OBESIDAD y RIÑONOBESIDAD y RIÑON

“ Cuando los hábitos nos dañan ”“ Cuando los hábitos nos dañan ”

H. Guillermo MartínH. Guillermo Martín

28-10-2011

Temario

Historia

Relación Obesidad-Enfermedad Renal Crónica

Glomerulopatía de la obesidad

- Características- Características

- Patogenia

Laboratorio

Tratamiento

Consideraciones

HISTORIA

� A fines del siglo 19 y en las primeras décadas delsiglo 20 se logra apreciar el efecto nocivo del excesode peso corporal y se relaciona a la obesidad concomplicaciones de salud que incrementan lamorbilidad y mortalidad del ser humano.

� En 1974, Weisinger y col. describe por primera vezla glomerulopatía relacionada a obesidad y asociada aproteinuria, en cuatro pacientes con obesidad mórbida

“The two greatest men in England”, aguafuerte coloreado de Charles Williams (1806),

proteinuria, en cuatro pacientes con obesidad mórbida(IMC > 50 Kg/m 2) no diabéticos y solo dos hipertensos.

� En 2002, Hall y col. con datos obtenidos del estudio NHANES (N ational Health andNutrition Examination Surveys) describe un incremento de l a incidencia de insuficiencia renalterminal, coincidente con el incremento de la obesidad.

� En 2004, Chen y col. demuestra una asociación del Síndrome Me tabólico (en faseprediabetes) y el riesgo de desarrollar Enfermedad Renal Cr ónica (ECR)

“ La obesidad y el sobrepeso se definen como una acu mulación anormal “ La obesidad y el sobrepeso se definen como una acu mulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud ”o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud ”

OMS OMS (Organización Mundial de la Salud)(Organización Mundial de la Salud)

World Health Organization Expert Committee on Physical Status; 1995

• En la actualidad más de 1.000 millones1.000 millones de personas en el mundo poseen sobrepeso o son obesos.

• Se estima para el año 20152015 (OMS) - Sobrepeso (IMC ≥ 25) 2.300 millones2.300 millones de adultos

- Obesidad (IMC ≥ 30) 700 millones700 millones

Jama 2002;288:1723-1727

En USA Estudio NHANES-II > 1/2 sobrepeso

casi 1/3 obesos

En Europa Entre 1999 – 2008 4.0 - 28.3% Hombres obes os

6.2 - 36.5% Mujeres obesas

En Argentina Al año 2010 34.8% sob repeso (adultos de 35 a 64 años)

14.8% obesosRev.Argent.Salud Pública 2010: 1(5); 6-12

Entre 1999 - 2006 18.6 al 26.0% niños obeso sBoletin Minist de Salud de la Nación (2007)

Nephrol Dial Trasplant 2008;23:3767-3770

La obesidad es ahora reconocida como la “epidemia del tercer milenio”“epidemia del tercer milenio”

La obesidad representa el “problema de saludproblema de salud con la mayor incidencia”con la mayor incidencia”en todo el mundo.

OMS OMS (Organización Mundial de la Salud)(Organización Mundial de la Salud)

Peso Ideal

Sobrepeso

Obesidad

Obesidad severa

Obesidad mórbida

18.5 - < 25

> 25 hasta 30

> 30 – 35

> 35 – 40

> 40

Mínimo

Bajo – Moderado

Alto

Muy Alto

Extremadamente Alto

Clasificación IMC (Kg/m 2) Riesgo de Salud

Clasificación de obesidad (OMS)

SMSM

DMDMECVECV

HTAHTA

ObesidadObesidad

ECV: Enfermedad Cardiovascular

SM: Síndrome Metabólico

DM: Diabetes Mellitus

ERC: Enfermedad Renal Crónica

HTA: Hipertensión Arterial

Figura: Grupo de co-morbilidades asociadas con y agravada por la obesidad.

Obesidad y EnfermedadObesidad y Enfermedad

ERCERC

Nefrologia 2011; 31 (4): 397-403

“La“La obesidadobesidad asociadaasociada aa HTAHTA--SMSM--ECVECV yy DMDM multiplicamultiplica elel riesgoriesgo dede desarrollodesarrollo dede ERC”ERC”

“La“La coexistenciacoexistencia dede obesidadobesidad yy ERCERC enen algunaalguna dede laslas otrasotras enfermedadesenfermedades incrementaincrementa elel

riesgoriesgo dede morbilidadmorbilidad yy mortalidad”mortalidad”

Obesidad como factor de riesgoObesidad como factor de riesgo

DBTDBT--22 HTAHTA

OBESIDAD(Factor de riesgo de enfermedad)

Estudios epidemiológicos han demostrado la existenc ia de una fuerte asociación entre la Obesidad y la ERC y la IRCT.

GROGRODBTDBT--22

ERCIRCT

HTAHTA

> 70 % de casos

El incremento de pacientes con ERC en las dos ultim as décadas, es El incremento de pacientes con ERC en las dos ultim as décadas, es atribuible al incremento de individuos obesos en el mismo período.atribuible al incremento de individuos obesos en el mismo período.

Ann Intern Med 2006; 144: 21-28

GROGRO

Obesidad como factor de riesgoObesidad como factor de riesgo

Obesidad abdominal

Insulino-resistencia�

�

�

ObesidadObesidadSíndrome Síndrome MetabólicoMetabólico

ERCERC

“El daño renal en el individuo obeso puede iniciarse o aparecer “El daño renal en el individuo obeso puede iniciarse o aparecer en ausencia o previo al desarrollo de DBTen ausencia o previo al desarrollo de DBT--2”2”

Hipertensión

Hipertrigliceridemia

Reducido HDL-colesterol

Glucemia alterada en ayunas

�

Incidencia de la glomerulopatía de la obesidad

Estados UnidosEstados Unidos 1986 – 1990 0.2 %

1996 – 2000 2.0 %

2003 – 2008 0.64 % al 1.0 %

Riesgo relativo de ERC en obesos comparado con sujetos delgados:

ChinaChina

Kidney Int 2001; 59: 1498-1509

Am J Kidney Dis 2008; 52: 58-65

Ann Int Med 2006; 144: 21-28

0.1

1.0

10

IMC (Kg/m 2)

<18.5 18.5-24.9 25-29.9 30-34.9 35-39.9 >40

Rie

sgo

Rel

ativ

o pa

ra E

RC

(Esc

ala

loga

rítm

ica)

0.44

1.873.57

1.00

6.127.07

“Obesity“Obesity--related Glomerulopathy” related Glomerulopathy”

(ORG)(ORG)

“Glomerulopatía Relacionada a Obesidad” “Glomerulopatía Relacionada a Obesidad” (GRO)(GRO)(GRO)(GRO)

Aumento del Flujo Plasmático Efectivo

Hiperfiltración

Características Histológicas

Características Hemodinámicas

Glomerulomegalia

Esclerosis segmental

Expansión de la cápsula de BowmanGRO GRO Engrosamiento de la membrana basal glomerular

Expansión de la matriz mesangial

Borrado de pie de Podocitos

GRO GRO

Características Clínicas

Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria –– secundari a (GEFSsecundaria (GEFS--RO)RO)

Proteinuria (Variable – No nefrótica)

Características

GEFS-RO ≠ GEFS-Primaria

Glomerulomegalia

Lesión esclerosis segmental

Esclerosis Glomerular global

Ateroesclerosis

GEFS-RO GEFS-Primaria

100 %100 % 10 %

12 % 32 %

25 % 18 %

1.34+1.34+ 0.98+

Estadios tempranos : En la obesidad, la enfermedad renal, en suestadios tempranos se desarrolla en paralelo con lesiones ateroescleróticasde grandes vasos.

Ter Arkk 2011; 83 (6): 47-53

Albúmina sérica

Proteinuria

NormalNormal Hipoalbuminemia

Leve a Leve a moderadamoderada

Rango nefrótico

Kidney Int 2001; 59: 1498-1509

Edema Poco Poco frecuentefrecuente

Frecuente

Efectos de la Obesidad sobre el RiñónEfectos de la Obesidad sobre el Riñón

• Aumento del Flujo Plasmático Efectivo

• Hiperfiltración Glomerular

• Incremento del tamaño y peso renal

• Expansión de la Capsula de Bowman

• Proliferación celular en el glomérulo

• Engrosamiento de la membrana basal glomerular y tub ular

• Expansión de la matriz mesangial

• Borrado de las estructuras de los Pie de Podocito

• Incremento en la expresión de TGF -β1

HEMODINÁMICOSHEMODINÁMICOS

ESTRUCTURALESESTRUCTURALES

• Albuminuria

• Glomerulomegalia

• Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria (secundaria )

• Agrava o desmejora la Enfermedad Renal de base• Incrementa los niveles proteinuria• Acelera la progresión directa a la IRCT

• Incrementa la incidencia y prevalencia de la IRCT • Desventaja de sobrevida en Hemodiálisis• Pérdida del injerto en el Trasplante Renal

PATOLÓGICOSPATOLÓGICOS

ENFERMEDAD RENALENFERMEDAD RENAL

ENFER. RENAL TERMINALENFER. RENAL TERMINALNefrologia 2011; 31(4): 397-403

Am J Physio Renal Pysiol. 2008; 294: F685-F696

J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1211-1217

Imagen de glomérulo normal (Izquierda) y de glomérulo en GRO(Derecha) Obsérvese expansión del espacio de Bowman.(PAS, 3200)

Hallazgos EstructuralesHallazgos Estructurales

Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 3732–3738

Nefrologia 2009; 29(3): 266-269

J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1211-1217

Glomérulo hipertrofiado con dos lesiones aisladas de sclerosis segmentaria

una en la regiónperihiliar y uno en el penacho periférico, con hialinosis y

Adherencia de la cápsula de Bowman (PAS, 3250).

Imagen de bajo aumento de GRO que muestra glomeruloesclerosisfocal y segmetia y glomerulomegalia. (PAS, 3100).

Visión de microscopio electrónico de un glomérulo en ORGb quemuestra borramiento mínimo de pie de podocito, a pesar dela proteinuria en rango nefrótico (PAS 32500)

Cambios cardiovasculares, neurohormonales y renales causados por dietas altas en grasas en modelos experimentales de obesidad.

Hallazgos HemodinámicosHallazgos Hemodinámicos

Modelo

Conejos obesos

Perros obesos

PS FCAPRASR Balance de Na

Reabsorción tubular de Na

IFGGC

ASR: Actividad Simpática Renal

APR: Actividad Plasmática de Renina

PS: Presión Sanguínea

FC: Frecuencia Cardiaca

GC: Gasto Cardiaco

IFG: Índice de Filtrado Glomerular

Perros obesos

Humanos obesos

Ann Saudi Med 2006:26 (4); 288-295.

Patogénesis de la GEFSPatogénesis de la GEFS--RORO

PATOGENIAPATOGENIA

Hemodinámicos

Inflamatorios y Lipotoxicidad

Hiperfiltración

HipertensiónMecanismosMecanismos

PATOGENIAPATOGENIASistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Citoquinas Pro-Inflamación y Estrés Oxidativo

Hiperinsulinismo / Insulino Resistencia

Fetuina-A

PAI-1 (Inhibidor-1 del activador de plasminógeno)

AdipoquinasÁcidos Grasos Libres

Leptina

Adiponectina

AgentesAgentes

Leptina AGL

Insulino/Resist

Síntesis SRAA en

Adiposito

Compresión del parenquima

renal

Desajuste Relación nº nefronas/tamaño

corporal

Estimulación SNS Disminuido flujo tubular

Reabsorción de NaSRAAHT

OBESIDAD

• Inducida por niveles elevados de Fetuina-A y niveles bajos de Adiponectina

AA-- Mecanismo HemodinámicoMecanismo Hemodinámico

• Estimula SNS renal y SRAA.• Proliferación celular glomerular• Expresión de citoquinas proescleróticas (TGF-β 1)

Consecuencias Hemodinámicas de la obesidad que cond ucen a Hiperfiltración, Hipertensión y glomeruloesclerosis . AGL: Ácidos Grasos Libres, SNS: Sist. Nervioso

Simpático, HTN: Hipertensión, AA: Arteriola Aferente, AE: Arteriola Eferente.

Figura:

Dilatación de AA

HIPERFILTRACIÓN

Glomerulomegalia

Proteinuria

Constricción AE

GLOMERULOESCLEROSIS

Am J Physio Renal Pysiol. 2008; 294: F685-F696

Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 550-562

• Compresión del ileo o parenquima renal por tejido adiposo viceral.

• Modelo de disminuida masa renal o riñón remanente

Las células grasas no sólo proporcionan un depósito de energía, sino que poseen funciones endocrinascon múltiples consecuencias perjudiciales para la salud.

La grasa visceral provee también un bajo estado inflamatorio crónico dada por la infiltración demacrófagos, los cuales constituyen una fuente importante de mediadores pro-inflamatorias.

ProducciónCambios

LipotoxicidadLipotoxicidad

BB-- Mecanismo Inflamatorio y LipotoxicidadMecanismo Inflamatorio y Lipotoxicidad

Tejido Adiposo

�Adiponectina

Leptina

Adipsina

Visfatina

Prot. del SRAA

Incremento nº de adipositos

Incremento tamaño del adiposito

Infiltración de macrófagos

Mayor recambio, diferenciación y apoptosis

1- Injuria podocitaria directa

2- Toxicidad de célula glomerular por sobre expresió n de SREBP-1 y 2

3- Incremento de Fibrinonectina y Laminina

4- Disfunción endotelial vascular

Acción Renal

�

�

�

�

PPARs SREBPs

Colesterol y TG Intracelular

FFAIntracelular

TGF-β 1 PAI-1

TNF-α IL-6

Ceramida

DAG

Acil-CoA

IL-6 TNF-α PAI-1MCP-1 SRAA

Insulino-Resistencia

ROS

Hiperglucemia

• Bajos niveles se asocian con:Insulino-resistencia y DBT-2Enf. Cardiaca y Renal

• Altos niveles se asocian con:Reducido riesgo CV y ER

• Paradigma en ERC. Sus niveles secorrelacionan negativamente con la

• Hormona anti-inflamatoria / Anti-aterogénica / Insulina-sensibilizante.• Aumenta captación de glucosa enmúsculo e hígado.

Fetuina-A

Adiponectina

22-- Inflamación y LipotoxicidadInflamación y Lipotoxicidad

Posibles mecanismos de la disfunción renal en relación con c itoquinas inflamatorias y lipotoxicidadde la obesidad. MCP-1: proteína-1 estimuladora de colonias de macrófagos, PAI-1: inhibidor del activadordel plasminógeno-1; RAS, renina-angiotensina-aldosterona, PPAR: peroxisoma proliferadora de receptoractivado; SREBP: proteína ligadora de elemento regulador de esteroles, TG: triglicéridos, FFA: ácidosgrasos libres; ROS: especies reactivas de oxígeno; DAG: diacilglicerol.

Figura:

- Matriz mesangial

- Injuria cel. mesangial

- Disfunción endotelial

- Ateroesclerosis

- Injuria en Podosito

- Apoptosis de

célula renal

GLOMERULOESCLEROSIS

FIBROSIS TUBULOINTERSTICIALClin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 550-562

Hiperglucemiacorrelacionan negativamente con lamasa grasa.

Riñón: - Inc. depósito de colágeno.- Borrado de estructura de podocitos.- Incremento de TGF-β 1

LaboratorioLaboratorio

Sedimento Urinario

Microalbuminuria (MAO)Microalbuminuria (MAO)

Proteinuria

Índice de Filtración Glomerular

Daño estructural y funcional Daño estructural y funcional

del riñóndel riñón

MAO

Incremento de MAO

30

25

20

15

10P

orce

ntaj

e de

MA

O (

%)

Hombre

Mujer

9.56.6

18.5

9.2

29.3

16

50

Niños de 10 a 15 años

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

Figura: Porcentaje de hombres, mujeres y niños con MAO conf orme al IMC

5

0

IMC <25 IMC 25-30 IMC >30

Por

cent

aje

de M

AO

(%

)

International Journal of Obesity 2002; 26 (4) S21 – S24.

Revista de Endocrinología y Nutrición 2008; 16(4): 158-164

IMC >30

10

5

0

Los cambios histológicos preceden a la MAO y esta p recede a la caída del FG por Los cambios histológicos preceden a la MAO y esta p recede a la caída del FG por varios años. varios años.

Proteinuria

Pacientes con obesidad mórbida y función renal conservada pos cirugía bariática.

Niveles de proteinuria variables

1/2 proteinuria < 1gr/día

1/3 proteinuria < 400mg/díaPacientes con GRO

Am J Kidney Dis 2008; 52: 58-65

Reducción moderada del peso (4,1%) redujo la proteinuria en un 30%.

Pacientes con obesidad mórbida y función renal conservada pos cirugía bariática.

4 % macroalbuminuria

41 % microalbuminuria 96 % tira reactiva negativa para 96 % tira reactiva negativa para

proteinuriaproteinuria

Curr Cpin Nephrol Hypertens 2010; 19 (3): 227-234

Índice de Filtración Glomerular

Edad / género / etnia y obesidad afectan la relación entre la creatinina sérica, masamuscular/peso corporal y FGR.

El paciente obeso puede presentar niveles séricos de Cr medidos menores a los realespor efecto de la retención de líquido. ( Efecto variable entre obesos )

El paciente obeso muestra un incremento, no proporcional, en la masa muscular

SueroSuero

El paciente obeso muestra un incremento, no proporcional, en la masa muscularrespecto al incremento de la superficie corporal total.

El uso de ecuaciones usando creatinina y corregidas por superficie corporal, soncuestionados en la población obesa.

� Las ecuaciones no fueron creadas en grupos de pacientes obes os.

� La corrección del FGR por 1.73 m 2 de la sup. corporal conduce a unainfravaloración sistémica del FGR comparado al FGR absolut o en lospacientes obesos.

Método isotópico 51Cr-EDTA

Du Bois and Du Bois IMC= 0.007184 x peso 0.425 x altura 0.725

Livingston and Lee IMC= 0.1173 x peso 0.6466

Indexing glomerular filtration rate for body surfac e area in obese patients is misleading: concept and example

Pierre Delanaye, Re´gis P. Radermecker, Marcelle Rorive, Gise`le Depas and Jean Marie Krzesinski

Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 2024–2028

Trabajo científico

Indexación de la tasa de filtración glomerular por su perficie corporal en pacientes obesos es engañosa: concepto y ejemplo

Diferencia entre la IFG absoluta (ml/min) y la IFG corregida (ml/min/1.73m 2)

Livingston and Lee IMC= 0.1173 x peso 0.6466

IMC expresada en Kg/m 2

Nº Media de IFG absoluta

Media de IFG Corregida ( Du

Bois)

Media de IFG Corregida

(Livingston)

Diferencia entre IFGc Du Bois y FGRa

Diferencia entre IFGc (Livingston)

y IFGa

IMC 18 a 25

IMC > 30

IMC > 40

40

81

33

44.5

98.6

110.2

43.4

81.7

87.8

43.5

70.9

72.3

1.091.09

18.218.2

24.924.9

0.950.95

27.627.6

37.937.9

No hay consenso sobre el método apropiado para estimar FGR en la obesidad.

- Se obtienen mejores resultados con las fórmulas MDRD-IDMS y CKD-EPI

- La fórmula de Cockroft-Gault es significativamente afectada por la obesidad

A pesar de la generalización de las estimaciones de la función renal mediante fórmulas, hay una

serie de contextos clínicos en los que sigue siendo necesario medir directamente el FG.

- Alteraciones importantes de la masa muscular (amputaciones, pérdida de masa muscular, enfermedades musculares, paraplejia, cuadriplejia)

- Desviaciones extremas del índice de masa corporal

Indicaciones para medir con exactitud el filtrado g lomerular

La obesidad esta asociada con cambios fisiopatológicos que pueden afectar la excreción de drogas.

Para el diagnóstico de ERC es imprescindible medir la microalbuminuria (MAO) en formaparalela, como marcador de riesgo vascular y progresión de la propia enfermedad renal.

OrinaOrina

- Evaluación de potenciales donantes de riñón

- Individuos que siguen dietas vegetarianas estrictas

- Monitorización de toxicidad de determinados tratamientos farmacológicos de eliminación renal

- Etnias en las que no se haya estudiado la validez de las ecuaciones

Nefrologia 2010; 30 (2): 143–146

TratamientoTratamiento

1. DIETA HIPOCALÓRICA 1. DIETA HIPOCALÓRICA –– ACTIVIDAD FÍSICAACTIVIDAD FÍSICA

2. IECA / ARA 2. IECA / ARA

- Reducción moderada del peso (4,1%) redujo la proteinuria en un 30%.

- Seguimiento a corto plazo ( 12 meses )

- Nefroprotectores de elección en estados de hiperfiltración y proteinuria.

- Administrado en paralelo a otras técnicas de reducción de peso.

3. CIRUGIA BARIATICA3. CIRUGIA BARIATICA

4. HIPOLIPEMIANTES4. HIPOLIPEMIANTES

- Falta de evidencia de efecto nefroprotector.

- Tratado en el contexto de su asociación a complicaciones cardiovasculares.

- Aplicable a pacientes que no responden a otras terapias.

- Buenos resultados en reducción de la proteinuria.

Corrección de proteinuria de 2.9 ± 1.7 a 0.4 ± 0.6 gr/día

- Complicaciones propias de cirugías mayores.

- Diferentes tipos de técnicas.

Consideraciones útilesConsideraciones útiles

� La Obesidad es un factor de riesgo independiente de enfermed ad renal.

� La lesión renal se produce en presencia de obesidad abdomina l e insulinoresistencia (Síndrome Metabólico) antes de instalada la DB T o HTA.

� La obesidad agrava el desarrollo, la evolución y las terapias sustitutivas (Diálisis

� La obesidad presenta lesiones renales glomerulares con ent idad propia que seconocen como “glomerupatía de la obesidad”

La obesidad agrava el desarrollo, la evolución y las terapias sustitutivas (DiálisisPeritoneal, Hemodiálisis y Transplante renal) de la ERC

� Debemos evaluar la mejor opción disponible para estimar el F iltrado Glomerular.

� Realizar una MAO o una relación albúmina/creatinina en mues tra aislada deorina, cuando nos solicitan una creatinina sérica para esti mar la función renal.

� Considerar siempre el efecto saludable que posee la pérdida de peso sobre laproteinuria y la progresión natural de la ERC.

� Recordar : Obesidad = Incidencia de GRO

“La evolución por venir”“La evolución por venir”

GraciasGracias