administrado con otros tratamientos de la IC, pero en lugar de un IECA o un ARAII

• Si cambia de un IECA, es necesario un período de lavado de 36 h

2. Dosificación

• Dosis inicial 49/51 mg (sacubitril / valsartán) bid

• Doble la dosis después de 2-4 semanas para alcanzar la dosis de mantenimiento de 97/103 mg bid si se tolera

• Reducir la dosis inicial a 24/26 mg bid en:– Pacientes que no toman actualmente un IECA o ARAII o

que tomaron previamente una dosis baja de estos agentes

– Con insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m²)

– Con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B)

ENTRESTO™ - Prescribing information

PARADIGM-HF – Preguntas sin responder

EFICACIA en la « vida real »

1. Pacientes no incluidos en PARADIGM-HF:

• 12% de los pacientes fueron descartados

• Los síntomas más avanzados (clase IV-0.8%), IC aguda,

nefropatía diabética y enfermedades renales proteinúricas

(TFG <30 ml/min)

• Población negra <3% (angioedema)

• Tratados con ≥ 10 mg de enalapril bid o tratados con ARAII

• Efectos beneficiosos en pacientes no tratados con un IECA

2. El MOA es incierto - no fue un estudio mecanicista

SEGURIDAD

1. Hipotensión (ancianos), hiperpotasemia y angioedema

Estudios en marcha con LCZ696

Enfermedad Fase Identificación (NCT)

Hipertensión II/III 01785472, 1599104, 01870739, 01615198, 01256411, 01876368,

01663233, 01785472, 01663233

HTN e HF II 1353508

HTN y rigidez

aórtica

III 01870739, 01692301 (PARAMETER)

Regurgitación

mitral

02687932 (PRIME)

Insuficiencia

renal crónica

II ISRCTN 11958993 (UK HARP-III)

Insuficiencia

cardiaca

III - HFrEF: 02468232, 02226120, 02678312 (children), 01922089

(TITRATION) 02768298, 02468232 (PARALLEL-HF), 02226120,

02788656 (PARENT), 02787798 (B2AN-SNS)

- HFpEF: 01920711 (PARAGON-HF), 02690974 (PARASAIL),

02389933 (HF-rEF)

- Acute HF: 02661217 (TRANSITION), 02554890 (PIONEER-HF)

- Advanced HF: 02816736 (LIFE Study, HFN-LIFE)

- Post-MI: PARADISE-MI

• They will define the role of ENTRESTO® in the treatment of CV diseases

Seccareccia F, y cols. Am J Public Health. 2001;91:1258.

Población general: frecuencia cardíaca y mortalidad

por todas las causas y cardiovascular

Proyecto

MATISS

Rie

sg

o d

e m

ort

alid

ad

/10

0

40 60 80 100 120

Todas las

causas

Enfermedades

cardiovasculares

Enfermedades no

cardiovasculares

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

FC (lpm)

The 15-year mortality, from all causes and from specific causes versus the heart rate, among

1233 white men aged 40-59 years at baseline, in the Chicago People Gas Company Study

Mo

rtality

rate

/ 1

000 s

ub

jects

Coronary heart

disease death

Cardiovascular

disease death

Non

cardiovascular

All cause

mortality

0

100

200

300

400

60

94

Heart Rate

61 - 69

70 - 74

75 - 79

80 - 93

Greenland P, Am J Epidemiol, 1999, 149 : 853-62

La frecuencia cardiaca es un factor de riesgo (Compañías de seguro)

Relación entre la PA y el flujo sanguíneo en la arteria

coronaria izquierda y derecha

Flu

jo s

an

gu

íneo

co

ron

ari

o

(ml/m

in)

Pre

sió

n a

órt

ic

(mm

Hg

)

Mortalidad por IC

Hospitalizaciones por ICMuerte CV o hospitalización por IC

Resultados del estudio

Swedberg K, et al. Lancet 2010;376: 875-885.

Estudios en más de 150.000 pacientes diabéticos

Mannucci et al. Diabetes Care

2016;39:S196-S204 HARMONY (Albiglutide) NCT01986881 (Ertugliflozin)

DEVOTE (Insulin

Deglutec)

Drugs been evaluated- GLP-1 agonists: albiglutide,

dulaglutide, exenatide, liraglutide,

and semaglutide

- DPP-4 inhibitors: alogliptin,

linagliptin, saxagliptin, sitagliptin

- Sodium–glucose cotransporter

(SGLT2) inhibitors: canagliflozin,

dapagliflozin, empagliflozin,

ertugliflozin

- Basal insulin

Inhibidores del cotransportador SLGT2

• NO ACTUAMOS sobre el páncreas, sino sobre el riñón

• Canagliflozina, Dapagliflozina, Empagliflozina

Resultados del estudio EMPA-REG OUTCOME

Marso SP et al. N Engl J Med 2016

Objetivo Primario (14%) Muerte cardiovascular (38%)

Muerte CV, IM, ictus)

Muerte por cualquier causa (32%) Hospitalizaciones por IC (35%)

I A

I A

I A

I A

Paciente con Insuficiencia

cardiaca sintomática

IECA (o ARAII) y

b-bloqueante

Si sigue sintomático

añadir un ARM

Du

réti

co

s p

ara

me

jora

r lo

s s

ign

os

y s

ínto

ma

s d

e

co

ng

es

tio

n (

dis

ne

a, fa

tig

a, e

de

ma

s)

Sigue sintomático

Tolera un

IECA (ARAII)

Sigue sintomático

Frec. Cardiaca

≥70 lpm

Entresto por

el IECAIvabradina

IIa BI B

A new topic – Cardio-oncology

Bevacizumab HTN, Insuf. Cardiaca (IC), TVP, ACVs

Busutinib Hepatotox, QT prolongation, AE, S nefrótico

Carbozantinib AE, QT

Crizotinib QT

Dasatinib IC, IM, QT, EA, edemas, Tromboembolismo

Erlotinib Cardiop. Isquémica, IC, Tromboembolismo

Imatinib IC, EA, Tromboembolismo

Lapatinib IC, QT

Nilotinib IC, QT, EA, Tromboembolismo

Pazopanib HTN, hepatotox, QT, IC, Tromboembolismo

Pegatinib HTN, TIA

Ponatinib IC, HTN, Trombosis

Regorafenib IR, Tromboembolismo

Ruxolitinib Hipercolesterolemia

Sorafenib HTN, IC, IM, QT, hemorragias, Tromboembolismo

Sunitinib IC, card. Isq., HTN, Tromboembolismo, QT (TdP)

Trastuzumab IC, arritmias

Vandetanib HTN, QT, Tromboembolismo, EA

Conclusiones

• La insuficiencia cardiaca representa un grave problema de

salud por su alta prevalencia, alta morbimortalidad y

elevados costes para el SNS

• Los fármacos deben demostrar que son capaces de reducir

la morbimortalidad

• Entresto® es el primer fármaco en 15 años y abre nuevas

perspectivas en el tratamiento

• Ivabradina, espironolactone y eplerenona son fármacos

diseñados originamente para otros usos, pero han

demostrado su sitio en el tratamiento de la IC

• El farmacéutico PUEDE y DEBE jugar un importante papel

en el trataiento de la IC

Muchas gracias