O Ciclo Celular

O CICLO CELULAR

Todas as células do noso organismo, salvo os glóbulos vermellos maduros1, son susceptibles de dividirse; é dicir, de formar por Mitose dúas células fillas que teñen as mesmas características morfolóxicas e fisiolóxicas que a célula nai.

A división celular é o proceso por medio do cal unha célula orixina dúas ou máis células fillas. A división celular nos seres pluricelulares é necesaria durante a embrioxénese, e para substituír as células que morren nos tecidos, e o ritmo de división varía moito dun tecido a outro.

Un ser humano ao longo da súa vida realiza uns 10.000 billóns de divisións celulares no seu corpo, pero as divisións dunha célula individual están limitadas debido ao acurtamento dos Telómeros dos cromosomas, e no ser humano o número máximo de divisións é 52 (límite de HAYFLICK).

As células canceríxenas crecen sen parar porque teñen grandes cantidades da enzima Telomerase (Telomerasa), que repara os telómeros, polo que as células poden superar sen problemas o mencionado límite de Hayflick, presentando, practicamente, unha capacidade ilimitada de división celular.

Nos seres unicelulares a división celular completa equivale á reprodución do organismo.

As Células reprodúcense duplicando o seu contido e logo dividíndose en dous. Os Organismos Pluricelulares xéranse a través de secuencias complexas de divisións celulares, interrompidas periodicamente pola unión das células sexuais.

En Organismos Unicelulares, tales como Bacterias, Lévedos e Protozoos, existe unha forte presión selectiva sobre cada célula individual para que creza e se divida tan rapidamente como sexa posible. Por esta razón habitualmente o ritmo de división celular tan só está limitado polo ritmo co que a célula pode tomar os nutrientes do medio e transformalos en material celular.

Pola contra, as células dun Organismo Pluricelular constitúense como membros especializados dunha complexa sociedade celular, e nela o primordial é a supervivencia do organismo, non a supervivencia ou proliferación de calquera das súas células individuais. Desta forma, para que o organismo pluricelular sobreviva algunhas das súas células deben absterse de dividirse, incluso cando hai abundancia de nutrientes.

Con todo, cando xorde a necesidade de dispoñer de novas células, como ocorre no caso da cicatrización dunha lesión, pode ocorrer que algunhas células, que previamente non se dividían, sexan inducidas a reiniciar o Ciclo de División.

Cando existe un continuo uso e desgaste de células o ritmo de mortes celulares hase de manter equilibrado co ritmo de nacemento de células. Polo tanto, deben existir complexos controis da división celular por encima dos que actúan nun organismo unicelular.

Con todo, para a maioría dos constituíntes dunha célula a duplicación non require un control exacto. De maneira que si hai moitas copias dun tipo concreto de molécula ou dun orgánulo é suficiente que o número de copias se duplique aproximadamente en cada ciclo e que a célula parental en división reparta estas copias en partes máis ou menos iguais entre cada célula filla.

1 Os glóbulos vermellos maduros humanos carecen de núcleo, polo que non se poden dividir.Por outra banda, a produción de novas neuronas tras o nacemento foi negada ata ben avanzada la segunda metade doséculo XX. Hoxe en día sábese que tanto as neuronas coma as células gliais séguense producindo pola diferenciación de células nai durante toda a vida dos organismos.

1 de 13

O Ciclo Celular

De todos os xeitos hai polo menos unha excepción que resulta obvia : o ADN sempre debe duplicarse exactamente e hase de dividir de forma precisa entre as dúas células fillas, o cal require unha maquinaria especial.

Por iso, ao falar do Ciclo Celular, sería conveniente distinguir entre :

• Ciclo Cromosómico, onde se alternan a síntese (duplicación) de ADN coa Mitose (separación das copias duplicadas do xenoma)

• Ciclo Citoplasmático, onde se alterna o crecemento celular (duplicación dos outros compoñentes da célula) coa Citocinese (división da célula en dúas)

Algunhas causas que poden inducir á división da célula son, por exemplo, as seguintes :

• Cando a relación núcleo-plasmática (RNP) se desequilibra no sentido dun maior crecementodo Citoplasma, o Núcleo tende a aumentar de tamaño para compensala, e acaba por dividirseen dous

• Algunhas células, cando sofren feridas, producen unhas sustancias, denominadas Necrohormonas, que inducen a división das células próximas

• Diversas sustancias químicas poden inducir tamén a división celular (p.e., o Nitrato de Manganeso favorece a división nalgúns Ciliados)

MITOSE

O Ciclo Celular e as súas conexións causais

O Ciclo Celular dunha célula eucariota pódese dividir nunha serie de etapas diferenciadas :

1. Mitose, durante a cal o contido do Núcleo se condensa dando lugar a Cromosomas visibles, os cales, a través dunha serie orquestrada de movementos, sepáranse en dous grupos iguais

2. Citocinese. Representa o período no cal a célula nai sepárase en dúas células fillas, cada unha das cales recibe un dos dous grupos de Cromosomas

3. Interfase, representa o período durante o cal sucédense nunha secuencia coidadosamente ordenada os complexos preparativos necesarios para a división celular

Tanto a fase de Mitose como a fase de Citocinese se engloban baixo a denominación de Fase M 2; mentres que a Interfase está representada polas Fases G1, S e G2 .

Na maioría das células, a replicación do material nuclear só ten lugar durante unha parte

2 M por Mitose; S por Síntese de ADN; G por Gap, que se pode traducir como espazo baleiro ou separación

2 de 13

O Ciclo Celular

limitada da Interfase; este período de síntese de ADN denomínase Fase S do ciclo celular.

Entre o final da Fase M(=Mitose/Citocinese) e o inicio da síntese deADN (Fase S) adoita haber un intervalo, coñecidocomo Fase G1. Un segundo intervalo, Fase G2,separa o fin da síntese de ADN do comezo daseguinte Fase M.

De maneira que a Interfase está compostapola sucesión das fases G1, S e G2, e normalmentecomprende o 90% ou máis do tempo total do ciclocelular.

No ciclo de división celular no embrión nonten lugar o crecemento das células, polo que cadaunha das dúas células fillas produto de cadadivisión ten un tamaño da metade do da célulaproxenitora.

Neste caso a duración do ciclo celular éextremadamente curta e as Fases M e S altérnansesen que teñan lugar as Fases G1 e G2.

De forma xeral, en cada división celular a cantidade de ADN redúcese á metade da que dispón a célula xusto despois de completar a Fase S (onde ten lugar, precisamente, a duplicación do ADN)

3 de 13

O Ciclo Celular

Experimentos de fusións de células

Activador da Fase S

Existe un sinal citoplasmático que activa a maquinaria de replicación do ADN ao principio da Fase S; dito sinal citoplasmático é coñecido como o Activador da Fase S. Diferentes partes do xenoma replícanse en diferentes momentos da Fase S, e un cambio químico descoñecido que se dá en cada rexión de cada Cromosoma (unha vez que o aparellode replicación pasou por devandita Fase S) impide unha segunda tanda de replicación.

Por mor deste bloqueo da Re-replicación do ADN, cando unha célula en Fase G2 se fusiona cunha célula en Fase S, o Núcleo G2 non responde ao activador da Fase S, polo que non volve iniciar a síntese de ADN. Devandito bloqueo é eliminado cando a célula entra en Mitose e empeza unha nova Fase G1.

Por outra banda, necesítase un mecanismo adicional para asegurar que, unha vez a replicación do ADN comece, o Activador da Fase S permaneza presente durante un intervalo de tempo suficiente como para que se replique todo o ADN.

Inhibidor da Fase M

Normalmente, cando un Núcleo acaba de completar a Fase S e entrou en Fase G2 condensará, tras un intervalo determinado de tempo, os seus Cromosomas e entrará na Fase de Mitose. Con todo, cando a síntese de ADN bloquéase artificialmente a Mitose atrásase ata que o bloqueo sexa eliminado e se complete a síntese de ADN.

Por outra banda, cando unha célula en Fase S fusiónase cunha célula en Fase G2, o núcleo G2 permanece en Fase G2 ata que o outro Núcleo lle alcanza e, posteriormente, ambos Núcleos entran simultaneamente na Fase de Mitose.

A interpretación máis sinxela destes feitos é que debe existir un sinal citoplasmática (Inhibidor da Fase M), xerada polo ADN aínda non replicado completamente, que atrasa o inicio da Mitose. Este sinal podería ser, ou non, idéntico ao Activador da Fase S.

Factor Promotor da Fase M

A desaparición dos sinais de atraso da Fase M non é en si mesma suficiente para desencadear a Mitose, senón que se fai necesaria a presenza doutro factor citoplasmático.

Desta forma, o Citoplasma en Fase M contén un poderoso Factor Promotor da Fase M (MPF) [MPF, de M-Phase-Promoting Factor], que pode afectar ao Núcleo en calquera fase do ciclo, estea ou non preparada a célula para a división.

É probable que os factores citoplasmáticos que atrasan a realización da Fase M poidan inhibir a produción de MPF, pero que non poidan bloquear os seus efectos unha vez que estese teña sintetizado.

4 de 13

O Ciclo Celular

É dicir :

En calquera caso, se os experimentos de fusión celular implican a unha célula en Fase M cunhacélula en calquera das outras fases (G1, S ou G2) inmediatamente esta última condensará prematuramente o seu ADN e entrará directamente na Fase M, estea o no preparada para levar a cabo esta transformación con éxito.

5 de 13

O Ciclo Celular

En resume, o Ciclo Reprodutor dunha Célula Eucariota típica pode dividirse en catro fases, coñecidas como G1, S, G2 e M. Tanto a Fase S como a Fase M están reguladas por uns factores citoplasmáticos especializados :

• Factor Activador da Fase S, quen normalmente atópase en Citoplasma en Fase S e encárgase de activar a síntese de ADN

• Factor Promotor da Fase M (MPF), presente só no Citoplasma na Fase M e que provoca a condensación dos Cromosomas

• Factor de Atraso da Fase M, dependente de ADN e posiblemente idéntico ao Activador da Fase S, está presente no Citoplasma en Fase S e inhibe o proceso que conduce ao comezo daprodución de MPF

As relacións causais entre estes factores (e presumiblemente outros aínda non ben coñecidos) garanten que os sucesos do Ciclo Cromosómico ocorran sempre nunha orde fixa, impedindo conflitos fatais para a célula (como sería a condensación dos Cromosomas durante a síntese de ADN). Deste xeito, cada paso sucesivo depende do precedente.

Así pois, a Célula non pode entrar en Mitose ata que non se produciu MPF; devandito factor (MPF) non pode ser sintetizado ata que o Factor de Atraso da Fase M desapareza. O Factor de Atraso da Fase M e o Activador da Fase S non poden desaparecer ata que a síntese de ADN conclúa. A fase de síntese de ADN non pode terminar ata que todo o ADN sexa replicado; e o ADNnon pode empezar a replicarse ata que o bloqueo da Re-replicación do ADN sexa eliminado mediante o paso por Mitose ata a Fase G1.

Mecánica da División Celular

Crese que a nivel molecular a Fase M iníciase por unha cascada de fosforilacións proteicas desencadeadas pola aparición de MPF e terminadas por desfosforilacións que devolven as Proteínasao seu estado de Interfase. É probable que as fosforilacións proteicas que se dan na Fase M sexan á súa vez responsables dos múltiples cambios morfolóxicos que acompañan á Mitose, incluíndo a condensación dos Cromosomas, a ruptura da Membrana Nuclear e os cambios no Citoesqueleto.

A primeira manifestación visible da Fase M é unha compactación progresiva da Cromatina dispersa da Interfase, dando lugar aos Cromosomas.

Díxose que os Cromosomas durante a Mitose son como o morto no funeral : son a razón das cerimonias pero non toman parte activa nelas.

O papel activo está representado por dúas estruturas citoesqueléticas distintas, que aparecen transitoriamente na Fase M.

1. A primeira en formarse é un Fuso Mitótico bipolar, composto por Microtúbulos e polas súas Proteínas asociadas. O Fuso Mitótico alinea primeiro os Cromosomas nun plano que bisecciona a Célula. Logo, cada Cromosoma sepárase en dúas cromátidas, que se desprazan polo Fuso ata extremos opostos da Célula

6 de 13

O Ciclo Celular

2. A segunda estrutura citoesquelética está representada por un Anel Contráctil de Filamentosde Actina e Miosina, que se forma un pouco despois do Fuso e que se sitúa xusto por baixo da Membrana Plasmática. Este Anel tira da Membrana cara a dentro, dividindo a Célula en dúas

Esta descrición da Fase M é aplicableunicamente a Células Eucariotas. As CélulasBacterianas non conteñen Filamentos de Actina ninMicrotúbulos; en xeral teñen un só Cromosoma,cuxas copias replicadas se segregan ás Células Fillaspor un mecanismo no que participa a unión doCromosoma á membrana plasmática bacteriana.

A necesidade dunha maquinaria mitóticacomplexa probablemente xurdiu coa aparición decélulas que contiñan grandes cantidades de ADNempaquetadas en Cromosomas discretos. A funciónprimaria desta maquinaria é dividir os Cromosomasreplicados entre as dúas Células fillas.

Etapas da Fase M

A estratexia básica de división celular énotablemente constante entre os organismoseucariotas. Os cinco estadios da Mitose (Profase, Prometafase, Metafase, Anafase e Telofase) ocorrennunha secuencia estritamente ordenada, mentres quea Citocinese empeza durante a Anafase e continúa atao final do Ciclo Mitótico.

1. Profase. Durante esta fase, a Cromatina que se acha difusa na Interfase se condensa lentamente formando Cromosomas ben definidos, cuxo número exacto é característico da especie en cuestión.

Cada Cromosoma duplicouse durante a Fase S precedente e agora consta de cromátidas irmás. Cara ao final da Profase os Microtúbulos citoplasmáticos que forman parte do Citoesqueleto interfásico se despolimerizan e empezan a formar o Fuso Mitótico. Trátase dunha estrutura bipolar que se ensambla inicialmente fose do Núcleo.

2. Prometafase. A Prometafase iníciase bruscamente coa desintegración da Membrana Nuclear, que se rompe orixinando fragmentos de membrana indiferenciables das vesículas do Retículo Endoplasmático.

Os microtúbulos do Fuso Mitótico, que ata o memento atopábanse fóra do Núcleo, penetran na rexión nuclear.

7 de 13

O Ciclo Celular

En cada Centrómero dos Cromosomas maduran complexos proteicos especializados, denominados Cinetocoros, os cales atraen a algúns dos Microtúbulos do Fuso Mitótico. Os Microtúbulos Cinetocóricos esténdense en direccións opostas desde as dúas cromátidas irmás de cada Cromosoma.

Os microtúbulos remanentes do Fuso Mitótico denomínanse Microtúbulos Polares e os que son exteriores ao Fuso chámanse Microtúbulos Astrais.

3. Metafase. Os Microtúbulos Cinetocóricos alinean finalmente os Cromosomas nun plano situado a medio camiño dos Polos do Fuso Mitótico. Cada Cromosoma mantense en tensión nesta Placa Metafásica polos Cinetocoros apareados e polos seus microtúbulos asociados, oscales están ancorados a polos opostos do Fuso.

4. Anafase. Impulsada por un sinal específico, a Anafase empeza bruscamente cando os Cinetocoros apareados de cada Cromosoma sepáranse, permitindo que cada Cromátida sexa arrastrada lentamente cara a un polo do Fuso.

Dentro da Anafase, podemos distinguir dúas etapas que transcorren á vez :

• Anafase A. As Cromátidas son arrastradas cara a polos opostos mediante forzas asociadasco acurtamento dos Microtúbulos Cinetocóricos

• Anafase B. Representa o movemento de separación dos dous polos. É probable que as forzas que causan a Anafase B sexan similares ás que provocan a división do Centrosomaen dous polos durante a Profase.

Desta forma, existen evidencias de que as dúas forzas son responsables da Anafase B : o alargamento e o deslizamento dos Microtúbulos Polares empuxa os dous polos a separarse,mentres que tamén actúan forzas desde o exterior sobre os Ásteres de cada polo do Fuso, estirando os Polos e separándoos entre si.

5. Telofase. Na Telofase as Cromátidas fillas separadas chegan aos polos e os Microtúbulos Cinetocóricos desaparecen. Por contra, os Microtúbulos Polares alárganse aínda máis, e ao redor de cada grupo de Cromosomas fillos fórmase unha nova Envoltura Nuclear. A Cromatina condensada se expande de novo e os Nucléolos (que desapareceran durante a Profase) empezan a reaparecer.

6. Citocinese. O Citoplasma divídese por un proceso coñecido como segmentación que, polo xeral, empeza nalgún momento da Anafase ou da Telofase. A membrana da zona central da célula, perpendicular ao fuso mitótico e situada entre os dous núcleos fillos, desprázase cara a dentro orixinando o denominado surco de segmentación, quen gradualmente vólvese máis profundo ata que entra en contacto cos restos do fuso mitótico que quedan entre os núcleos.

Esta estreita ponte ou corpo medio pode persistir durante certo tempo antes de estreitarse aínda máis e chegar a romperse por cada extremo, producíndose así dúas células fillas completas e separadas.

8 de 13

O Ciclo Celular

9 de 13

O Ciclo Celular

10 de 13

O Ciclo Celular

Citocinese en Vexetais

A maioría das células das plantas superiores están rodeadas por unha Parede Celular ríxida, e nestas células o mecanismo de Citocinese é moi diferente do das células animais.

O Citoplasma da célula vexetal non se divide por estrangulamento das dúas células fillas mediante un Anel Contráctil na periferia celular senón mediante a construción dunha nova Parede Celular dentro da propia célula nai. Esta partición determina de forma precisa as posicións relativas que posteriormente ocuparán as dúas células fillas na planta.

A nova Parede Celular transversal ou Placa Celular empeza a ensamblarse nun plano situado entre os dous núcleos fillos e en asociación cos Microtúbulos Polares do Fuso, que forman unha estrutura cilíndrica denominada Fragmoplasto.

Parece ser que pequenas vesículas procedentes, fundamentalmente, do Complexo de Golgi e cheas de precursores da Parede Celular entran en contacto cos Microtúbulos Polares, a cada lado do Fragmoplasto, e son transportadas ao longo deles ata que alcanzan a rexión ecuatorial. Alí fusiónanse entre si formando unha estrutura discoidal rodeada de membrana e denominada Placa Celular precoz.

En asociación cos microtúbulos e coas vesículas da Placa Celular en formación atópanse elementos do Retículo Endoplasmático, que con frecuencia permanecen atrapados ao longo da Placa. Estes elementos serán posteriormente transformados en Plasmodesmos, complexos poros queatravesan a Parede Celular madura e intercomunican os citoplasmas de todas as células da planta.

11 de 13

O Ciclo Celular

12 de 13

O Ciclo Celular

RESUME

O proceso da División Celular consta dunha División Nuclear (=Mitose) seguida dunha División Citoplasmática(=Citocinese). A Mitose empeza coa Profase, un período de transición durante o cal o Centrosoma escíndese formando os dous polos do Fuso, que organizarán os movementos intracelulares posteriores.

Ao mesmo tempo, o comezo da Fase M vén acompañado por un marcado incremento na fosforilación de Proteínas específicas. Quizais a consecuencia diso as Células en Mitose conteñen unha formación de Microtúbulos extraordinariamente dinámica.

Logo da disgregación da envoltura nuclear durante a Prometafase, os Cinetocoros dos Cromosomas condensados poden capturar e estabilizar subgrupos de microtúbulos de entre os moitos que continuamente xéranse desde cada polo do Fuso.

Forzas opostas dirixidas cara aos polos estiran estes Microtúbulos Cinetocóricos, creando unhatensión que fai que os Cromosomas se alineen no ecuador do Fuso durante a Metafase.

Na Anafase esta tensión libérase repentinamente e as cromátidas irmás sepáranse unha doutra eson arrastradas cara a polos opostos. Ademais, habitualmente, os dous polos mitóticos sepáranse entre si.

Na Telofase a envoltura nuclear volve formarse na superficie de cada grupo de Cromosomas separados, mentres que as Proteínas fosforiladas no inicio da Fase M son, agora, desfosforiladas.

A División Celular termina cando o contido citoplasmático divídese mediante o proceso de Citocinese; os Cromosomas se descondensan e renóvase a síntese de ARN. Parece que a Citocinese está guiada por feixes organizados de Filamentos de Actina nas Células Eucariotas (Animais, Plantas e Hongos).

Durante a Fase M os grandes orgánulos rodeados de membrana, como o Complexo de Golgi e o Retículo Endoplasmático, rómpense en fragmentos menores e en vesículas, o cal probablemente asegura a súa distribución equitativa entre as Células fillas.

No entanto, tamén é posible que mediante a Citocinese se produza unha distribución asimétricaprogramada dos materiais. Por exemplo, unha célula concreta pode dividirse nunha célula pequena e unha grande, ou un compoñente citoplasmático específico pode ser trasladado ao carón dunha célula antes da Citocinese, de maneira que só sexa herdado por unha soa das células fillas, as cales, polo demais, son iguais.

13 de 13