OMEPRAZOL: EVALUACION EN EL TRATAMIENTO AGUDO DE LA...

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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA OMEPRAZOL: EVALUACION EN EL TRATAMIENTO AGUDO DE LA ULCERA DUODENAL FRANCISCO DIAZ DE ROJAS 1992

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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRIDFACULTAD DE MEDICINA

OMEPRAZOL: EVALUACION EN EL

TRATAMIENTO AGUDO DE LA ULCERA

DUODENAL

FRANCISCO DIAZ DE ROJAS1992

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28040

DON MANUEL DIAZ-RUBIO, CATEDRATICO DE MEDICINA, JEFE DEL SERVI-

CíO DE APARATO DIGESTIVO, DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO ‘SAN CARLOS’

DE MADRID,

CERTI F

de Rojas,

AGUDO DE

recc 1 Ón,

tada como

I C A: Que la Tesis realizada por D. Francisco Díaztitulada ‘OMEPRAZOL: EVALUACION EN EL TRATAMIENTO

LA ULCERA DUODENAL”, ha sido realizada bajo mi di—

y reúne las condiciones requeridas para ser presen—

proyecto de Tesis Doctoral.

Y para que conste y a los

firmo la presente en Madrid a ventiseis de

cientos noventa y dos.

efectos oportunos,

Mayo de mil nove-

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A Arancha, Patxi y Gorka

A mis padres

Diaz Rublo, JM rajares, r. vliaraeii, J¡ NaJ.age.Laaa, K. bdj.ItZ

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AGRADECIMIENTOS

El trabajo en grupo, es sin duda la forma más racional y posible

de realizar una investigación multidisciplinaria. Esta tesis es un

ejemplo y ha sido posible gracias a la colaboración y enseñanza de

muchas personas a las que quiero mostrar mi agradecimiento y

recuerdo.

Al profesor M. Diaz Rubio, que me ha orientado y ayudado en su

realización.

A los servicios de Gastroenterologia que dirigen los profesores 14.

Diaz Rubio, JM Pajares, F. Vilardeil, JR Malagelada, R. Sainz

Samitier y JM Rodrigo, por su colaboración en la recogida de los

datos.

A todos mis compañeros del Departamento Médico de Schering—Plough,

S.A. y de Antibioticos Farina, S.A., por su amistad y múltiples

ayudas de todo tipo.

Al personal de Astra Internacional Medical Services, participes

del proyec to con gran rigor y eficacia.

A todas las personas que de forma anónima con su trabajo, permiten

que un estudio de larga duración finalice y fructifique con la

difusión científica correspondiente.

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1. Justificación 1.

II. Ulcera Duodenal

1.- Concepto

2.— Epidemiología

3.— Etiopatogenia

3.1 Factores genéticos

3.2 Factores de riesgo

3.2.2 Dieta

3.2.1 Tabaco

3.2.3 Factores psicológicos y stress

3.2.4 Fármacos antiinflamatorios

3.2.5 Helicobacter pylori

3.2.6 Enfermedades asociadas

4.- Fisiopatología

6

6

8

12

12

15

15

17

19

19

23

26

28

4.1 Fisiología de la secreción ácida 28

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4.2 Alteraciones de la secreción ácida en La úlcera

duodenal

4.3 Alteraciones en los mecanismos

4.4 Motilidad gastroduodenal

de defensa

5.— Anatomia patológica

6.- Sintomatología y diagnostico

7.— Tratamiento médico

7.1 Fármacos protectores de la mucosa

7.1.1 Sucralfato

7.1.2 Prostaglandinas

7.1.3 Acexamato de cinc

7.1.4 Bismuto

7.2 Fármacos que actuan en el control de la acidez

7.2.1 Anticolinérgicos

7.2.2 Antiácidos

7.2.3 Antagonistas de los receptores H2

315

40

43

45

47

50

5 CI

50

52

53

54

55

55

56

58

65III. Omeprazol

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1.— Historia 65

2.— Química

3.— Farmacología

3.1 Modo de acción

3.2 Farmacodinámia

3.3 FarTnacocinetica

4.— Toxicología

5.— clínica

5.1 tjlcera duodenal

5.2 Ulcera gástrica

5.3 Esofagitis por reflujo

5.4 Síndrome de Zollinger Ellison

5.5 Patología relacionada con AINES

5.6 Profilaxis de las lesiones agudas de la mucosa y

tratamiento de las hemorragias establecidas

5.7 Helicobacter pylori

6.— seguridad clínica

67

69

ES’

70

.73

.75

78

78

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87

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91

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6.1 Reacciones adversas 9.7

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6.2 Interacciones medicamentosas

Iv. Objetivos del estudio

y. Métodos:

1.- Diseño

2.— Pacientes

2.1 Criterios de inclusión

2.2 Criterios de exclusión

3.— Medicación del estudio

4.— Visitas de control

4.1 Visitas pretratamiento

4.2 Visita día 15

4.3 Visita día 29

5.— Parámetros de control

5.1 Historia clínica

5.2 Sintomatología

5.3 Examen físico

100

102

103

103

103

103

103

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107

107

107

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108

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5.4

5.5

Endoscopia

Análisis de laboratorio

6.— Otros parámetros de control

6.1 cumplimentación de la medicación

6.2 Medicación concomitante

6.3

6.4

6.5

Efectos secundarios

Consulta no programada

Retirada del estudio

7.— Normas éticas

8.— Cuaderno de recogida de datos

9.- Cartilla diaria de los pacientes

10.— Tamaño de la muestra

VI. Análisis estadístico ....

1.- Pérfil de admisión

111

111

111

112

112

112

112

112

113

113

113

113

115

115

2.— Analisis de resultados 115

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2.1 Eficacia .

2.2 Analisis de seguridad

3.— Manejo de los datos

VII. Resultados

1— Inclusión

2.— Pacientes excluidos

3.— Caracteristicas de los pacientes

4.— Retiradas durante el protocolo

5.- Seguimiento del protocolo

5.1 Porcentajes de cicatrización

5.2

5.3

5.4

5.5

Síntomas

Examen físico

Efectos secundarios

Datos de laboratorio

VIII. Discusión de resultados

IX. Conclusiones

X. Bibliografía

115

117

118

120

120

120

121

123

124

124

127

130

132

133

186

202

204

•1 —

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1

1.- JUSTIFICACION

La busqueda de nuevos fármacos constituye el objetivo primor-

dial de la industria farmacéutica y contribuye al desarrollo y

mejora de una de las facetas primordiales de la Medicina que

es la terapeútica.

Este objetivo es un largo, difícil y costoso proceso en el

cuál muchas moléculas son abandonadas por ineficacia o efectos

tóxicos y que consta de tres fases o períodos, la fase de

busqueda y descubrimiento del compuesto, la tase de desarrollo

del mismo y la fase de comercialización.

La tase de busqueda es un periodo en el que químicos, bioqul--

micos y farmacólogos trabajan desarrollando una idea, probando

y modificando diversas moléculas hasta que una es escogida por

sus características específicas.

Comienza entonces la fase de desarrollo, con estudios previos

en animales de experimentación y a continuación la tase de

ensayos clínicos en humanos. El ensayo clínico es el mejor

instrumento, con el que se valora de forma objetiva el poder

terapéutico y el perfil de seguridad de un determinado fármaco

en el organismo humano ya que los datos preelinicos obtenidos

en el animal de experimentación, no siempre son directamente

extrapolables a la especie humana, aunque los datos

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preclinicos son necesarios para tener unos datos

farmacocinéticos, de efectividad farmacológica y toxicológi-

cos.

Los datos toxicológicos tanto de toxicología aguda, subaguda y

crónica así como de teratogenia y carcinogenesis son de una

enorme importancia y en muchas ocasiones excluyen a un fármaco

para su estudio clínico.

Sin embargo la única evidencia real de conocer la eficacia y

tolerancia de un fármaco es a través de los ensayos clínicos.

Los ensayos clínicos constan de 4 fases:

Fase 1: Se realiza en un número reducido de voluntarios sanos,

generalmente menos de 100 sujetos, en los que haciendo uso de

la farmacología comparada en animales, se buscan efectos prin-

cipalmente efectos farmacocinéticos, tolerancia y busqueda de

la dosis.

Fase II: Se realiza en un número limitado de pacientes bus-

cando la eficacia potencial, la dosis óptima y la tolerancia.

Suelen ser ensayos clínicos abiertos sin fármacos control y

con varios cientos de pacientes.

mA~ ~i~*nc ~norn~ 6l,~ 1 ~ n.-....4 .,...a —

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Fase III: Es la propiamente del ensayo clínico controlado con

un gran muestreo de pacientes, generalmente son estudios

multicéntricos frente a placebo o frente a un fármaco control

de conocida eficacia y seguridad.

Esta fase proporciona una gran parte de la información nece-

saria para la aprobaci6n y posterior comercialización.

Fase IV: Es la fase postcomercialización en la cual se obtiene

más datos acerca de la eficacia y seguridad así como se estu-

dian nuevas indicaciones o dosificaciones.

Los estudios clínicos utilizan la metodología científica y sus

metodos aseguran la obtención imparcial de unos datos que son

analizados estadisticamente. Deben tener un objetivo principal

bien definido y debe estar cientificamente justificados con un

diseño adecuado <objetivos, selección de los pacientes, tamaño

de la muestra, medicación a emplear, criterios de

aleatorización, criterios de eficacia, recogida de efectos

secundarios, análisis estadístico, aspectos éticos etc) -

Un ensayo clínico está científicamente justificado en diversos

casos:

í.— cuando existan dudas sobre la eficacia de un fármaco nuevo

o antiguo.

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2.— Cuando se trata de mejorar aspectos de algun tratamiento

previo.

3.— Cuando se quieren comparar 2 fármacos.

4.— Cuando aparecen nuevos fármacos que pueden suponer un

avance para el tratamiento de una enfermedad.

La realización del ensayo clínico de omeprazol frente a

ranitidina en el tratamiento agudo de la úlcera duodenal está

justificado en el último apartado.

En efecto, el omeprazol constituye el primero de una nueva

familia de fármacos que son los inhibidores de la bomba de

protones de la célula parietal, agentes que bloquean el paso

final de la secreción de ácido en la mucosa gástrica. Estos

fármacos abren una nueva y espectacular vía en el tratamiento

de las llamadas enfermedades relacionadas con el ácido. Dentro

de éstas, la úlcera duodenal es una enfermedad de una gran

importancia por su gran incidencia y prevalencia así como por

sus costos económicos.

La aparición en la decada de los 70 de los antagonistas de los

H2 supuso un avance espectacular en el tratamiento de estas

patologías y hoy en día la ranitidina es el fármaco más ven-

dido en el mundo de todos los fármacos disponibles en cual-

quier patología. Es por lo tanto un fármaco patron de rete-

rencia ante cualquier agente antiulceroso y la realización de

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ensayos clínicos actuando como control, obligatoria para cual-

quier nuevo agente encaminado a tratar estos procesos. Además

dichos ensayos deben repetirse para confirmar conclusiones

previas y evitar llegar a apreciaciones erroneas. Hoy en día a

pesar de diversos ensayos clínicos, no está bien definido el

papel de diversos fármacos ante diversas indicaciones. Así no

se conoce el papel de los antagonistas 112 en el tratamiento de

las hemorragias digestivas altas, ni el de los antagonistas

del calcio en la cardioprotección etc, a pesar de que existen

datos parciales positivos.

Por todo ello, y ante la aparición en nuestro país del

omeprazol, nos parece justificado la realización de un estudio

clínico controlado frente a ranitidina en el tratamiento agudo

de la úlcera duodenal.

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II.- ULCERA DUODENAL

1.— Concepto

:

La úlcera péptica es una lesión crónica recidivante, general-

mente solitaria, que se produce a cualquier nivel del tubo

digestivo que se encuentre sometido a la agresión de la se-

creción ácida péptica.

La localización más frecuente es en duodeno proximal, a). ser

el lugar más expuesto a esta secreción.

La enfermedad ulcerosa duodenal, que es quizás una expresi6n

más corrrecta que úlcera duodenal, para definir a la entidad,

es un proceso inflamatorio ulcerativo con una inacro y

microscópia bastante caracteristicas, que se caracteriza

tipicamente por la presencia de una ulceración circunscrita

con bordes bien definidos, con una profundidad que sobrepasa a

la Tnuscularis nucosae y que en ocasiones penetra toda la pa--

red.

En ocasiones puede coexistir con una duodenitis erosiva que

cursa con un cuadro clínico similar y que se caracteriza por

la presencia de un proceso inflamatorio más difuso con pre-

sencia de lesiones superficiales erosivas de la mucosa duo-

denal. No está establecido si esta duodenitis representa una

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forma menos agresiva de la enfermedad ulcerosa o es una forma

precursora de la misma (1>.

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2.— Enideiniolopia

La ulcera duodenal constituye un importante problema sanitario

debido a su gran frecuencia, lo que implica grandes costos

tanto directos como indirectos.

Como ocurre frecuentemente en la Epidemiología, es dificil

precisar con exactitud la auténtica frecuencia y hay que re-

currir a datos y estudios realizados en otros paises. Así mis-

mo, debido a que el diagnóstico no siempre es facil, y que las

técnicas han variado el problema se complica.

El método diagnostico más preciso que es la endoscopia, no

siempre se realiza, ni a todos los pacientes, ni en todas las

ocasiones.

La prevaLencia de la úlcera duodenal <proporción de pacientes

con esta enfermedad en un momento determinado) depende delL

periodo estudiado (un momento temporal fijado, toda la vida

etc).

De diversos estudios, se puede resumir diciendo que un 10% de

la población puede presentar una úlcera duodenal durante su

vida, siendo la prevalencia de la enfermedad activa en un mo-

mento determinado entre 1-2% (2).

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La incidencia (aparición de nuevos casos por número de habi-

tante en un periodo determinado de tiempo) en un estudio rea-

lindo en Dinamarca (3) sobre una población de 500.000 perso-

nas, entre 1963 y 1968 fue de 0,18% en varones y de 0,08% en

mujeres, aumentando esta incidiencia con la edad.

La mayoría de los estudios demuestran una reducción marcada en

la incidencia del ulcus péptico (4). Esta disminución afecta

más a los jovenes que a los mayores, al ulcus duodenal más que

al gástrico y a los hombres que a las mujeres.

La incidencia anual oscila entre 0,15 a 0,29% en los hombres y

0,03% a 0,17% en las mujeres (5>, en los paises occidentales.

La incidencia según sexos parece estar aún a favor de los va--

rones aunque la diferencia haya disminuido (6> y esté en una

proporción 2/1.

El rango social también tiene interés y se sabe que la fre-•

cuencia aumenta en los estratos sociales más bajos <7>.

Existen también variaciones geográficas con respecto a la in-~

cidencia de la enfermedad ulcerosa (8>. En Japón la úlcera

gástrica es más frecuente que la duodenal pero en el resto del

mundo sucede lo contrario, en una proporción de 4/1. Dentro de

un mismo país, hay zonas de mayor incidencia y así es más

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frecuente en el sur de la India que en el norte (9) y en el

Reino Unido es mayor en Escocia que en el sur de Inglaterra o

Gales <10).

Aunque la raza no constituya un factor de riesgo importante,

parece que la raza blanca sufre mayor incidencia que otras

razas como la negra <11).

Con respecto a la edad de presentación la úlcera duodenal pue-•

de aparecer a cualquier edad, <12) aunque su mayor incidencia

se dá durante la edad de actividad laboral (13>.

El úlcus péptico presenta unas tasas de mortalidad bajas es-

pecialmente si se comparan a otras enfermedades que también

presentan una incidencia elevada.

Alrededor de 6700 sujetos fallecen cada año en Estados Unidos

por enfermedad ulcerosa péptica <4)• Esto corresponde a una

tasa de mortalidad de 28 por millon de habitantes. De estos

fallecimientos un tercio son por úlcus gástrico siendo el

úlcus duodenal y el tflcus de Localizacón no precisada respon-

sable del resto. En la mayoría de las estadísticas la morta-

lidad asociada del ulcus gástrico fue mayor en mujeres que en

hombres, mientras que en el úlcus duodenal lo fue en hombres.

La mortalidad en ambos tipos aumentó con la edad.

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11

Al analizar la evolución de la enfermedad ulcerosa en el

transcurso de los años, se evidencia desde 1920 un descenso

persistente de la mortalidad global de ambos úlcus, aunque las

tasas de mortalidad muestren un aumento en los grupos de mayor

edad.

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12

3.— EtioDatogenia

La úlcera duodenal representa probablemente la expresión cli--

nica y anatomapatológoca común a un conjunto heterogeneo de

procesos.

La secreción acidopéptica desempeña un papel esencial y el

aforismo de Schwartz “sin ácido no hay úlcera” permanece vi-

gente con matizaciones. De hecho, las úlceras duodenales que

aparecen en 2 procesos poco frecuentes como el Sindrome de

Zollinger Ellison y la mastocitosis sistémica, tienen su base

patogénica en la hipersecreción ácida en respuesta a los ni--

veles elevados de gastrina e histamina.

Sin embargo, el gran conjunto de úlceras duodenales que

podiamos englobar bajo la definición de idiopaticas, no pre--

sentan una etiopatogenia tan definida, sino que esta es la ex--

presión de una combinación de factores genéticos y ambienta--

les.

3.1 Factores genéticos

La elevada frecuencia de la úlcera duodenal dificulta el es--

tudio del papel de la genetica en esta enfermedad, ya que al

estudiar familiares de pacientes ulcerosos si el familiar tam-

bién presenta la enfermdad puede interpretarse que esta se

debe a una predisposición genética o bien a los mismos agentes

exogenos o al azar.

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A pesar de todo hoy en día se acepta, la heterogeneidad de la

ulcera péptica <14> basada en una serie de trabajos (15).

La hipotesis de la heterogeneidad genética propone que la úl-

cera no es una enfermedad única sino que representa la expre-

sión común de un grupo de desordenes con diferentes causas.

Los factores genéticos en la úlcera se conocen a través de

estudios familiares, estudios en gemelos y estudios de mar•-

cadores (16).

a> Estudios familiares:

Los familiares de primer grado tienen un riesgo 2—3 veces ma-

yor de padecer enfermedad ulcerosa que el resto de la pobla--

ción (17). Además se ha comprobado que los pacientes ulcero--

sos, tienen una historia familiar previa en un 20—50% de los

casos frente al 5—15% de los controles (16>.

b> Estudios en gemelos:

Los estudios en gemelos homozigotos han mostrado que no pa-”

decen la enfermedad el 100% (18) aunque si la padecen más que

los gemelos heterocigotos, de lo cual se deduce que debe exis-

tir algo más que una predisposición genética.

c> Estudios de marcadores:

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14

El grupo sanguineo O tiene 1,3 veces más probabilidad de pa-

decer un ulcus que el resto de la población <19>. También se

ha comprobado que los sujetos no secretores de grupo sanguine.o

en saliva o jugo gástrico tienen un riesgo 1,5 veces mayor de

padecer ulcus que los secretores <19). La asociación de grupo

sanguineo O y no secretor tiene un riesgo 2,5 veces superior a

los que no lo tienen.

También se ha implicado al antigeno ULA como marcador (HLA—35,

B12, BW35> aunque no se ha confirmado <20) su asociación de-

finitiva.

El pepeinogeno 1 es secretado por las células principales del

estómago en la región productora de ácido de la mucosa, mien--

tras que el pepsinógeno II se segrega por glandulas de toda la

mucosa gástrica y el duodeno <21). La hiperpepsinogenémia 1 se

transmite con caracter autosómico dominante y se asocia con

una predisposición elevada al desarrollo de úlcera duodenal

<22). Así mismo, estudios realizados en familias de pacientes

con hiperpepsinogenémia, han mostrado que un 40% de los pa-

cientes que presentaban aumento del pepsinogeno padecieran

también ulcus duodenal.

Se acepta en la actualidad, que una hiperpepsinoqenémia 1 es

un importante marcador genético de caracter subclinico para

identificar pacientes con riesgo de padecer úlcus duodenal.

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15

Así mismo se ha visto que en pacientes con

nornopepsinogenémia, existía un subgrupo con un vaciamiento

gástrico rápido (23) y en pacientes con pepsinogeno 1 elevador

existe un subgrupo de pacientes con una respuesta de gastrina

exagerada a la comida protéica <24>.

Finalmente las diferencias étnicas que existen en la inciden-•

cia de ulcus péptico <11> y la asociación de síndromes gené-~

ticos con el úlcus péptico, como el síndrome de la

adenomatosis endocrina multiple tipo 1 <25), la mastocitosis

sistémica <8> o el síndrome tremor—nistaginus <26), configuran

los datos que apoyan la heterogeneidad genética de la úlcera

péptica.

3.2 Factores de riesgo

3.2.1 Tabaco

Existen diversos estudios que muestran una asociación entre el

tabaco, la prevalencia de la úlcera, la tasa de recidivas y el

retardo en la cicatrización de las mismas (27>, aunque al re-

visar los estudios existen discrepacias (28) debido a que mu-

chos son retrospectivos y no hay definiciones precisas de mé-

todos diagnósticos, cuantificación del tabaco o concurrencia

con otros factores.

En 1927 (29> se realizó el primer estudio de la incidencia del

tabaco en la úlcera péptica sin resultados significativos.

utesra QuoQenal y gástrica y aumenta ~i

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16

Posteriormente diversos trabajos han mostrado diversas aso-

ciaciones tanto a nivel de prevalencia de fumadores en pa--

cientes con úlcera péptica (30, 31, 32> como no prevalencia de

la úlcera péptica en fumadores <33, 34, 35). Alguno de estos

estudios <~5> mostraba diferencias en la asociación entre hom-•

bres y mujeres, probablemente por un menor consumo de tabaco

entre las mujeres. Hoy en día y debido al incremento del hábi—

to tabaquico entre estas, la prevalencia es similar (36> -

Con respecto al efecto del tabaco sobre la cicatrización y

recidivas de la enfermedad ulcerosa, diversos estudios rea-

lizados permiten decir que el consumo del tabaco retrasa la

cicatrización de la úlcera duodenal y gástrica y aumenta el

número de recidivas. El efecto es proporcional al número de

cigarrillos fumados y al tiempo de consumo (37, 38, ~>-

Los trabajos sobre complicaciones y mortalidad de la úlcera

péptica en relación al tabaco, aunque menos numerosos y con

mayor dificultad en llegar a conclusiones, si muestran la ten-

dencia a un aumento de ambos parámetros en los fumadores

<40,41).

Se han propuesto diversos mecanismos, tratando de explicar,

los efectos del tabaco sobre la úlcera. Los estudios sobre la

influencia en la secreción ácida son confusos y contradicto-

rios, algunos muestran un aumento de la misma (42) y otros

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disminucion <~~) de la secreción gástrica basal o estimulada

con pentagastrina. También se ha observado <44) como en los

fumadores disminuye o se invierte el efecto de ciertos fár-

macos antiulcerosos, y como además los fumadores suelen tener

niveles elevados de pepsinogeno 1 <~5) -

El consumo de tabaco también influye sobre la secreción pan-

creática provocando una disminución de la misma <46) y este

efecto inhibidor puede estar mediado a través de la liberación

de catecolaminas (47).

También se han propuesto mecanismos alterados en los fumado-

res, aunque de mayor importancia en la úlcera gástrica que

duodenal como son, alteraciones en el flujo sanguineo, mayor

reflujo biliar y disminución en la producción de

prostaglandinas ~ 49, 50>.

Como conclusión y con los datos hoy conocidos se puede af ir--

mar, que el tabaco es un factor que junto a otros 1 actores~

favorece el desarrollo de la úlcera péptica, retrasa la cica--

trización y favorece las recidivas.

3.2.2 Dieta

No existen datos convincentes en la actualidad para decir que

algún tipo especial de comida o bebida causen úlcera, aunque

puedan en ocasiones originar cuadros dispépticos.

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El café estimula la secreción ácida (51> de igual forma que el

té, las colas y cerveza, pero no se ha demostrado

epidemiologicamente relación con la aparición de la úlcera.

El alcohol es un agente que se usa para provocar daño en la

mucosa gástrica en animales de experimentación <52). Sin em-

bargo estos fenomenos agudos no guardan relación con la apa-

rición de la úlcera péptica. El papel del alcohol sobre la

secreción ácida es controvertido <5~)• Las bebidas alcohólicas

de baja graduación estimulan la secreción ácida, pero sin em-

bargo a altas concentraciones pueden tener un efecto

inhibidor.

La gravedad del daño agudo de la mucosa a altas concentra-

ciones, parece estar en relación con disminución de las de-

fensas locales, más que con un aumento de la secreción y aun-

que la presencia de ácido agrava la lesión, no es un requisito

indispensable. Los trastornos de la microcirculación parecen

estar implicados en la genesis de estas lesiones, habiendose

visto que la prostaglandina y el sucralfato son eficaces en la

disminucion de estas lesiones, a través de aumentar la defensa

de la mucosa ~ ~~>~

En cualquier caso y aunque en la cirrosis alcoholica existe un

aumento de úlceras pépticas no se ha demostrado

epidemiológicamente la relación de estas con el alcohol.

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19

3.2.3 Factores psicológicos y stress

El papel de los factores psicológicos y el stress en la gé-

nesis de la úlcera han sido con gran frecuencia valorados sin

llegar a conclusiones definitivas, que demuestran tal rela-

ción.

Las situaciones de stress agudo provocan ulceraciones agudas

en animales de experimentación y en sujetos sometidos a tales

situaciones como grandes quemados pacientes en LJ.C.I etc <56,

57). Sin embargo, estas lesiones son distintas de las úlceras

pépticas crónicas.

Diversos estudios han propuesto que los pacientes ulcerosos

están sometidos a más situaciones de stress (58, 59) aunque no

se conoce si estos factores preceden o siguen a la aparición

de la úlcera. La ansiedad puede provocar aumento en la secre--

ción gástrica (60) aunque en otros pacientes provocan un pa-

trón bifásico, inhibición seguida de estimulación <61).

Sin embargo cuando se han realizado estudios con un grupo con--

trol adecuado y con metodología diagnóstica correcta, se ha

visto que la incidencia de úlceras era similar entre un grupo

sometido a gran tensión como son los controladores aéreos y un

grupo control (62).

3.2.4 Fármacos antiinflamatorios

a) Antiinflamatorios no esteroideos <AINES)

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20

Este grupo de fármacos, constituye un enorme número de pres-

cripciones en todo el mundo. Así cada año en Estados Unidos se

consumen entre 15 y 20 mil millones de aspirinas y los AINES

no salicílicos supusieron en 1983 el 4% de todas las recetas

<63) -

Causan diversos tipos de patología sobre la mucosa y originan

lesiones agudas de la mucosa <úlceras agudas, erosiones, gas-

tritis hemorrágicas), aumenta el riesgo de padecer úlceras

crónicas tanto gástrica como duodenal y provocan complica-

ciones úlcerosos tales como perforación y hemorragias <64>.

Los AINES al inhibir a la cicloxigenasa disminuyen la forma-

ción de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico (65)

siendo este el mecanismo principal patogénico. Las

prostaglandinas tienen un papel protector de la mucosa (66> a

través de estimular la secreción de moco y bicarbonato, favo-

recer la reparación de la mucosa y aumentar el flujo sanguineo

de la misma.

Las lesiones agudas de la mucosa, suelen ser de poca impor--

tancia clínica y pueden originar anemia crónica ferropénica

por microsangrado. Cuando los AINES se administran con pro--

tección entérica, por via rectal o parenteral o bien como

protármacos como el sulindac, las lesiones superficiales

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disminuyen, pero no así las lesiones crónicas, ni las compli-

caciones (61).

Los riesgos relativos de padecer úlcera gástrica y úlcera duo--

dena]. se incrementan 45 y 8 veces respectivamente en los toma-

dores crónicos de AINES <68).

Así mismo diveros estudios han mostrado como el riesgo de com-

plicaciones ulcerosas aumenta en los pacientes tratados con

AINES <69, 70, 71>. Estas complicaciones en ocasiones pueden

ser muy graves y así se ha visto que la mortalidad por com-

plicaciones gastrointestinales se eleva 2—3 veces, en los to-

madores crónicos de AINES (72). Sin embargo, la frecuencia de

las complicaciónes graves en el conjunto general de la pobla-

ción que toma AINES es baja y así se estima que entre los con-

sumidores habituales, ingresan en el hospital con una he-

morragia digestiva entre el 0,3 al 0,5% y entre los esporádi-

cos 1 por cada 250.000 <~)•

El riesgo de padecer una úlcera o una complicación, se eleva

si presentan antecedentes de historia ulcerosa previa, son fu-

madores y en las personas mayores sobre todo mujeres (69>.

Curiosamente se ha visto, una menor frecuencia de co3.onizaci6n

de Helicobacter pylori en las ulceras gástricas de los toma-

dores de AIIIES (74).

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Con relación a los NENES en si, no hay claras diferencias en-

tre los diversos fármacos su equipotencia y el daño

gastrolesivo (75). La prevalencia de dicho daño, esta más en

relación con la dosis aunque no se conoce un limite de segu-

ridad y a la duración de la misma (64).

b) Corticoides

Los corticoides y su papel ulcerogénico originan una contro--

versia que aun permanece (76).

Una revisión con datos combinados de diversos ensayos clínicos

~ mostró que los corticoides no influian en la aparición

de úlcera, excepto si se administraban más de 30 días, o que

la dosis total excediera de 1000 mg de prednisona. Posterior-

mente, un metaanalisis de 71 ensayos clínicos, concluyó af ir—

mando que los corticoides aumentan el riesgo de úlcera péptica

y complicaciones hemorrágicas <78>. En otros estudios se ha

comprobado, como el riesgo de úlcera en los pacientes tratados

con corticoides, aumenta fundamentalmente en aquellos pacien-

tes que también toman AINES, siendo 15 veces mayor el riesgo

relativo que sino tomase ningún fármaco (79).

Los mecanismos patogénicos lesivos de los corticoides sobre la

mucosa gástrica no son bien conocidos. Los corticoides no pa-

recen que aumenten la secreción gástrica (80). Sin embargo, sí

parecen que alteran los mecanismos defensivos disminuyendo la

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secreción de moco <81>. Además, en la rata y el perro, se ha

observado como disminuyen la velocidad de regeneración celular

de la mucosa y esto puede interferir con el proceso de repa--

ración y cicatrización (82, 83>.

3.2.5 Helicobacter ovlori

.

En 1982 en Perth, Australia, se cultivó un germen gram nega--

tivo curvado, de biopsias gástricas de pacientes con gastritis

con confirmación histológica. Este bacilo fue denominado

Campylobacter pylori (84). Posteriormente el nombre se ha cam-~

biado a Helicobacter pylori <85> debido a sus rasgos taxo-

nómicos que lo diferencian de la familia campylobacter.

Otros microorganismos parecidos al H. pylori se ha encontrado

en el estómago de primates (86> y a otras especies de

helicobacter, se han cultivado en el estómago de hurones <H.

mustalae) (87> y de gatos (H. Felis> (88>. En personas cori

gastritis también se han encontrado otro microorganismos de-’

nominado Gastrospirillum hominis <89).

El H. pylori se encuentra solamente en el epitelio gástrico,

alrededor de las uniones intercelulares sin penetrar en el

interior de las células. Puede colonizar esófago y duodeno

pero siempre sobre zonas de metaplásia gástrica (90)

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El diagnóstico de la presencia del H. pylori se realiza a tra-

vés de cultivo y tinción histológica de biopsia <91>. Debido a

que posee actividad de ureasa, también se realizan determina-

ciones más rápidas pero menos sensibles y especificas con el

test de la ureasa, en el que la muestra de biopsia se pone en

contacto con un médio que contiene urea y un color que vira

con el cambio del pH (92).

Una prueba diagnóstica no invasiva, es el test respiratorio de

la urea, para determinar la presencia de ureasa en el estómago

del sujeto. Se emplea urea marcada con carbono que se ingiere

con un liquido y si existe ureasa en el estómago, escinde la

urea y el dioxido de carbono marcado aparece en el aliento

(93)

Otro método no invasivo es la determinación de anticuerpos

séricos al H. pylori (94), aunque estos pueden permanecer des--

pués de que el germen haya sido erradicado.

La prevalencia del germen en la población asintomática está en

relación directa con la edad (95). Por debajo de los 30 años,

la tasa de prevalencia es alrededor del 10%, mientras que por

encima de los 60, la tasa es del 60%. La raza negra, estado

socioeconomico bajo y personas en residencias o asilos pre-

sentan una mayor prevalencia (96>.

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Los pacientes con ulcus péptico, tienen así mismo mayores ta-~

sas de prevalencia que sus controles y así casi el 100% de los

ulcerosos duodenales y el 80% de los gástricos son positivos

al H. pylori <97>.

La via de trasmisión que se acepta es la de persona a persona,

basado en la asociación entre los miembros de familia y por la

prevalencia más alta en instituciones <98,99>. Como se trans-

mite de una persona a otra no se conoce con exactitud.

La infección gástrica por H. pylori, origina una respuesta

inflamatoria de predominio antral, con presencia de infiltra-

ción de la lamina propia con granulocitos y mononucleares

(100).

Se discute si el H. pylori coloniza un tejido inflamado pre-

viamente o bien origina una infección primaria. Todo parece

indicar que representa una infección primaria, ya que la

prevalencia es baja en pacientes que presentan fenomenos in-

flamatorios en la mucosa <101). Además en sujetos que tomaron

intencionadamente H. pylori, tuvieron una respuesta inflama-

toria importante <102>.

Los mecanismos patogénicos del 11. pylori sobre la úlcera son

motivo de gran interés actual. La inflamación de la mucosa

puede alterar la arquitectura normal de esta y predisponer a

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la ulceración. También se baraja el nivel de toxinas lesivas

para la mucosa, así como se ha visto que los pacientes infec-

tados tienen una respuesta exagerada de gastrina a las comidas

<103)

Sin embargo, aunque la infección por Helicobacter puede ayudar

a comprender aspectos parciales de la úlcera, el porcentaje

pequeño de úlceras, dentro del conjunto de la población por--

tadora del Helicobacter, hace pensar que el germen, al igualL

que el ácido y la pepsina, es un factor permisivo en la úlcera

duodenal, sin los cuales está rara vez sucede, pero su pre-

sencia no garantiza el desarrollo ulceroso (104>.

3.2.6 Enfermedades asociadas

Hay evidencias epidemiológicas que muestran como la úlcera

duodenal, ocurre con más frecuencia en un grupo de enferme-

dades crónicas <8).

Entre otros destaca la asociación con la enfermedad pulmonar

obstructiva crónica, donde la prevalencia de la úlcera es en-

tre 3 y 5 veces mayor y donde el tabaco ha querido ser impli-

cado como factor de riesgo común a ambos procesos, aunque los

mecanismos fisiopatológicos de unión entre ambos procesos no

son bien conocidos.

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La fibrosis quistica pancreática, probablemente secundaria a

una disminución de la secreción de bicarbonato y el deficit de

alfa—antitripsina, son también procesos que aumentan el riesgo

de aparición de úlcera duodenal.

También la cirrosis alcohólica eleva este riesgo entre 5—8

veces, especulandose que se debe al deficit en la inactivación

de las hormonas gastrointestinales en la cirrosis.

La insuficiencia renal crónica es otra enfermedad que cursa

con una frecuencia aumentada de úlcera duodenal y de

duodenitis al realizarles endoscopia. Los mecanismos respon--

sables no se conocen con exactitud.

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28

4.- FISIOPATOLOGíA

La heterogeniedad de la úlcera duodenal en su etiopatogenia,

hace que las alteraciones fisiopatológicas presentes en la

enfermedad no sean únicas, sino que engloban un conjunto va-

riable.

Sin embargo, un buen conocimiento y comprensión de la

fisiopatología pueden ayudar a conocer mejor la historia na-

tural de la enfermedad, así como su tratamiento.

4.1 Fisiología de la secreción ácida

El estómago humano normal tiene mil millones de células pa-

rietales, que se localizan en las paredes de las glándulas

oxinticas a lo largo del cuerpo y fundus gástrico.

Las células parietales presentan abundantes mitocondrias, ne-

cesarias para generar la energia precisa para el proceso

secretor, unas estructuras tubulovesiculares y los canalículos

secretores. Estas estructuras derivan del reticulo

endoplásmico liso y contienen la ATP—asa potasio—hidrogenión o

bomba de protones, enzima responsable del paso final de la

secreción ácida al intercambiar iones hidrogeno por iones po-

tasio. Cuando la célula parietal es estimulada, las

tubovesículas se fusionan con las membranas de los canalículos

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secretores, aumentando la superficie secretora. Cuando la es-

timulación cede, los canalículos se colapsan y las

tubovesiculas vuelven a estar prominentes dentro del cito-

plasma celular <105>.

La célula parietal se estimula a través de 3 vias que liberan

mensajeros químicos. La via neurocrina lo hace a través de la

acetilcolina liberada de las terminaciónes nerviosas

postgangliónicas, la via endocrina lo hace a través de hor-

monas como la gastrina y la via paracrina a través de la

histamina, que se libera localmente y difunde a través del

espacio intercelular. A su vez existe una interdependencia

entre esta vias lo cual coniplica más la fisiología secretora.

La célula parietal presenta receptores localizados a nivel de

la membrana baso lateral. Estos receptores son receptores 112

para la histamina (106) receptores muscarinicos (107) y re-

ceptores para la gastrina (108). Los receptores muscarinicos

se estimulan por la acetilcolina y se bloquean por la

atropina. Recientemente se han encontrado varios tipos (109>

los Ml presentes en neuronas, los 142 en el miocardio y los M3

en el músculo liso y células glandulares como las parietales.

Además de estos 3 receptores clásicos, se está investigando la

presencia de receptores para otros compuestos tales como

prostaglandinas, factor de crecimiento epidérmico,

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somatostatina, que tienen un efecto inhibitorio antisecretor

(110).

Una vez que el receptor se activa se ponen en marcha los se-

gundos mensajeros intracelulares que son el AMP ciclico y el

calcio.

Los agentes colinérgicos y la gastrina actuan a través de ele-

var los depósitos intracelulares de calcio. Ambos agentes au-

mentan la formación de inositol trifosfato preveniente de los

fosfolipidos de la membrana y este puede mediar en la mo-

vilización intracelular de calcio, aunque también se postula

un aumento del flujo de calcio extracelular al citosol a tra--

vés de uno canales que difieren de los canales clásicos de

otros tejidos que se bloquean con antagonistas del calcio ta-

les como verapamil y nifedipina (111, 112).

La elevación intracelular de calcio activa una cascada de en-

zimas de la familia de las protein kinasas y finalmente se

activa La potasiohidrogenion A.TF-asa.

La acción de la histamina se realiza a través de AMP—ciclico.

Cuando la histamina estimula al receptor, una subunidad de la

adeniciclasa unida al receptor a través de una proteina

estimuladorea llamada Gs, cataliza la producción de AMP—

ciclico. El aumento intracelular del AMP—c activa la

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cadena de las proteinkinasas y estos activan a la potasio

hidrogenion ATP—asa (113, 114).

Existen una serie de agentes antisecretores como las

prostaglandinas y somatostatina que actuan disminuyendo la

producción de AMP—C. Cuando estos agentes llegan a la membrana

de la célula parietal, la proteina que liga al receptor con la

adenil ciclasa es de tipo inhibidor denominada Gi, disminuye

la acción catalitica de la adenil ciclasa y bloquea la sinte--

sis de AMP—c <105, 115).

La célula parietal una vez activada debe secretar ácido a un

espacio con un pH de aproximadamente 1, desde un pH intrace-

lular de 7,2, lo que implica un gradiente de concentración

entre 2,5 — 3 millones de veces superior.

Para conseguir la secreción del CíH, la célula parietal dis-

pone de una serie de bombas y canales iónicos a través de los

cuales se producen los movimientos de iones que participan en

el proceso secretor y de mantenimiento de la homeostasis in-

tracelular.

En el polo apical se encuentra la bomba de protones y canales

para el cloro y el potasio. En la membrana basolateral se en-

cuentra una bomba sodio—potasio y canales para cloro—bicar-

bonato, sodio hidrogeno y para el potasio (116, 117, 118>.

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La estimulación de la célula parietal provoca el aumento de la

superficie secretora a través de la fusión de las

tubovesiculas con los canalículos intracelulares

redistribuyendose la H+-ATP—asa. Los protones

intraparietales que provienen del H20 son intercambiados por

iones K extracelulares siendo la ATP—asa la catalizadora del

proceso. Una vez que alcanzan el canalículo, se combinan con

iones Cl que han llegado a estos canalículos al igual que el

K, a través de los canales correspondientes.

Cada H+ generado, hace que el OH— restante a traves de la

anhidrasa carbónica, reaccione con 002 y forme 003 H—que pasa

a la sangre intercanibiandose por Cl— en la membrana

basolateral.

El ClH generado, es osmoticamente activo y hace que se forme

un flujo de agua a través de la célula hacia los canalículos,

creándose una secreción ácida que llega a la luz gástrica.

Fases de la secreción ácida:

La secreción ácida se divide clasicamente, aunque de forma

algo artificial, en 4 períodos o fases que son la fase basal o

interdigestiva y las tases cefálica, gástrica e intestinal.

a) Fase basal

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33

El ácido se segrega en ausencia de estimulos externos, aunque

puede influir el estado emocional del sujeto (119) - La secre-

ción basal varia entre 0—5 xnmol/h aunque existe una gran va-

riación entre individuos y es mayor en hombres que en mujeres,

al igual que ocurre con la secreción estimulada, debido pro-

bablemente a la mayor masa de células parietales en el hombre

y a una menor sensibilidad a la gastrina en las mujeres (120>.

La secreción basal presenta un ritmo circadiano con el pico

secretorio a media noche, siendo al amanecer el momento de

menor secreción.

Este ritmo, no se correlaciona con los niveles de gastrina que

no presentan un patrón circadiano, y parece que es la viet

colinérgica la de mayor influencia ya que si le influyen la

vagotomia y la atropina (121).

b) Fase cefálica

Viene a presentar entre el 30—50% de la secreción total ante

una comida (122). Se activa a través del gusto, olor, visión o

pensamientos de los alimentos (123>, siendo el camino eferente

el nervio vago.

La célula parietal presenta receptores para la acetilcolina lo

que permite una estimulación directa. Pero existen otros me—

canismos y así se ha visto que la estimulacián vagal aumenta

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la liberación de gastrina en el antro <124> pudiendo influir

en esta liberación, la inhibición de somatostatina (125) y la

liberación de bombesina (126>.

c) Fase gástrica

Supone entre el 4 0-50% de la secreción total ácida frente a

una comida.

La secreción ácida se estimula por factores mecánicos y por

factores químicos.

La llegada de los alimentos produce distensión gástrica y esto

produce estimulación de los receptores intramurales,

poniendose en marcha reflejos cortos y reflejos largos vagales

que estimulan la secreción ácida. La vagotomía disminuye en un

80% la secreción inducida por distensión (127).

Aunque las proteinas apenas estimulan la secreción, los

péptidos y los aminoácidos son potentes inductores de la se-

creción de gástrina y del ácido (128, 129).

La liberación de gastrina se produce por acción directa sobre

las células G del antro.

La gastrina es una hormona polipeptidica segregada por las

células G del antro y en el duodeno, exisitiendo diversos

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tamaños moleculares con distinto origen y actividad biológica.

La liberación de gastrina está gobernada por mecanismos di-

versos, siendo la liberación por via vagal y la estimulación

química del antro los principales.

Cuando el pH se eleva a 3,5 por el efecto tampon de la comida,

se produce un fenomeno de feed—back que desencadena la libe-

ración de gastrina (130) y que persiste hasta que el pH dis--

minuye.

d) Fase intestinal

La llegada del quimo al duodeno inicia la fase intestinal de

la secreción ácida, que representa el 5% de la secreción ácida

en respuesta a una comida. En el duodeno se libera gastrina

por estimulación química (131). También se han aislado en el

cerdo un péptido <132> denominado entero—oxintina que pudiera

contribuir a la secreción, aunque en el hombre no se ha defi-’

nido.

Así mismo los aminoácidos que se absorben pueden directamente

estimular las células parietales <133>, siendo posible que la

fase intestinal secretora esté en gran parte debido al efecto

de los aminoácidos absorbidos.

Inhibidores de la secreción ácida

:

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La acidificación antral modula a través de un mecanismo de

feed—back la liberación de gastrina, y así cuando el pH des-

ciende por debajo de 3-3,5, comienza la inhibición descen-

diendo la gastrinemia, aboliendose totalmente la liberación de

gastrina cuando el pH alcanza 1,5 (134>.

El mecanismo exacto de este feed—back no se conoce, aunque

probablemente jueguen un papel las neuronas colinérgicas y no

colinérgicas intramurales. También la somatostatina juega un

papel frenador, pués inhibe la secreción de gastrina <135) y

directamente de ácido <136>.

Existen también una serie de mecanismos inhibitorios intes-

tinales y así la llegada al duodeno de ácido, grasas y sus-

tancias hiperosmolares desencadena una reducción de la secre-

ción ácida provocada por fenomenos reflejos neurales y por

liberación de unos péptidos hormonales tales como la

secretina, somatostatina, neurotensina, enteroglucagon, VIP y

GIP (137, 138, 139>.

4.2 Alteraciones de la secreción ácida en la úlcera duodenal

La secreción de ácido está elevada en los ulcerosos duodenales

con respecto a los controles, cuando las comparaciones son

como grupo (140). Sin embargo, hay grandes diferencias

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interindividuales y aproximadamente el 50% de los ulcerosos,

tienen una secreción ácida basal dentro de los limites de la

normalidad (141).

a> Aumento de la masa de células parietales

Los ulcerosos duodenales considerados cono grupo, presentan

una masa aumentada de células parietales frente a los contro-

les <142>, por lo que tienen una mayor capacidad secretora

ante diversos estímulos.

No se conoce bien el origen de este aumento, aunque se espe—

cula con condicionantes genéticos. Con un hipertono basal o

con una combinación de varios factores.

b) Aumento de la actividad de los sistemas estimulantes

Se ha sugerido que la hipersecreción gástrica observada en un

porcentaje de ulcerosos duodenales, podría deberse a una

hipertonia basal vagal y de hecho se propuso a la vagotomía

como tratamiento (143>. Sin embargo esta hipertonia no está

demostrada <144), aunque haya estudios que sugieran que pueda

existir en algunos pacientes (145>.

Algunos autores han sugerido la presencia de un secretagogo

distinto a la gastrina, que obtenido del plasma de ulcerosos

estimula la secreción en ratas (146, 147). Sin embargo otros

autores no han confirmado tales resultados (148>.

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Los ulcerosos tampoco tienen elevado la actividad histaminica,

salvo los casos de mastocitosis sistémica, entidad patológica

excepcional <149).

Se ha sugerido que en la úlcera duodenal existe una respuesta

secretora exagerada al estimulo vagal en la fase cefálica.

Esto se basa en que en la mayoría de las investigaciones, los

pacientes con úlcera duodenal como grupo, presentan un incre--

mento de ácido frente a los controles trás un estimulo con

comida ficticia (150) que es el procedimiento más fisiológico

para estudiar la fase cefálica.

Durante la fase gástrica, tambén se han descrito alteraciones

en los ulcerosos duodenales. Así la distensión antral modera-

da, inhibe la secreción ácida basal y estimulada en los mdi--

viduos sanos, pero en algunos pacientes ulcerosos la incre--

menta <151>.

Diversos estudios demuestran que la respuesta secretora a la

ingesta es mayor en ulcerosos duodenales que en controles

(152>, sin embargo otros autores opinan que la respuesta ini-

cial sería igual pero más alargada en el tiempo <153>.

Otros factores implicados durante la fase gástrica han sido,

la presencia de una hipergastrinenia postpandrial en los ul-

cerosos, como consecuencia de un defecto de las células D

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(somatostatina) frenadoras del antro <154) y un aumento de la

sensibilidad de las células parietales frente a la

pentagastrina (155>, Lo cual hace que los ulcerosos necesiten

menos estimulo para producir el mismo volumen de ácido.

Durante la fase intestinal, también se han observado respuesta

hipersecretora de ácido en los pacientes con úlcera duodenal

quizas debido a un aumento de enterooxintina <155).

c) Fracaso de los mecanismos de inhibición

En los ulcerosos duodenales se han escrito defectos en los:

mecanismos de inhibición de la secreción ácida. Así se ha de-

mostrado que la secreción ácida y la liberación de gastrina

eran casi abolidas en sujetos normales cuando se instilaba una

comida acidificada, mientras que ello no ocurria en ulcerosos

duodenales (156). La inhibición de la secreción gástrica en

relación con la llegada de ácido al duodeno, se cree mediada

por liberación de diversas hormonas. Al medir los niveles de

algunas hormonas como la secretina, estos no difieren en los

ulcerosos frente a los controles <157>. Sin embargo se ha vis-

to que los niveles plasmáticos de glucagón y de péptido

inhibidor gástrico estaban elevados en un grupo de ulcerosos

frente a controles (158).

Como conclusión podríamos decir, que no está claramente de-

mostrado una alteración de los mecanismos inhibitorios en

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todos los ulcerosos duodenales, aunque algunos pueden tener

cierta alteración.

4.3 Alteraciones en los mecanismos de defensa

Los factores implicados en los mecanismos defensivos de la

mucosa son el moco, bicarbonato, flujo sanguineo y la capa--

cidad de regeneración célular, pensandose que las

prostaglandinas sintetizadas localmente juegan un papel mo--

dulador sobre estos factores.

Posiblemente los fallos en la defensa de la mucosa, tengan

mucho menos peso en la patogenia de la úlcera duodenal que en

la úlcera gástrica.

a) Secreción del moco

El epitelio gastroduodenal segrega una capa de moco que se

adhiere a la superficie como un gel insoluble, y otra capa de

moco soluble que se disuelve con el jugo gástrico. El grosor

de la capa varia entre 250—500 micras, siendo sus funciones

las de proteger formando una barrera funcional con el bicar-

bonato para dificultar la retrodifusión de hidrogeniones y la

de lubricar la mucosa.

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La capa de moco forma un gradiente de pH desde 1,5 en la su-

perficie hasta Y en la parte más profunda, siendo las

glicoproteinas con ácido sialico y mucoproteinas, el principal

componente <159>.

La capa de moco puede alterarse por un aumento de la degra-

dación (que puede producirse a través de pepsina, sales bi-

liares, irritación mecánica etc>, una disminución en la se-

creción y una calidad inadecuada del mismo. En algunos ulce-

rosos duodenales se ha visto una alteración de la capa de mo-

co, barajándose la hipotesis que sea la pepsina por su poder

mucolitico responsable de esta alteración <160>.

b) Secreción de bicarbonato

El ácido que llega al estomago se neutraliza a través de 3

mecanismos: absorción de iones hidrogéno, neutralización por

el bicarbonato pancreático y neutralización por el bicarbonato

secretado por la mucosa duodenal. En ulcerosos duodenales no

se ha demostrado que los 2 primeros mecanismos estén altera-

dos, lo cual fija la atención sobre el posible papel de la

secreción mucosa.

La mucosa gástrica y duodenal segregan bicarbonato (161), a

través de un intercambio con cloruro. El bicarbonato contri-

buye al mantenimiento del gradiente de pH en la capa de moco.

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La secreción en duodeno es 2 veces superior a la secreción

gástrica y además existe un gradiente entre duodeno proximal y

duodeno distal.

Las prostaglandinas de la clase A y E, la acidificación

luminal y algunas hormonas como el VIP, son estimuladores de

la secreción de bicarbonato.

Entre pacientes con úlcera duodenal, se ha demostrado un des~-

censo en la secreción de bicarbonato en el duodeno proximal de

dichos pacientes, tanto basalmente como con la llegada de áci--

do clorhídrico <162).

c) Flujo sanguineo

Los vasos de la mucosa sirven de soporte para los procesos

metabolicos, mecanismos defensivos y aportan energía para los

procesos de reparación (163).

La disminución del flujo sanguineo de la mucosa es un meca-

nismo de agresión, siendo la mucosa duodenal más sensible que

la gástrica ante dicha disminución (164).

Diversos agentes ulcerogénicos actuan a través de un efecto

sobre la vasculatura tales como el etanol, endotoxinas, pero

sin embargo se conoce poco del papel del flujo de la mucosa en

la genesis de la úlcera duodenal.

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d> Reparación de la mucosa

El epitelio de superficie se repara en corto espacio de tiem-

po, debido a la migración activa celular desde el fondo de las

foveas gástricas. Este proceso requiere una decuada perfusión

de la mucosa y se inhibe ante la presencia masiva de ácido

<165).

e) Prostaglandinas

La mucosa gastroduodenal sintetiza diversas prostaglandinas

provenientes del metabolismo del ácido araquidónico. Los prin--

cipales efectos son la inhibición de la secreción ácida y la

protección de la mucosa de forma multifactorial, incrementando

la secreción de bicarbonato y de moco, así como son potentes

vasodilatadores en la mucosa <166>.

Los estudios intentando demostrar alteraciones en los niveles

de prostaglandinas en los ulcerosos duodenales, han dado re-

sultados discordantes y contradictorios por lo que no se co-

noce con exactitud su papel en la genesis ulcerosa. <167).

4.4 Motilidad ciastroduodenal

Dentro del conjunto de los pacientes con úlcera duodenal, hay

un subgrupo que presenta trastornos de la motilidad

gastroduodenal. Durante la fase interdigestiva el complejo

motor es similar con respecto a los sujetos sanos, pero sin

embargo el vaciamiento gástrico trás una comida está

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acelerado, lo que supone una carga ácida al duodeno <168>.

Además en estos pacientes, se ha demostrado que la

acidificación duodenal no frena la actividad motora antral

como ocurre normalmente (169>.

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45

5.— ANATOMíAPATOLOGICA

La úlcera péptica es una lesión crónica, generalmente soli-

taria, de la mucosa con un aspecto macro y microscopico

caracteristico.

El 90% de las úlceras duodenales se localizan en la primera

porción del duodeno cerca del anillo pilórico.

La pared anterior suele afectarse con más fecuencia que la

pared posterior y el tamaño es variable, aunque suelen tener

un diametro menor de 1 cm.

La úlcera péptica es un detecto en sacabocados de paredes re-

lativamente rectas y de forma generalmente redondeada u oval,

que penetran la muscularis mucosae. En ocasiones perfora a

todas las capas y puede penetrar en vísceras.

La base suele ser limpia debida a la digestión péptica y en

ocasiones se ven vasos. Suelen haber una retracción de la mu-

cosa de alrededor.

La mucosa duodenal adyacente suele presentar una duodenitis,

que en ocasiones es difusa y en ocasiones es erosiva, con pre-

sencia de infiltración celular. También en la úlcera

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duodenal es frecuente encontrar una gastritis antral crónica,

relacionada con la infección de H. pylori.

El aspecto histológico cambia según la actividad, cronicidad y

grado de curación y en estado de necrosis hay clasicamente 4

zonas que van desde la superficie a la base y que son : capa

de detritus fibrinoides y necrosis, debajo está la zona de

inflitración celular activa con presencia de neutrófilos. Más

en profundidad está la capa de tejido de granulación con

mononuclearesy finalmente existe una zona de cicatriz fibrosa

<170)

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6.- SINTOMATOLOGIAY DIAGNOSTICO

Antes de la endoscopia, e]. diagnostico de la úlcera se basaba

en la clínica del paciente y la confirmación se realizaba por

radiografía.

Sin embargo, la sintomatología ulcerosa es poco específica y

sensible confundiendose con frecuencia con cuadros dispépticos

<171>

El síntoma más frecuente es el dolor, de localización epigás-

trico, que ocurre 1-3 horas después de las comidas, que le

despierta por la noche y se alivia con los alcalinos y con la

comida (172). Pueden existir muchos otros síntomas como

nauseas, vómitos, eructos, pirosis etc pero son menos especi—

ficos.

Cuando surgen complicaciones como la hemorragia, que sucede en

el 20% de los pacientes, pueden aparecer hematemesis y/o me-

lena; si la úlcera se perfora (7% frecuencia> dolor intenso y

defensa abdominal y en la estenosis (2%> vómitos por reten-

ción.

El mecanismo del dolor en la úlcera, no está bien definido y

se ha visto que no hay una asociación entre acidificación y

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dolor <173>, por lo que deben existir otros mecanismos tales

como trastornos de la motilidad y edema de la mucosa (174>.

Además en los ulcerosos la sintomatología en cada paciente es

muy variable, existiendo una respuesta alta al alivio con pía—

cebo (175>, y no siendo un indicador fiable de cicatrización

pués en la mayoría de los pacientes los síntomas desaparecen

antes de haber cicatrizado la úlcera (176).

El diagnóstico confirmatorio de la presencia de una úlcera se

realiza a través de radiograf la o endoscopia, siendo hoy la

endoscopica el procedimiento de mayor auge en el medio hos-

pitalario, aunque la radiología utilizando técnicas de doble

contraste proporcionan una fiabilidad muy alta.

Antes de los años 60 la endoscopia se prácticaba con modelos

rígidos y semirígidos y es a partir de 1957, cuando Basil

Hirschowitz utiliza el primer prototipo de fibroendoscópico,

cuando comienza la era actual, que ha ido mejorando con nuevos

instrumentos ópticos con objetivos gran angulares y utiliza-

ción de componente electrónicos con video <177>.

Hoy en día la fibroendoscopia peroral es una exploración de

rutina en los ulcerosos, que presenta muy pocas contraindi-

caciones, siendo la mayoría relativas y con escasas compli-

caciones, menos de 0,01% en las endoscopias selectivas, y algo

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más en las urgentes. Además, con los nuevos angulares apenas

presenta falsos negativos y tiene utilidad terapéutica en di-

versos procesos tales como pólipos, dilataciones, cuerpos ex-

traños y técnicas hemostasicas en sangrantes (178).

La historia natural de la úlcera duodenal debe se tenida en

cuenta antes de iniciar un tratamiento. Además de la posibi-

lidad de la aparición de las complicaciones ya señaladas, la

úlcera duodenal es una entidad crónica recurrente, con exa-

cerbaciones periódicas y con tendencia a la cicatrización es-

pontánea lo cual no es sinónimo de curación (179).

La duración de la enfermedad es habitualmente muy larga y en

ocasiones toda la vida, lo que nos recuerda el viejo adagio

“una vez úlcera, siempre úlcera”. Sin embargo despuésde di-

versos estudios <180,181) se ha comprobadoque el curso clí-

nico suele durar entre 15—25 años pasados los cuales la en-

fermedad tiende a resolverse espontáneamente, existiendo du-

rante este curso una tendencia a la disminución progresiva de

las recidivas.

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so

7.- TRATAMIENTO MEDICO

Los objetivos del tratamiento son eliminar la mortalidad y re-

ducir la morbilidad, disminuyendo los enormes costos

economicosociales que la enfermedadocasiona.

Para ello, acentuaremoscon una serie de estrategias terapéu--

ticas, encaminandasal tratamiento del brote ulceroso agudo y

al tratamiento a largo plazo para prevenir la recidiva.

Hoy en día disponemos de diveros fármacos que han demostrado

su eficacia frente a placebo (182). Dentro de las medidas ge-

nerales apenas hay que variar las costumbres habituales

insitiendo en evitar la aspirina y otros antiinflamatorios no

esteroideos, así como suprimir el tabaco. Las modificaciones

antes típicas, de la dieta, están hoy obsoletas.

Los fármacos empleados pueden dividirse en aquellos que áctuan

frente al ácido y aquellos que son protectores de la mucosa.

7.1 Fármacos orotectores de la mucosa

7.1.1 Sucralfato

El sucralfato es una sal de sulfato de sucrosa e hidróxido de

aluminio, poco soluble en agua y que cuando llega al estómago

forma una suspensión viscosa que se fija sobre el crater

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ulceroso <183). Ante la presencia de ácido libera aluminio y

se carga negativamente uniendose electrostaticamente a prote—

mas, péptidos, métales, fármacos y mucina.

Este fármaco apenas se absorbe y el problema de la absorción

de aluminio es insignificante salvo en tomadores crónicos con

alteración de la función renal <184).

Su mecanismo de acción es multiple evitando la lesión aguda de

la mucosa, disminuyendo la inflamción y cicatrizando la úlce-•

ra. Actúa inhibiendo la acción de la pepsina, estimula la sin-

tesis de prostaglandinas, de moco y de bicarbonato y facilita

la división celular y restitución de la mucosa, estimulando el

proceso de cicatrización. Es un fármaco con pocos efectos se-

cundarios, destacando únicamente estreñimiento en el 5% de los

pacientes e interacciona la absorción de otros fármacos como

las quinolonas, teofilina, tetraciclina, digoxina,

difenilhidantoina y amitriptilina.

En la úlcera duodenal se ha comparado en diveros estudios do-

ble ciego frente a placebo, siendo estadisticamente superior

al mismo con cifras de cicatrizacón del 34,7%, 77%, 82% a las

2, 4, 8 semanas respectivamente (183).

También se ha comparado frente a antagonistas H2 a dosis de 1

g, 4 veces al día y con tasas de cicatrización similares a los

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antagonistas 112 con porcentajes de 73% y 87% a las 4 y 8 se-

manas.

En un estudio se ha alegado, que el sucralfato reduce los

efectos nocivos del tabaco sobre la cicatrización de la úlcera

<185>, sin embargo otros autores no han llegado a las mismas

conclusiones.

También se ha estudiado el efecto del sucralfato en el tra-

tamiento de mantenimiento de la úlcera duodenal a dosis de 2 g

día.

Los resultados son superiores a placebo y similares a los an-

tagonistas H2, aunque el número de pacientes es limitado. La

cifra de recidiva al año oscilan en los diveros estudios entre

un 38—58% (186)

7.1.2 Prostaglandinas

Las prostaglandinas sintéticas son análogas de la

protaglandinas E endógenas de la mucosa, metabolitos del ácido

araquidónico producidas por la vía de la ciclooxigenasa.

Las prostaglandinas ejercen su efecto terapeútico a través de

2 mecanismos. A dosis bajas tienen un efecto protector de la

mucosa, estimulando la secreción de moco y bicarbonato, y man-

teniendo el flujo sanguineo de la mucosa.

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53

Cuando se usan como tratamiento de la úlcera duodenal a dosis

no antisecretoras son de escasa eficacia <187> -

A dosis altas tienen efecto antisecretor a través de disminuir

la respuesta de la adenilciclasa, la inhibición ácida a dife-

rencia de otros antisecretores, no se acompaña de elevación de

la gastrina <188) . Cuando se han realizado ensayosclínicos, a

dosis antisecretoras, en úlcera duodenal los resultados han

sido similares a los conseguidos con antagonistas H2, aunque

en general hay una tendencia favorable a estos últimos que

además mejoran más rápidamente la sintomatología (189).

Las prostaglandinas presentan como efecto secundario más fre-

cuente las diarreas, estando contraindicadas en el embarazo ya

que debido a su efecto sobre la musculatura lisa pueden indu-

cir al aborto.

Como conclusión su papel terapéutico en la úlcera duodenal es

limitado y las prostaglandinas parecen dirigirse más a la pro-

filaxis y tratamiento de las lesiones relacionadas con AINES.

7.1.3 Acexamato de cinc

El acexamato de cinc tiene también un mecanismo doble de ac-

tuación. Por un lado presenta efecto antisecretor por dismi-

nución de la liberación de la histamina, al inhibir la

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degranulación de los mastocitos <190>. Además, posee efecto

protector de la mucosa, ya que estimula la síntesis de moco y

prostaglandinas y aumenta la capacidad de regeneración celular

(191)

En los ensayos clínicos a dosis de 600-900 mg/día en el tra-

tamiento de la úlcera duodenal, consigue unas tasas de cica-

trización similares a los antagonistas H2, con un posible be-

neficio suplementario en los pacientes fumadores (192).

7.1.4 Bismuto

El bismuto ha sido utilizado en diversos procesos patologicos

incluyendo problemas gástricos, hasta que hace unos 20 años,

se retiró por cuadros tóxicos neurologicos (193).

Sin embargo, la aparición de nuevos compuestosde tipo coloi-

dal con escasa absorción, tales como el salicilato de bismuto

y el subcitrato de bismuto han reavivado su uso.

El subcitrato de bismuto ha sido ampliamente estudiado como

agente antiulceroso. Es una sal estable que actua sobre las

proteinas, formando un complejo sobre el crater ulceroso

protegiendole de la digestión péptica. Además estimula la pro-

ducción de prostaglandinas y moco, y favorece la epitelización

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55

También presenta una acción frente al E. pylori y aunque no

logra erradicar al mismo en un porcentaje alto, puede emple-

arse con otros fármacos tales cono antibióticos para intentar

disminuir las recidivas ulcerosas.

Su eficacia terapeútica a dosis de 120 mg cuatro veces al día,

en el brote agudo de la úlcera duodenal ha sido estudiada en

diversos ensayos clínicos, con resultados similares a los an-

tagonistas 112 <195) y en algún caso ventajas terapeúticas en

las ulceras refractarias <196).

7.2. Fármacos aue actuan en el control de la acidez

7.2.1 Anticolinércsicos-Antimuscarinicos

Los antagonistas muscarinicos no selectivos tipo atropina han

sido abandonadosdebido a sus efectos secundarios tales como

sequedad de boca, visión borrosa, exacerbación de glaucoma,

retención urinaria etc.

Hoy en día se han desarrollado unos antagonistas selectivos Ml

como la telencepina y pirencepina con menos efectos adversos.

La pirencepina a dosis de 100-150 mg/día produce una cicatri-

zación en la úlcera duodenal del 70—87% en 4—6 semanas (197>.

Su nivel de inhibición de la secreción basal es de alrededor

del 50% y del 40% sobre la estimulada con pentagastrina.

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Hoy en día debido a que disponemos de agentes antisecretores

más potentes y con menos efectos secundarios, el papel de los

antimuscarinicos en el tratamiento de la úlcera duodenal ha

quedado en un segundoplano.

7.2.2 Antiácidos

Los antiácidos constituyen un grupo terapéutico, que actuan

neutralizando el ácido del estómago. Al reaccionar con el áci

do clorhídrico forman una sal y agua elevándose el pH

intraluminal -

Durante muchas decadas, han sido fármacos usados para tratar

molestias tipo dispepsia y solo en los últimos años, se ha

podido definir con más claridad su papel en el tratamiento de

la úlcera duodenal.

Su mecanismo de acción fundamental es su papel neutralizante,

por lo que se han intentado desarrollar fármacos más concen-

trados y potentes para administrar altas dosis con una capa-

cidad neutralizante elevada (198).

Sin embargo se ha visto en otros estudios, que una capacidad

neutralizante baja (menos de 200 nimol/día> es tan efectiva

como la cimetidina para la cicatrización de la úlcera duodenal

(199), por lo que se barajan otros mecanismos de acción de

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tipo citoprotector con capacidad de estimular la producción de

prostaglandinas <200).

Existen 2 grupos de antiácidos: aquellos que reaccionan con eJL

ácido, por la porción aniónica de la molécula tipo bicarbonato

sádico y carbonato cálcico y aquellos que lo hacen por la por-~

ción catiónica tipo hidróxido de aluminio e hidróxido de mag-

nesio.

Bicarbonato sodico: Tiene una acción muy potente pero muy

transitoria. Se ha utilizado y utiliza mucho pero no debe re-

comendarse ya que se absorbe y puede provocar retención

hídrica por su contenido en sodio y alcalosis metabólica.

Carbonato cálcico: Es también potente aunque menos rápido que

el bicarbonato sódico. También se absorbe y el calcio puede

provocar hipercalcemia. Tiene efecto rebote posiblemente

debido a que el calcio es un estimulante de la secreción

ácida.

Hidróxido de aluminio: Se absorbe poco, pero el aluminio puede

depositarse en algunos tejidos como el cerebro.

Produce estreñimiento ya que inhibe la motilidad

gastrointestinal.

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Puede quelar diversos agentes como el hierro, tetraciclinas,

fosfato, fluor.

Hidróxido de mágnesio: Es también un potente antiácido que

puede combinarse con preparados de aluminio debido a sus pro-

piedades laxantes. En sujetos con insuficiencia renal puede

producir hipermagnesemia.

Eficacia clínica: Los antiácidos se han empleado mucho en en-

sayos clínicos pero como medicación concomitante para alivio

sintomático. Sin embargo en diversos ensayos han sido compa-

rados como medicación a estudiar frente a placebo o a antago-

nistas H2 (201>. Los resultados han mostrado su superioridad

frente a placebo y resultados comparables a los antagonistas

112.

Tambien han mostrado su eficacia en el trataiento de mante-

nimiento para evitar la recidiva en la úlcera duodenal <202).

Su administración debe ser despuésde las comidas para evitar

un vaciado rápido del estomago y las dosis son variables con

tomas entre 15 y 60 ml.

7.2.3 Antagonistas de los receDtores H2

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En 1972, J. Black posteriormente galardonado con el Premio

Nobel, descubrió el primer antagonista de los receptores H2 la

burimamida (203).

Desde entonces hasta la actualidad los antagonistas han cons-

tituido el grupo terapéutico de primera elección el el trata-

miento de las enfermedades con el ácido.

Hoy en día se dispone de cimetidina, ranitidina, famotidina,

nizatidina y en algunos paises roxatidina, siendo la

ranitidina el fármaco más empleado.

Actuan a través de bloquear los receptores H2 presentes en la

membranabasolateral de la célula parietal con lo que inhibien

la secreción basal y la estimulada ya que la histamina además

de activar su propio receptor modula la acción de los demas

receptores.

La cimetidina presenta un anillo imidazol en su molécula y es

la de menor potencia, la ranitidina tiene un anillo furano y

es 4—10 veces más potente que la cimetidina, la nizatidina

tiene similar potencia a la ranitidina y presenta un anillo

tiazol y finalmente la famotidina es 2 0—50 veces más potente

que la cimetidina y tiene un anillo tiazol (204).

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Las dosis equipotentes son famotidina 40 mg, ranitidina 300

mg, nizatidina 300 mg y cimetidina 1200—1600 mg con lo que se

consiguen un porcentaje de inhibición de la secreción total

ácida diaria entre 50—70%, y en general aunque se aumenten las

dosis los porcentajes de inhibición apenas varian. Producen

una ligera elevación de la gastrina 10-20 mg/l y disminuye la

actividad péptica, debido al ascensodel pH (205>.

Cuando se suspendeel tratamiento, la secreción vuelve rápi-

damente a sus valores previos e incluso puede haber un cierto

aumento tipo fenomenode rebote (206>.

La farmacocinética <204> presenta una absorción rápida con una

biodisponibilidad del 43-60%, excepto nizatidina que apenas

tiene efecto primer paso hepático y es cercana al 100%. El

pico se alcanza entre 1—3 horas y difunden por todo el orga-

nismo alcanzando el liquido cefalorraquideo, atraviesan la

placenta y difunden en la leche materna.

Su vida media es entre 1,5—4 horas y se eliminan por metabo-

lismo hepático y riñón, siendo el hígado la principal via para

cimetidina, ranitidina y 1amotidina y el riñón para la

nizatidina. Este fármaco es el único que presenta algún

metabolito activo.

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Entre los sujetos con insuficiencia renal, niños y ancianos

puede ser necesario ajustar la dosis.

Los efectos secundarios que presentan, son escasos siendo los

más frecuentes la diarrea <1—3%), cefalea (2—3%), somnolencia

<1—2%>, astenia <2%), mialgias (2%> y estreñimiento <1%).

Existen otros efectos que ocurren con una prevalencia inferior

al 1% tales como confusión mental, mareo, ginecomastia, dis-

minución de la libido, alteraciones hematológicas, altera-

ciones hepáticas, bradicardia, taquicardia, hipotensión etc.

La cimetidina y la ranitidina pueden aumentar los niveles de

prolactina originando galactorrea y ginecomastia <207).

La cimetidina altera el metabolismo de]. estradiol y la unión

de la hidrotestosterona a su receptor lo que puede provocar

impotencia y disminución de la libido (208>.

Se han descrito afectación hepática con alteraciones transi-

torias de los enzimas e incluso hepatitis (209). En el mio-

cardio existen receptores 112 lo que justificaría los efectos

sobre el ritmo cardiaco y el efecto inotropo negativo descri-

tos con la famotidina (210>.

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La cimetidina y la ranitidina 5—10 veces menos, interaccioan

con el citocromo P—450 lo que hace que tengan interacciones

con muchos otros fármacos, aunque solo con algunos que tienen

unos limites terapéuticos pequeños tienen trascendencia clí-

nica, tales como benzodiazepinas, teofilina, warfarina y

difenilbidantoina (211).

También pueden de forma competitiva alterar la secreción tu-

bular de fármacos tales como la procainamida y teofilina.

Además pueden alterar la absorción de otros medicamentos al

elevar el pH gástrico como sucede con la cimetidina y

ketoconazol.

También la cimetidina aumenta la absorción del alcohol ya que

inhibe la alcohol deshidrogenasagástrica.

Existen fármacos tales como los hidróxidos de aluminio y mag-

nesio que disminuyen la biodisponibilidad de los antagonistas

H2, por lo que debe tenerse en cuenta si se asocian en el tra-

tamiento de la úlcera (204).

La eficacia clínica en el tratamiento de la úlcera duodenal ha

sido comprobada en diversos estudios clínicos, siendo similar

para todos los antagonistas disponibles. Los porcentajes de

cicatrización son superiores a placebo de forma signifitcativa

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y oscilan alrededor de 51%, 78% y 92% a los 2, 4 y 8 semanas

respectivamente <204>.

A partir de las 8 semanas la curva de cicatrización tiende a

ser plana aunque algunos pacientes cicatrizan alargando unas

semanasmás el tratamiento.

No está claramente demostrado que aumentando las dosis habi-

tuales, los porcentajes de cicatrización mejores de forma sig-

nificativa (212).

La creencia de la relación entre secreción ácida nocturna y

úlcera ha llevado a dar los antagonistas H2, en dosis única

nocturna con resultados similares a cuando se fracciona la

dosis (213).

Además existe cierta controversia de cuando es el momento más

apropiado de administrar la dosis nocturna con el fin de obte-

ner una mejor inhibición, unos preconizan dosis después de una

cena temprana y otros tardia justo antes de acostarse.

Los antagonistas H2 además producen rápido alivio sintomático,

aunque no siempre existe una relación estrecha entre cicatri-

zación y sintomatología.

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También los antagonistas H2 han demostradoser su superiores a

placebo en la prevención de la recurrencia de la úlcera duode-

nal, con una eficacia alrededor del 75% de los pacientes du--

rante el primer año <214), aunque existen recidivas

asintomáticas que hacen, que si se realizan endoscopias ruti--

nanas durante el mantenimiento, los porcentajes de recidiva

se elevan hasta el 48% <215).

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III OMEPRAZOL

1.- HISTORIA DEL DESARROLLO DE OMEPRAZOL

En 1966 , Astra comenzó la busqueda de un antisecretor gás-

trico, al comprobar que algunos anestésicos locales disminuían

la secreción ácida cuando se administraban por vía oral.

Se comenzó a partir de compuestos con semejanza estructural a

la lidocaina, finalizando en parte la investigación con el

compuesto 1181/75, que era un antisecretor potente en ratas,

pero no en humanos.

En 1972 y usando el modelo de fístula crónica en perros, se

comprobó como un antivirico el 0MW 131 era un antisecretor

aunque hepatotóxico. Se comenzaron a realizar cambios en las

moléculas y así se llegó en 1974 al timoprazol que es el ori-

gen de los piridinmetilsulfinil bencimidazoles. Este compuesto

además de antisecretor, bloqueaba la captación tiroidea de

iodo por lo que no podía usarse. Un derivado el picoprazol,

sintetizado en 1916, carecía de efectos tóxicos y tenía gran

potencia antisecretora.

Mientras tanto, un grupo de investigadores de la Universidad

de Berkeley en California, publicó el descubrimiento de un

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enzima la 11+, k+~ATPasa en las células oxinticas de la mucosa

gástrica de rana <216).

Pronto se demostró que el picoprazol inhibía este enzima, paso

final en la secreción de ácido clorhídrico.

Se siguió investigando en compuestos afines con mayor estabi-

lidad, modificando fundamentalmente el anillo piridinico y por

fin en 1979 se sintetizó el omeprazol, que fue elegido como

candidato para inicio de estudios en animales y posteriormente

en humanos <217>.

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2.- OUIMICA

Anillo de piridinasustituido

OCH,CH, 01-4,

oN

Anillo de benzimidazolsustituido

CCH,N

—kNCH, — 5

1-4

Cadena sulfóxido

La molécula de omeprazol se compone de 3 partes necesarias

para su acción biológica <218), un anillo piridinico sustitu-

ido, un anillo benzimidazol sustituido y una cadena sulf oxido

de conexión.

El peso molecular es de 345,42.

El omeprazol es lipofilico y penetra con facilidad las mem-

branas, siendo solo ligeramente hidrosoluble. Es una base

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débil, debido a la presencia del anillo piridinico, lo que le

confiere especial afinidad para los medios ácidos.

La estabilidad es dependiente del pH con una vida media de

degradación de la meses a un pH de 11 y de unos 2 minutos con

un pH de 2. Debido a ello la forma oral se presenta en forma

de cápsula de gelatina dura con granulos de recubrimiento

entérico, que liberan el omeprazol cuando el pH alcanza 6 a

nivel intestinal.

Existe también dos formas de presentación intravenosa, para

inyección directa LV y otra para solución.

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3.- FARMACOLOGíA

3.1 Modo de acción

La función de la célula parietal consiste en secretar ClH,

respondiendo a una serie de estímulos externos y a unos se-

gundos mensajeros intracelulares. La íd ATPasa es una en-

zima responsable final del proceso secretor, y su inhibición

origina inhibición de la secreción ácida.

Existen varios tipos de bombas de protones en las células de

los mamiferos. La mitocondrial y la vacuolar constan de varias

+subunidades y solo transportan H generando un medio ácido no

mas bajo de un pH de 4,5. La bomba de protones gástrica es

diferente tanto estructuralmente como mecanicamente. Consta de

una subunidad catalítica con una secuencia de 1033 aminoácidos

y una subunidad beta de función no definida.

El 80% se encuentra a nivel citosólico, el 15% a nivel de mem-

brana y el 5% a nivel luminal o extracitosólico. Con la célula

en reposo el enzima se localiza en las tubulovesiculas y cuan-

do la célula es estimulada se localiza en los microvillis de

los canalículos secretores.

La subunidad catalítica reacciona con el ATP y obtiene la

energia para el transporte vectorial de iones H hacia la luz y

de iones K hacia el interior, frente a un gradiente de H+ de

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2,5—3 millones, con elevadas concentraciones de hidrogeniones

en los canalículos secretores.

Existen enzimas parecidos pero no idénticos en los tubulos

colectores corticales y en el colon distal <219) -

El omeprazol una vez en la sangre, debido a su afinidad por

los medios ácidos, se capta por los canalículos secretores de

la célula parietal y alli capta un protón y forma el compuesto

activo la sulfonamida, concentrandoseen el canalículo debido

a las dificultades que presenten las moléculas cargadas para

atravesar membranas.

El omeprazol activado se liga de forma irreversible, a través

de grupos sulfidrilos a la 11+ K+ ATPasa, y la inactiva (220).

La célula parietal tarda entre 3—5 días en sintetizar de nuevo

el enzima, que es el tiempo necesario para volver a la secre-

ción ácida previa a la toma de omeprazol.

3.2 Farmacodinamia

Los estudios farmacológicos se han realizado en diversos ani-

males de experimentación (perro, rata, ratón y cobaya>, así

como en el hombre.

a> Animales de experimentación

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Los estudios con dosis únicas han mostrado que el grado de

inhibición ácida, se correlaciona directamente con la dosis

administrada y con el area bajo la curva concentación

plasmática—tiempo, de omeprazol (221>. El efecto de omeprazol

es prolongado y no existe una correlación directa entre la

concentración plasmática en um momento dado y el grado de in-

hibición ácida.

La duración del efecto con dosis únicas intraduodenales de

2—20 veces el valor de la dosis, que causa el 50% de la inhi-

bición máxima del ácido, han mostrado un efecto inhibidor du-

rante 2—4 días disminuyendo el efecto linealmente con el tiexa—

PO.

Los estudios con dosis repetidas en el perro han mostrado que

se alcanza un nivel estable trás la quinta dosis,

manteniendose este durante el tratamiento prolongado sin

fenomenos de taquifilaxia y sin efecto rebote con la suspen-

sión (222)

La inhibición de la secreción ácida en los animales se acom-

paña con un aumento de los niveles de gastrina, como respuesta

fisiológica de feed-back, al igual que ocurre con otros fár-

macos antisecreores. Las dosis elevadas de 80 gmol/Kg/dia au-

mentaban la gastrina unas 10 veces y las dosis de 0,5

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4m01/Kg/dia que causaban un 50% de reducción de la secreción

apenas modificaba la gastrina (223).

b) Estudios en humanos

Los estudios con dosis únicas orales mostraban una inhibición

de la secreción ácida dependiente de la dosis, pero no con la

concentación plasmática en un intervalo determinado. Esto es

debido a la acción persistente del omeprazol sobre la célula

parietal. Después de una dosis única la secreción retorna a la

normalidad en 2-3 días.

La inhibición del ácido es independiente del estimulo utili-

zado para activar la secreción ácida <224>. Con dosis repeti-

das orales se ha visto, como el efecto antisecretor aumenta

durante los primeros 4 días de la administración de las dosis

repetida y luego se estabiliza. 20 mg causan una disminución

media a la ácidez intragástica de 24 horas alrededor del 80%,

frente al 70% que se alcanzan con dosis plenas de antagonistas

H2 <225, 226). Los estudios con dosis repetidas han mostrado

como lo mg generan un nivel inconstante de inhibición ácida,

que 2a mg consiguen un control eficaz y que en general dosis

más elevadas añaden poco beneficio extra; así como tampoco

existe beneficio si empleamosuna dosis oral de ataque.

El tratamiento con 20 mg aunque eficaz en el control de la

secreción, no produce aclorhidria. Para obtener un pH por en-

cima de 4 de forma permanente se requieren dosis intravenosas

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muy elevadas tales como 80 mg I.V, seguidas con dosis conti-

nuas de 8 mg/h <227).

Los niveles de gastrina con 20 mg de omeprazol se elevan li-

geramente a niveles similares que lo hace después de una

vagotomía supraselectiva y vuelven a la normalidad a la semana

de suspenderel omeprazol. Durante tratamientos prolongados no

se producen aumentos progresivos de la gastrina (228).

No se han encontrado efectos siqnificativos del oneprazo). so-

bre la pepsina, factor intrínseco, péptidos y hormonas intes-

tinales ni sobre la velocidad de vaciamiento gástrico ni

esfinter esofágico inferior <229>.

3 .3 Farmacocinética

Los estudios en ratón, con omeprazol radiomarcado con carbono

14, han mostrado como a las 16 horas el radiomarcado, se lo-

calizaba en la pared gástica y estudios microscópicos eviden-

ciaban que practicamente todo estaba en las células parietales

(230)

Los estudios en humanos demuestran como el. omeprazol se ab-

sorbe rápidamente, con el pico plasmático a los 30 minutos en

las formas de suspensión tarnponadasy de 1—3 horas en las cáp-

sulas con recubrimiento entérico. El volúmen de

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distribución es de 0,3 litros/Kg y la vida media plasmática

menor de 1 hora, desapareciendototalmente a las 3—4 horas. Se

metaboliza en un hígado, donde interacciona con el citocromo

P—450, y tiene 2 metabolitos principales la sulfona y el

hidroxiomeprazol que son inactivos. El 80% de la dosis se eli-

mina por la orina y el resto por via biliar.

La biodisponibilidad de una sola dosis es del 35% y después de

dosis repetidas llega al 60% (231>.

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4.- TOXICOLOGíA

La toxicidad aguda estudiada en ratones y ratas fue muy baja,

no encontrándoseuna dosis letal 50, ya que la mayor dosis que

podía administrase no causaba la muerte a ninguna de las es-

pecies. En los estudios de toxicidad subcrónica no se han ha--

llado cambios significativos en la supervivencia, peso corpo--

ral ni parámetros hematolóqicos.

Tampoco se ha encontrado evidencia de mutagenicidad ni

teratogenicidad <232).

Los estudios de toxicología crónica se han realizado con ra-

tas, ratones y perros. En las ratas y ratones se emplearon

dosis de 40, 125 y 400 ¿Lmol/Kg/dia durante 2 años. En el perro

se emplearon dosis de 2, 16, 80 ~mol/Kg/dIa durante 1 año.

En las 3 especies se encontró un aumento del peso del estómago

así como del grosor de la mucosa, pero solo en la rata y fun-

damentalmente en las ratas hembras se apreció hiperpíasia de

las células ECL y a los 18 meses, lo que supone practicamente

toda la vida de la rata, la aparición de unos carcinoides en

algunas ratas, sin apreciarse metastasis.

Al estudiar si el fenomeno era debido a un efecto directo del

fármaco, se ha comprobado como es la gastrina la responsable

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del mismo ya que cuando se repite el experimento pero se prác-

tica una antrectomia, fuente de la gastrina, los carcinoides

no se producen y cualquier fármaco que eleva la gastrina en la

rata, o la administración exógena de gastrina, provocan un

cuadro similar.

El que sea la rata, y no otros animales viene dado porque la

rata tiene una mucosa mucho más rica en células endocrinas y

sobre todo ECL lo que habla de una toxicidad especie—especí-

fica (233).

Cuando un estudio similar se ha repetido con ranitidina a do-

sis equipotentes los resultados han sido similares con apari-

ción de carcinoides en las ratas tratadas (234).

La importancia de estos estudios ha querido de forma erronea

extrapolarse al hombre. Las dosis empleadas en las ratas eran

entre 35—350 veces la dosis habitual en un sujeto de 50 Kg de

peso.

Además de las diferencias de la mucosa gástrica humana con la

de la rata, los estudios realizados en personas durante tra-

tamientos crónicos de hasta 5 años con omeprazol han mostrado

una hipergastrinemia moderada sin cambios significativos en la

mucosa gástrica, con la presencia de una leve hiperpíasia de

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las células ECL sin cambios displásicos y relacionada con la

gastitis crónica atrófica y no con el omeprazol <235, 236).

Dentro del capitulo de la toxicidad algunos autores han pro-

visto la teoria de la posible genotoxicidad del omeprazol ba-

sado en estudios de síntesis no programada de DNA (237). Sin

embargo, estudios previos realizados contradicen los resulta-

dos aqui obtenidos y además, se ha comprobado como el método

empleado es incorrecto para el estudio de la genotoxicidad

(238>

Estudios realizados acerca de las inducciones del omeprazol

sobre el citocromo 2—450, han llevado a algunos autores ha

proponer que el omeprazol puede potenciar la hepatotoxicidad

de la fenacetina o el paracetamol e incluso activar algunos

procarcinógenos (239>.

Sin embargo al analizar las interacciones con las distintas

fracciones del citocromo 2—450, se han comprobado como tal

hipotesis es infundada (240>.

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78

5.- CLINICA

5.1 lUcera duodenal

La eficacia del omeprazol en el tratamiento de la úlcera duo-

denal, ha sido estudiada a través de estudios abiertos, estu-

dios de comparación de dosis, estudio frente a placebo y es-

tudios controlados frente a antagonistas 112 fundamentalmente

ranitidina y címetidina <241>.

De los estudios comparativos de multidosis se ha comprobado,

como la rapidez de la cicatrización está relacionada parcial-

mente con la dosis, pero no existe una clara ventaja terapéu-

tica en sobrepasar 20 mg día, con la cual los procentajes de

cicatrización a las 4 semanas sobrepasan el 90%.

Más de 3.000 pacientes se han estudiado en los estudios com-

parativos frente a los antagonistas 112.

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79

ULCERA DUODENAL: OMEPRAZOL FRENTE A RANITIDINA

CICATRIZACION

Dosis <mcii N 2sem 4sem Gsem Bsem

Chelvan

(242>

Mc Farland

(243>

Hui

<244)

0—20

R—300

0—20

R— 300

0—lo

0—20

75(*) 97(*)114

115 46 83

79(*) 91<*)126

122 61

.7783

87

80

95

96

R—150x2 84

0—20

R—300

0—20

63

69

66 39

146

R—150x2 160

0—20

R—150x2

0—20

72(*)

59

6391

90

64

65

66

93

97

81

96

92

91

96

97(*) 100(*)

Autor

Marks

(245)

Classen

<246)

Mulder

(247)

Barbara

(248) R—150x2 64 53 85 92

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80

ULCERA DUODENAL O14EPRAZOL FRENTE A RPdITIDINA

CICATRIZACION

Dosis <mcl N 2sem 4sem Esem 8sem

Bardham

(249>

0—20

0—40

R—150x2

van Deventer 0—20

(250)

Lind

(251>

R—15 0x2

0—20

R—150x2

Coperative

study group

(252)

Gloria

(253>

Lanza

(254)

0—40

R—150x2

0—20

R—150x2

0—20

0—40

R—300

83<*)34

36

35

151

158

97<*)

83<*) 100<*)

53

34

70<*)

54

167

163

82

82<*)

63

94

88

68 (*394

94

89

88

131

132

134

48

32

31

39

24

88

97(*)

74

81(*)

82<*)

64

Sabbatini 1 0—20 71 66 92 99

Autor

100

loo

94

100

97

<255) R300 74 54 91 96

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81

ULCE.PADUOPZN&L OMEPRAZOL FRENTE.A RANITIDINA

CICATRI ZACION

Dosis (mu

)

N 2sem 4sem 6sem Bsem

Sabbatini II 0—20

(255)

Valenzuela

(256>

Rager

<257)

R—300

0—20

R—150x2

0—30

R— 150x2

61

60

151

158

•14

.73

66

53

42

34

55

97(*) 100(*)

85 92

82<*)

63

92

87

97

95

Autor

(*): pc0,0S

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82

ULCERADUODENAL: OMEPRAZOL FRENTE A CEMEINA

CICATRIZACION

Dosis <mcii N 2sem 4sem Gsem 8sem

Archambault 0-20

<258>

Bigard

<259>

Crowe

<260)

Dahígren

(261>

11. Davis 1

<262>

C—600x2

0—20

C—400x2

0—20

0—800

0—30

C—400x2

0—20

0—800

E. Davis 2 0—20

0—800

Hetzel

<263)

0—40

C—400x2

57

52

48

49

67<*) 88

36 58

82<*) 100<*)

49 80

Lauritsen 0-30

Autor

58(*)80

79

124

‘3’

80

88

8946

65(*)

44

90<*)

79

98

7291

73

66

41

38

33

66(*)

45

56(*)

29

97(*)

84

l00<*)

92

80

66

67 73(*) 92 (*>

(264> C—200x5 65 46 74

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83

Wilairatana 0—20 121 65<*) 91(*)

<265) 0—800 122 45 85

Devis 0—20 121 65(*> 97<*)

(266> 0—800 122 45 85

Gustavsson 0—40 45 76(*> 98<*)

(267) C—400x2 43 40 71

(*): Pc0,05

Los resultados muestran porcentajes de cicatrización a las 2

semanas entre el 31% al 86% con omeprazol, entre el 24% al 65%

con ranitidina y entre el 29% al 49% con cimetidina. Los por-

centajes a las 4 semanas son con omeprazol del 81% al 97%, con

ranitidina 63% al 96% y con cimetidina del 58% al 84%.

Se han realizado diversos metaanalisis comparando los niveles

de eficacia de omeprazol frente a ranitidina en los diferentes

estudios publicados (268, 269, 270>. Las ganancias terapéuti-

cas con omeprazol a las 2 semanas son 14,1 puntos, 16,5 puntos

y 16 puntos respectivamente. A las 4 semanas son también f a—

vorables al omeprazol con 8,7 puntos, 9,7 puntos y 10 puntos.

En los estudios que llegaron hasta 6—8 semanas también el

omeprazol suponía una ventaja de 5,9 puntos sobre la

ranitidina. En general las tasas de cicatrización fueron

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84

inferiores en fumadores que en no fumadores y las úlceras

grandes cicatrizaron más lentamente.

Cuando se analiza el alivio sintomático, en todos los

mataanalisis se aprecia una superioridad del omeprazol frente

a la ranitidina.

Los pacientes resistentes a los antagonistas H2, que consti-

tuyen un 5—10% del total, son un grupo que obtienen un claro

beneficio del tratamiento con omeprazol. Diversos estudios

comparativos y no comparativos han mostrado tanto en la úlcera

duodenal como en la gástrica, la gran eficacia del omeprazol

alcanzando porcentajes de cicatrización superiores al 90% en

4—8 semanas considerando que 40 mg es la dosis óptima (268,

271>

Otro capitulo que está actualmente en estudio pero del que ya

se conocen datos es el papel del omeprazol en la terapia de

mantenimiento en la úlcera duodenal. En esta indicación ha

surgido el modelo terapéutico de fin de semana, es decir tra-

tar únicamente viernes, sabados y domingos a dosis plena de 20

mg. Esta pauta se basa en la mayor potencia antisecretora y

larga duración de acción del omeprazol. Con esta dosis la tasa

de recidiva de la úlcera duodenal a los 6 meses de tratamiento

varia entre el 23%—31%(272, 273).

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85

Estas cifras son significativamente menores que las observadas

con placebo <61%> y similares a las obtenidas con el modelo de

tratamiento diario con 10 mg de omeprazol, cuyas tasas varian

entre el 19%—27%a los 6 meses.

Un aspecto a destacar es que una vez suspendido el tratamiento

las cifras de recidiva ulcerosa son similares con omeprazol

que con antagonistas 112 <241).

5.2 Ulcera ciástrica

El papel del omeprazol en el tratamiento agudo de la úlcera

gástrica se ha estudiado a través de estudios abiertos no com-

parativos y en estudios comparativos frente a antagonistas H2

(274)

Los porcentajes de cicatrización a las 8 semanas oscilaron

entre el 84%—96%frente al 74%—90%con antagonistas 112. cuando

se realiza un metaanalisis de los estudios frente a ranitidina

(270) encontramos unas ventajas terapéuticas de 11 puntos a

las 4 semanas a favor de omeprazol (73% frente a 62%) y de 6

puntos (91% frente a 85%) a las 8 semanas, teniendo ambos va-

lores significación estadística.

Cuando se analiza el alivio sintomatico, a las 2 semanas el

65% de los pacientes tratados con omeprazol estaban sin sin—

tomas frente al 56% con ranitidina (pco,05. n~7l1). De la

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86

misma forma omeprazol fue más eficaz en el alivio del dolor

diurno (77% frente al 70%; p<0,05) y del dolor nocturno (87% a

82%)

En el estudio más amplio realizado <275) con 602 pacientes se

compararon omeprazol 40 mg, omeprazol 20 mg y rani.tidina 150

mg BID. A las 4 semanas los porcentajes de cicatrización fue-

ron 80%, 69% y 59% respectivamente con diferencias significa-

tivas de ambas dosis de omeprazol sobre ranitidina. A las 8

semanas fueron 96%, 89% y 85%, siendo estadisticamente signi-

ficativas las diferencias entre omeprazol 40 mg y ranitidina.

A su vez las diferencias entre ambas dosis de omeprazol tu-

vieron significación estadística a las 4 y 8 semanas. Los pa-

cientes tratados con omeprazol 40 mg tuvieron además una mayor

rapidez en la desaparición de los síntomas. Cuando se analizó

un subgrupo de 68 pacientes tomando AINES se vio cono los

porcentajes de cicatrización no variaban en los grupos de

omeprazol pero disminuian en los tratados con ranitidina (4

semanas: 81%, 61%, 32%; 8 semanas: 95%, 82%, 53% respectiva-

mente).

Después de suspendido el tratamiento se hizo un seguimiento

durante 6 meses y se comprobó como las úlceras cicatrizadas

con omeprazol recidivaban menos que con ranitidina, hecho que

no ha podido explicarse adecuadamente.

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87

Dentro de las úlceras gásticas, las de localización

prepilórica recuerdan en algunos aspectos a las duodenales. En

un estudio clínico se han estudiado 176 pacientes, tratados

con cimetidina iaoo mg/día y omeprazol 30 mg/día. Los porcen-

tajes de cicatrización a las 2, 4 y 6 semanas fueron 54%, 81%,

86% con omeprazol y 39%, 73%, 78% con cimetidina (276> con

diferencias significativas a las 2 semanas.

Así mismo en las úlceras refractarias a los antagonistas H2,

40 mg de omeprazol consiguen porcentajes de cicatrizaciones

superiores al 95% a las 8 semanas de tratamiento (268>.

5.—3 Esofaciitis nor reflujo

La esofagitis por reflujo tiene en común con la úlcera péptica

su vinculación patogénica con la secreción ácida y su caracter

crónica recidivante. El ácido juega un papel primordial, sien-

do muy demostrativo que la máxima eficacia terapéutica se con-

sigue cuanto más potente sea el antisecretor. Además y a dife-

rencia de lo que ocurre con la úlcera péptica, existe poca

tendencia a la curación espontánea.

Los antagonistas H2 de gran utilidad terapéutica en la úlcera

péptica, son menos eficaces en la esofagitis tanto en la tase

aguda como en el tratamiento de mantenimiento.

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88

El papel del omeprazol en la esofagitis ha sido estudiado en

estudios pilotos frente a placebo, en estudios con dosis di-

ferentes de omeprazol y en estudios controlados frente a

ranitidina (277, 278).

En los estudios frente a placebo se observa como este apenas

tiene efecto siendo las cifras de cicatrización alrededor del

10% <279)

Los estudios de dosis muestran como 20 mg son de eficacia muy

similar a 40 mg y solo una minoria de pacientes se benefician

de la dosis de 40 mg.

Cuando se analizan los estudios comparativos frente a

ranitidina, los porcentajes de cicatrización a las 4 semanas

son 16% con omeprazol (limites 67—85%) y 37% con ranitidina

<limites 28—45%) . A las 8 semanas son 90% (limites 85—95%)

frente a 56% (limites 43—66%> respectivamente. En todos los

estudios el alivio sintomático fue más rápido con omeprazol.

Cuando se han realizado estudios de metaanalisis la ganancia

terapéutica del omeprazol a las 4—8 semanas es de 35—40%

<268>. El análisis del alivio sintomático, nuestra como a las

4 semanas el 64% de los pacientes tratados con omeprazol es-

taban asintomáticos frente al 31% de los tratados con

ranitidina (270).

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89

Así mismo en los casos de esofagitis refractarias a los an-

tagonistas H2, el omeprazol a dosis de 40 mg alcanza porcen-

tajes de cicatrización superiores al 90% a las 12 semanas de

tratamiento (280).

Al suspender el tratamiento, la tasa de recidivas es muy ele-

vada a corto plazo, lo que hace que la terapia de mantenimien-

to sea una modalidad terapéutica de importancia.

Los estudios clínicos frente a ranitidina han confirmado algo

ya conocido y es el fracaso terapeutico de estos agentes en

esta indicación. Dos estudios clínicos han mostrado que trás 1

año de terapia de mantenimiento con 20 mg/d de omeprazol se

consigue que permanezcan en remisión el 67/89% de los pacien-

tes, frente al 10-25% con 150 mg de ranitidina b.i.d y 32% con

20 mg de omeprazol en terapia de fin de semana (281, 282). En

estos trabajos se demuestra como la terapia de fin de semana,

que en la úlcera péptica tiene utilidad, aqui no sirve,

evidenciandose la necesidad de una supresión ácida continua e

importante.

El omeprazol ha demostrado además su utilidad en el manejo de

complicaciones de la esofagitis como son la regresión del epi-

telio de Barrett en algunos pacientes tratados (283> hecho que

ningun fármaco había demostrado, y la disminución del número

de dilatacion es necesarias a los pacientes con estenosis

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90

péptica del esófago que son tratados con omeprazol una vez una

vez dilatados (284>.

5.4 síndrome de Zollincrer — Ellison

El tratamiento ideal del síndrome de Zollinger Ellison es la

resección del gastrinoma lo cual solo se logra en un porcen-

taje pequeño de los pacientes. Debido a ello el siguiente ni-

vel terapéutico es tratar de controlar la hipersecreción ácida

(285>. Los antagonistas 112 han sido, antes de la aparición del

omeprazol, los fármacos de elección a dosis elevadas a pesar

de los cuales, entre un 25—40%de los pacientes no se contro-

laban adecuadamente.

El omeprazol, es hoy en día el fármaco de elección en esta

indicación, debido a la gran eficacia demostrada. Las dosis

empleadas deben individualizarse de acuerdo a conseguir el

objetivo de un BAOc10 meq/h en la hora anterior a administrar

la siguiente dosis de fármaco.

Las dosis empleadas oscilan entre 20—l2Omg/dia (268) y la ma-

yoría de los pacientes se controla con dosis de 60—80 mg/día

<286). En aquellos pacientes que no se controlan bien con una

dosis única es útil la administración cada 12 horas.

Los tratamientos con omeprazol en el síndrome de Zollinger

Ellison han contribuido a un mejor conocimiento de la

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91

seguridad del producto ya que en esta indicación se da a altas

dosis durante períodos largos de tiempo. Así se ha comprobado

como dosis de más de 60 mg/día durante 3 años no producen cam-

bios morfológicos en la mucosa gástrica ni se producen au-

mentos en los niveles de gastrina basales de la enfermedad

<287> previos al uso de omeprazol.

5.5 Patoloaía relacionada con AINES

La experiencia con omeprazol en este campo, es todavía limi-

tada y está en fase de investigación. Además del estudio ya

mencionado de Walan (275) en el que omeprazol es superior a la

ranitidina en los casos de ulcera gástrica que tomaban AINES,

en otro estudio (288> se comparan 20 mg de omeprazol frente a

sucralfato 4 gr/día en 30 pacientes que presentaban úlcera

duodenal (10>, úlcera gástrica (11) o ambas (3). Los resulta-

dos muestran como el omeprazol es superior en la cicatrización

de las lesiones.

También se conocen datos preliminares del papel profiláctico

del omeprazol entre los tomadores de AINES y así se ha visto

en estudios en voluntarios sanos como las lesiones de la mu-

cosa inducidas por aspirina, disminuyeron de forma significa-

tiva con respecto al placebo, al administrarles de forma con—

junta omeprazol (289, 290).

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92

5.6 Profilaxis en las lesiones acudas de la mucosa y trata-ET1 w493 724 m535 724 lSBT

miento de las hemorragias establecidas

Las lesiones agudas de la mucosa <LAN> engloban a un grupo de

entidades como son las úlceras agudas, las erosiones y las

gastritis hemorrágicas que son una causa importante de hemo-

rragia digestiva alta.

Los dos grupos principales etiológicos de las LAN son los fár-

macos gastroerosivos y más concretamente los AINES y las si-

tuaciones de stress (quemados, UCI, traumas creaneales, en-

fermedades graves etc>.

En estas situaciones diversos fármacos como antiácidos y los

antagonistas 112 han mostrado su eficacia disminuyendo las LAN

de forma profiláctica aunque no haya disminuido la mortalidad

globalmente considerada. El objetivo terapéutico es mantener

un pH superior a 4 la mayor parte del tiempo y así evitar el

sangrado (291>.

Diversos estudios en animales de experimentación han mostrado

como en ratas sometidas a pruebas de stress y agentes lesivos

para la mucosa como etanol, aspirina, indometacina, nicotina

etc el omeprazol disminuye la formación de LAR y el sangrado

gástrico (292, 293>.

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93

En algunos trabajos se han valorado posibles propiedades

citoprotectoras, no ácido dependientes del omeprazol. Así en

el estudio en ratas el omeprazol aumentaba de forma signifi-

cativa el contenido gástrico intraluminal del pGE2 (294>. En

otro estudio in vitro con monocapas de células epiteliales

gástricas, se ha comprobado como el omeprazol ejercía un papel

citoprotector directo no mediado por la inhibición de la se-

creción ácida, ni con la estimulación de la síntesis de

prostaglandinas (295).

cuando se produce una hemorragia digestiva alta no varicosa,

los fármacos disponibles no han demostrado una eficacia supe-

rior a placebo. Sin embargo es la práctica clínica se usan

frecuentemente. El uso está basado a que una gran mayoría de

las cansas de la hemorragia son tributarias de tratamiento de

base con estos agentes (ulcus, LAM, esofagitis) y que un pH

ácido disminuye la agregación plaquetaria e inhibe la coagu-

lación <296)

El omeprazol ha sido empleado en algunos casos aislados de

hemorragias que no habian respondido a antagonistas 112 con re-

sultados brillantes (297—298).

En un estudio de 1154 pacientes frente a placebo, omeprazol a

dosis de 80 mg I.V bolo y luego 40 mg cada 8 horas durante 3

días más, fue superior a placebo con respecto a la presencia

de sangrado activo o de estigmas endoscopicos de sangrado. No

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94

existieron diferencias entre ambos grupos al analizar el

resangrado, la necesidad de transfusiones o cirugía y morta-

lidad aunque esta última fue muy baja con placebo 5,3% <299>.

En el único estudio publicado frente a ranitidina, 39 pacien-

tes con una hemorragia tipo lB de Forrest fueron tratados con

ranitidina 50 mg bolo + 400 mg/día 5 días en infusión continua

u omeprazol 80 mg bolo + 40 mg I.V/12 horas 5 días. Se consi-

deró fallo terapéutico si era necesario trasfundir más de 2,5

1 de sangre para mantener una hemoglobina por encima de 10

gr/l o si sangraba en la endoscopia de control al EQ día. Del

grupo de ranitidina 3 de 20 pacientes (15%> se controlaron

frente a 16 de 19 <~~%> con omeprazol. Los 17 pacientes que

fracasaron con ranitidina fueron tratados con omeprazol ce-

diendo la hemorragia en 13 (300).

En la profilaxis de la hemorragia digestiva de sujetos en si-

tuaciones de stress y en el tratamiento de la hemorragia di-

gestiva, se intenta mantener un pH por encima de 4 de forma

sostenida. Esto exige una pauta elevada y repetida. Se han

ensayado diversas dosis y así se ha visto que una dosis ini-

cial de 80 mg seguida de 40 mg cada 8 horas mantiene el pH

superior a 4 el 90% del tiempo en 7 de 11 pacientes (301>. Sin

embargo las pautas de infusión continua aseguran un mejor con-

trol y 80 mg de dosis inicial seguida de 8 mg/hora mantiene

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95

el pH superior a 4, el 100% del tiempo, incluso con estimula-

ción con pentagastrina (227>.

5.7 Helicobacter Dvlori

El papel terapéutico del omeprazol sobre el Helicobactee

pylori está actualmente investigandose.

Los resultados microbiológicos han mostrado una actividad es-

casa frente al germen con una MIC 50 de 64 mg/l (302). Los

resultados clínicos tambén ofrecen resultados contradictorios

y así se ha visto como disminuye la densidad bacteriana antral

en sujetos tratados con omeprazol ~ aunque cuando se va—

lora la erradicación, es decir, ausencia de la bacteria al

menos un mes después de finalizado el tratamiento, ei

omeprazol fracasa (34).

Parece pués que el omeprazol produce una disminución transi-

toria de la densidad antral pero no consigue la erradicación.

El papel fundamental del omeprazol en esta indicación seria

potenciar el efecto de otros agentes frente al germen y así se

ha visto que la asociación oneprazol, amoxicilina durante 2

semanas es de gran eficacia clínica en la eliminación y erra—

dicación del Helicobacter <305) aunque se necesiten más estu-

dios controlados para conocer con exactitud su papel terapéu-

tico. Esta combinación puede ser de gran utilidad debido a su

seguridad y de esta forma se evitarlan las combinaciones de 3

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96

fármacos que se recomiendan para conseguir la erradicación del.

germen aunque estas terapias triples originan bastantes efec-

tos secundarios.

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97

6.- SEGURIDADCLíNICA

La seguridad clínica del omeprazol se conoce a través de los

diversos estudios clínicos donde se recogen los efectos se-

cundarios, así como de los estudios de farmacovigilancia una

vez que el fármaco ha sido comercializado. Más de 20.000 in-

dividuos han participado en estudios clínicos con omeprazol y

más de 5 millones de pacientes han recibido tratamiento con el

mismo (270>.

6.1 Reacciones adversas <306)

En los estudios clínicos las reacciones adversas se dividen en

graves y no graves. Una reacción grave es aquella que supone

un riesgo importante para el paciente y origina una incapaci-

dad al mismo, sin importar si está o no relacionado con el

fármaco. Estos efectos graves deben comunicarse de inmediato y

los no graves se comunican cuando el paciente finaliza el es-

tudio.

Ninguno de los efectos graves que se han comunicado se han

considerado relacionados con el omeprazol.

La incidencia de efectos secundarios es similar a la de

ranitidina, cimetidina o placebo. El 1% de los efectos fueron

clasificados como graves, siendo el 4% en los grupos de pía—

cebo, probablemente debidos al resultado de la enfermedad no

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98

tratado. Los efectos más frecuentes en los estudios compara-

tivos son:

Dolor epigástrico 5,7%

Cefalea 3,2%

Nausea 2,8%

Diarrea 2,7%

Flatulencia 2,7%

Dispepsia 2,4%

Dolor abdominal 2,3%

Vómitos 1,7%

Astenia 1,2%

Mareo 1%

Existen otros como los exantemas cutáneos en porcentajes in-

feriores al 1%.

No se han encontrado relación entre efectos adversos en un

tramo de edad especifico, ni en sujetos con insuficiencia re-

nal o fallo hepático. Tampoco se ha visto que los efectos se-

cundarios se incrementen al aumentar la dosis empleada de

omeprazol.

En los estudios clínicos, menos del 2% de los pacientes han

debido retirarse del protocolo por efectos adversos y no ha

habido muertes atribuidas al omeprazol.

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99

Los parámetros de laboratorio también han sido valorados en

los estudios clínicos con omeprazol, no encontrando apenas

variaciones significativas. Se han analizado datos de

hematología, función hepatica, electrolitos, función renal,

hormonas tiroideas, llpidos y ácido úrico.

Los datos de seguridad sobre los efectos del omeprazol en las

células de la mucosa gástrica, han sido mencionados previa-

mente, no habiendose encontrado ningun tipo de alteración mor-

fológica significativa, a pesar de tratamientos de varios años

de duracion.

Después del lanzamiento de omeprazol han aparecido algunos

efectos adversos en sujetos tomando el fármaco sin que pueda

encontrarse siempre una clara relación con el fármaco.

Se ha descrito 1 caso de ginecomastia bilateral (307) en varón

de 53 años tras 8 semanas de tratamiento, siendo las cifras

hormonales normales y regresando la misma trás la suspensión

del medicamento. También se ha descrito un sujeto con erección

nocturna dolorosa coincidente con tratamiento con omeprazol

(308), así como un caso de anemia hemolítica (309) con Coombs

directo (+) , cediendo ambos procesos al retirar el oneprazol.

También se ha registrado 1 caso de necrosis hepática masiva en

un paciente de 62 años con una esofagitis erosiva tratado

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100

durante 17 dias con omeprazol sin que se haya conocido el me-

canismo patogénico.

6.2 Interacciones medicamentosas

La interacción del omeprazol con el citocromo P—450 puede ori-

ginar interferencias del metabolismo de otro fármaco. Sin em-

bargo en la práctica clínica la interacción es limitada y solo

tiene relevancia clínica en casos concretos, como son los pa-

cientes usando difenilhidantoinas o en aquellos anticoagulados

con fármacos tipo warfarina, debido a que ambos tienen un mar-

gen terapéutico estrecho <231). También puede influir en el

metabolismo de otros fármacos pero al tener estos un margen

terapéutico amplio, carece de trascendecia práctica como ocu-

rre con el diazepan donde en los metabolizadores rápidos el

aclaramiento del mismo desciende en un 26%.

Todo esto se debe a que la mayoría de los fármacos lipofilicos

son metabolizados por el citocromo P—450 hepatico y se origi-

nan metabolitos hidrofilos que se eliminan por el riñon.

El citocromo P—450 constituye uan superfamilia donde al menos

8 familias de enzimas se han identificado (310), de las cuales

la 1, II y III son las encargadas del metabolismo hepático de

los fármacos. Cada familia se compone de varias subfamilias

con diversos enzimas relacionados. El citocromo 450—lA agrupa

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ial

a los enzimas Ial y 1A2 siendo este último responsable del

metabolismo de un número limitado de fármacos como el

paracetamol, teofilina y cafeina. La familia II metaboliza

muchos fármacos incluyendo el diazepan y el metoprolol. La

familia III es responsable del metabolismo de los esteroides,

quinidina y midazolam.

El omeprazol se metaboliza dentro de la subfamilia lIC que

también metaboliza al diazepan y la fenitoina siendo ambos

fármacos influidos en su metabolismo por el omeprazol, no

conociendose bien cual es al punto de interacción con la

warfarina (311, 312>.

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102

IV . OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Comparar la eficacia y seguridad de un nuevo fármaco, el

omeprazol en el tratamiento agudo de la úlcera duodenal en la

población española, frente a un fármaco de amplia experiencia

como es la ranitidina. La eficacia se medirá valorando los

porcentajes de cicatrización a las 2 y 4 semanas de tratamien-

to. Así mismo, se valorará la rapidez del alivio sintomático

con ambos medicamentos.

Se analizará también posibles factores que influyan en la ci-

catrización tales como el tamaño de la ulcera, el tabaco y el

alcohol. La seguridad se estudiará a través de los efectos

adversos posibles que puedan aparecer.

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103

y. KETODOS

1.— Diseño

Estudio multicéntrico comparativo doble ciego, aleatorizado en

grupos paralelos.

2.— Pacientes

Criterios de inclusión y exclusión

2.1 Criterios de inclusión

:

— Pacientes con una úlcera duodenal, de al menos 5 mm de

diámetro, medida con los forceps abiertos de la pinza de

biopsia endoscópica.

Esta úlcera debe verificarse por endoscopia en los 4 días

previos a la inclusión en el estudio.

— Consentimiento informado de los pacientes.

2.2 Criterios de exclusión

:

— Menores de 18 años

— Embarazadas y lactantes o mujeres fértiles que no hagan un

método contraceptivo adecuado.

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104

— Tratamiento con dosis plenas de medicación antiulcerosa por

más de 3 días, durante los 14 días precedentes a la

endoscopia.

— Estenosis pilórica que requiera cirugía.

— Historia de cirugía gástrica previa, excepto la sutura simple.

- Ulcera gástrica o pilorica concurrente <si es difícil decidir

si la úlcera está localizada en el canal pilórico o no, se

deberá excluir si puede verse endoscopicamente desde el lado

gástrico).

— Ulcera sangrante. Podrá incluirse cuando el paciente deje de

sangrar -

— Tratamiento continuo con medicación ulcerogénica conocida

tal como los AINES.

— Enfermedad o tratamiento concurrente que dificulte la eva—

luación de la medicacion.

— Anormalidades clinicamente significativas en los análisis de

laboratorio antes del inicio de la medicacion.

— Tratamiento con cualquier medicación en investigación durante

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105

el mes anterior.

— Alcoholismo erónico, drogodependencia o cualquier otra si-

tuación que dificulte el cumplimiento del protocolo por parte

del paciente.

3.— Medicación del estudio

La medicación del estudio fue toda preparada por Hásale <sub-

sidiaria de Astra) en Gotemburgo <Suecia).

Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria en grupos

de 4, con una tabla de aleatorizacion.

Cada paciente recibía bien:

a> 1 cápsula de gelatina dura conteniendo granulos entéricos con

20 mg de omeprazol, por la mañana.

1 comprimido de placebo de 300 mg de ranitidina por la

noche.

o bien,

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106

b) 1 cápsula de placebo de omeprazol 20 mgr por la mañana

1 comprimido de 300 mg de ranitidina por la noche.

Los pacientes tomaron la medicación durante 2 semanas reali-

zándose entonces una endoscopia de control. Si hubiesen cica-

trizado se finalizarla el estudio y sino, se daba medicación

para otras 2 semanas y tras nueva endoscopia acababa el estu-

dio.

Los pacientes también recibían 50 comprimidos de antiácidos

para usarlo como alivio sintomático, cada 2 semanas. Cada com-

primido contenía: Hidroxido aluminico, 0,45 g, sacarina sádica

0,004 g.

Los códigos de aleatorización se mantenian en sobres cerrados

preparados por Hássle y debían devolverse al finalizar el es-

tudio sin abrirse al promotor.

El código de un paciente solo se abría por motivos de segu-

ridad, si dicho paciente presentaba una reacción adversa era

retirado, y precisaba saber el tratamiento que recibía.

La decisión de abrir los códigos para conocer el grupo tera-

péutico, se realizó una vez que todos los datos de los pa-

cientes habían sido rec¿gidos y validados.

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107

4.- Visitas de control

4.1 Visita Dretratamiento

Debe realizarse en los 4 días previos al comienzo de la te-

rapia activa:

* Evaluación del paciente según criterios de inclusión y

exclusión.

* Consentimiento informado

* Historia clínica y sintomatología

* Examen físico

* Endoscopia

* Análisis de laboratorio

4.2 Visita día 15 de tratamiento + 3 días

* Sintomatología

* Examen físico

* Endoscopia

* Análisis de laboratorio

* Efectos secundarios

4.3 Visita día 29 de tratamiento + 3 días <solo para aquellos

pacientes que no hubieran cicatrizado a las 2 semanas)

* Sintomatología

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108

* Examen físico

* Endoscopia

* Análisis de laboratorio

* Efectos secundarios

5.— Parámetros de control

5.1 Historia clínica (solo en la visita pretratamiento)

* Demografía

* Historia úlcera

* Historial médico general

* Hábito de fumar: No fumador

Fumador ocasional <1 ó 2 veces a la

semana)

Fumador diario

Gran fumador <más de 1 paquete

diario>.

* Consumo de alcohol: No

Ocasional

Semanalmente

Diariamente

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109

5.2 Sintomatología

* En la visita pretratamiento síntomas del episodio actual

* En las visitas de los días 15 y 29, síntomas de los

pasados 2 días.

Se recogen:

* Dolor diurno

* Dolor nocturno

* Pirosis

* Náuseas

* Otros síntomas

Se clasifican como:

- Ninguno

— Leve (Ocasional, no interfiere en la actividad normal)

— Moderado (Interfiere ocasionalmente con la actividad

normal) -

— Grave (Interfiere constantemente con la actividad normal).

* Vómitos

* Hematemesis

* Melena

Se clasifican como: ausente o presente

— Se realizó una evaluación global por el propio paciente de

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110

sus síntomas y se clasificaron en no síntomas, leve,

moderado y grave.

— Se recogieron también los días libres de síntomas desde la

última visita.

— En las cartillas diarias de los pacientes se recogieron la

presencia de dolor diurno y dolor nocturno cada día.

5.3 Examen físico (En la visita pretratamiento y al final del

tratamiento).

* Altura (visita inicial)

* Peso

* Frecuencia cardiaca y presión arterial tras 5 minutos en

reposo.

* Se anotó cualquier anomalía en:

Inspección general

Piel

Cabeza, cuello y tiroides

Ojos

Oídos, nariz y garganta

Corazón

Pulmones

Abdomen

Ganglios linfáticos

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111

Columna y extremidades

Reflejos

5.4 Endoscopia <Visita pretratamiento, día 15, día 29).

* Lugar úlcera

* Tamafto úlcera

* Anormalidades en esófago, estómago y duodeno

* La cicatrización se definió como la reepitelización

completa macroscópica de la úlcera.

5.5 Análisis de laboratorio <Visita pretratamiento, día 15, día

29)

— Hematología: hemoglobina, leucocitos, plaquetas.

— Bioquimica: creatinina, ácido úrico, sódio, potasio,

calcio, trigliceridos, colesterol, ALAT, ASAT, fosfatasa

alcalina, bilirrubina total.

— Análisis de orina: albumina y glucosa.

Si aparecía algún valor clínicamente anormal, debía de

repetirse el análisis.

6.— Otros parámetros de control

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112

6.1 Cumplimentación de la medicación

En cada vista se hacia un recuento de la medicación para ana--

lizar el nivel de cumplimentación del protocolo.

6.2 Medicación concomitante

Todos los medicamentos <excluyendo los del protocolo) que tomó

el paciente durante el mes anterior y durante el estudio se

registraban en el cuaderno de recogida de datos.

6.3 Efectos secundarios

En todas las visitas se interrrogaba a los pacientes sobre la

aparición de nuevos síntomas. Si presentaba nuevos síntomas,

se preguntaba acerca de inicio, duración, intensidad <leve,

moderado, intenso>, gravedad (grave: cualquiera que suponga un

riesgo para la salud del paciente o descendencia, daños físi-

cos o psíquicos prolongados o permanentes> y finalizacion.

6.4 Consulta no Drociramada

Durante la realización del protocolo se contemplaba, la po-

sibilidad de acudir en días no programados ante cualquier no--

vedad que el paciente tuviese. En ellos se realizaban si se

consideraba necesario, datos de sintomatología, exploración

tísica, endoscopia y análisis de laboratorio.

6.5 Retirada del estudio

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113

Si un paciente abandonaba el estudio o era retirado del mismo,

debía especificarse las causas así como detalles del mismo.

7.— Normas éticas

El ensayo clínico debía seguir la legislación vigente del Mi-

nisterio de Sanidad y Consumo (BOE 12 Agosto 1982> así como la

Declaración de Helsinki-Tokio.

8.— Cuaderno de Recogida de Datos

Ver apéndice

9.— Cartilla diaria de los nacientes

Ver apéndice

10.— Tamaño de la muestra

Se calculó que 180 pacientes serian suficientes para encontrar

un 20% de diferencia (75% vs ~ en los porcentajes de ci-

catrización el día 15, con una potencia del 80% y un nivel

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114

de significación del 5%. De la misma forma, serian suficientes

para detectar una diferencia en los porcentajes de

cicatrización del 15%, el día 29 (95% vs 80%) con una potencia

del 90%.

Con 133 pacientes evaluables por protocolo el día 15, la po-

tencia del estudio fue del 70% para detectar el 20% de dife-

rencia y con 129 pacientes evaluables por protocolo el día 29,

la potencia fue del 75% para diferencias del 15%.

Tamaño:

Día 15: Ho: (P1—P2> = 0,20

Hí: <P1—P2) no igual 0,20

1 — 8 =0,8

a = 0,05

= ~ ~‘2 =

Día 29: Ho= <P1—P2) = 0,15

Hl = (P1—P2) no igual 0,15

1 — 8 =0,9

a = 0,05

P = 95%1 = 80%

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115

VI. ANALISIS ESTADíSTICO

1. Perfil de admisión

Los detalles de la demografía, historia ulcerosa y examen fí-

sico al inicio se analizaron para comparar la homogeneidad de

los grupos.

2. Análisis de los resultados

2.1 Eficacia

La variable principal analizada son las tasas de cicatrización

acumuladas los días 15 y 29. Dichas tasas, así como los in-

tervalos de confianza al 95% se valoran en cada grupo tera-

péutico.

Las tasas de cicatrización se analizan bajo dos aspectos:

a) Análisis por intención de tratar.

Se incluyeron a todos los pacientes reclutados excepto aque—

líos que violaron los criterios de inclusión—exclusión y fue-

ron retirados por el investigador en los tres primeros días.

Los pacientes que se perdieron durante el estudio se clasi-

ficaron como desconocida su cicatrización.

b) Análisis por protocolo

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116

Se incluyeron a todos los pacientes reclutados y que cumplían

los criterios de inclusion—exolusián y que finalizaron el pro-

tocolo sin violaciones de la medicación del ensayo, ni de los

días de visita, ni de la medicación concomitante. La decisión

de incluir a un paciente en el análisis por protocolo se tomo

de forma separada para cada visita.

Se compararon los porcentajes de cicatrización entre los 2

grupos terapéuticos, los días 15 y 29 usando la prueba del chi

cuadrado de Mantel—Haenzel estratificada por centros. La in-

fluencia de factores pronósticos posibles tales como trata-

miento, tamaño de la ulcera (5—10 mm de diámetro o mas de

lOmm>, tabaco (no fumadores, ocasionales, diarios> gran fuma-

dor> y consumo de alcohol (no bebedor, ocasional, semanal,

diario> se analizaron con un análisis multivariable <análisis

logit). Este análisis consideró cualquier interacción exis-

tente entre tratamiento y cualquiera de los otros 3 factores.

La evaluación global de los síntomas y la incidencia de dolor

diurno, dolor nocturno, pirosis y náusea se compararon entre

cada grupo terapéutico el día 15 usando la prueba de Fisher,

con dos colas.

Para analizar el numero de días con dolor diurno y dolor noc-

turno durante los días 1 al día 14, según la cartilla de los

pacientes, se compararon ambos grupos usando la suma de rangos

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117

de Wilcoxon. Un paciente se excluía de este análisis si en su

cartilla faltaban más de 4 días sin aparecer datos.

2.2 Análisis de la secruridad

Todos los pacientes que recibieron tratamiento y tenían un

examen físico en la visita pretratamiento y en una visita con-

trol se icluyeron en los análisis de peso, frecuencia cardiaca

y tensión arterial. Los cambios que sucedieron en las medias

de estos parámetros comparándolos desde la visita

pretratamiento se compararon entre los dos grupos terapéuticos

con la prueba del contraste de la t con dos colas. Se obtu-

vieron los intervalos de confianza al 95%.

Los efectos secundarios fueron valorados en todos los pacien-

tes. Se consideraron a:

a> Todos los registrados en respuesta a la pregunta ¿Ha ob-

servado vd algunos otros síntomas desde la última visita?.

b) Cualquier síntoma nuevo (no presente en la visita

pretratamiento) que se incluye en el apartado de síntomas de

la úlcera.

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118

c) En relación con el apartado de los síntomas de la úlcera

cualquier síntoma nuevo no presente en la visita

pretratamiento pero si presente a lo largo del estudio o em-

peoramiento de síntomas <empeoramiento en 2 grados o más du-

rante el estudio o con respecto a la visita pretratamiento).

Todos los pacientes que recibieron una dosis de medicación y

que tuvieron al menos una visita de control se incluyeron en

los resúmenes de datos de laboratorio. Se tomó como último día

el último que aparece en cada paciente.

Los valores de hematología y bioquímica se valoran como me-

diana en la visita pretratamiento, mediana el último día y

cambios del pretratamiento al último día.

Los cambios desde el pretratamiento en cada grupo terapéutico

se analizan usando el contraste de rango de signos de

Wilcoxon, mientras que las comparaciones entre los 2 grupos

terapéuticos se analizan con el contraste de suma de rangos de

Wilcoxon.

3. Manejo de datos

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119

Todos los datos se incluyeron en una base de datos utilizando

el paquete de Advanced Revelation. El paquete estadistico que

se ha empleado ha sido el SAS.

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120

VII RESULTADOS

1. Inclusión

Se consiguieron incluir 158 pacientes durante un periodo de 18

meses. 79 pacientes fueron incluidos de forma aleatoria en el

grupo de omeprazol y 79 en el de ranitidina.

2. Pacientes excluidos del análisis por intención de tratar y

por protocolo

.

Se excluyeron 3 pacientes (2 del grupo de omeprazol y 1 de

ranitidina) del análisis por intención de tratar. Estos pa-

cientes tuvieron complicaciones hemorrágicas en los 3 días de

inicio del protocolo.

155 pacientes fueron analizados por intención de tratar, 22

pacientes fueron excluidos del análisis por protocolo en el

día 15 <~ del grupo de omeprazol y 13 de ranitidina>. De estos

22 excluidos, 13 lo fueron por no cumplir con la medicación (7

con omeprazol y 6 con ranitidina>, 3 lo fueron por acudir tar-

de a la revisión <1 omeprazol, 2 ranitidina>, 1 paciente no

acudió (ranitidina>, 2 fueron operados <ranitidina) por una

colecistitis calculosa y otro para tratamiento de su ulcera, 2

pacientes se retiraron voluntariamente del protocolo

<ranitidina) y un paciente se retiro por una reacción adversa

con cefaleas, nauseas y vómitos (omeprazol)

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121

En el día 29 se excluyeron otros 4 pacientes más del análisis

por protocolo. 3 pacientes acudieron tarde al control (1

omeprazol, 2 ranitidina> y un paciente rehusó seguir el es-

tudio (omeprazol).

En total se analizaron por protocolo, 133 pacientes el día 15

y 129 pacientes el día 29.

La decisión de si se excluía o no a un paciente se realizó

siempre antes de conocer el grupo terapéutico.

En el análisis por intención de tratar se consideraba como

fallo terapéutico a los pacientes que no se conocia su situa—

ción al efectuar dicho análisis.

3. Caracteristicas de los pacientes en la visita inicial

:

Perfil de admisión

.

Los detalles en cuanto a sexo y edad aparecen en la tabla 1.

En el grupo de omeprazol había 58 hombres (73%) y 21 mujeres

<27%>. En el de ranitidina había 65 hombres (82%> y 14 mujeres

(18%)

La edad media del grupo de omeprazol era 43 años (limites 28 a

78)y de 42,6 años en el de ranitidina (limites 19 a 75).

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122

4 pacientes <~~> en cada grupo eran mayores de 65 años.

El peso y la talla aparecen en las tablas 2 y 3 respectiva-

mente.

2 pacientes del grupo de ranitidina no tenian exámen físico.

Dentro del grupo de omeprazol 49 pacientes (62%> eran fuina—

dores y 53 (67%> en el grupo de ranitidina <Tabla 4). De estos

pacientes eran grandes fumadores <más de 1 paquete al día), 21

<27%) con omeprazol y 20 (25%) con ranitidina.

La tabla 5 muestra el consumo de alcohol. 58 pacientes (73%)

del grupo de omeprazol y 60 (76%) de ranitidina consumían al-

cohol <ocasional, semanal o bien diariamente>.

La duración de la enfermedad ulcerosa aparece en la tabla 6.

La duración del episodio actual se muestra en la tabla 7. La

duración media del episodio actual era de 15 días en ambos

grupos.

Los detalles de la úlcera aparecen en la tabla 8. El diámetro

medio de la úlcera en el grupo de omeprazol era del 8,4 mm y

de 7,7 mm en el de ranitidina.

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123

Con respecto a las úlceras mayores de 10 mm de diametro habia

14 (18%) en el grupo de omeprazol y 8 (10%> en el grupo de

ranitidina.

Como conclusión los 2 grupos terapéuticos eran comparables con

respecto a sus caracteristicas de entrada.

4. Retiradas durante el protocolo

14 pacientes de los 158 incluidos se perdieron o fueron re-

tirados a lo largo del estudio (7 de orneprazol y 7 de

ranitidina>.

En el grupo de omeprazol 2 pacientes tuvieron complicaciones

hemorragicas y se retiraron dentro de los 3 días iniciales; 1

paciente tomó mal la dosis nocturna; 1 paciente dejó la medi-

cación, 1 pacientes acudió tardíamente a la endoscopia; 1 pa-

ciente pidió abandonar el protocolo y 1 paciente tuvo cefa-

leas, nauseas, vómitos y dolor epigástrico después de la pri-

mera cápsula y no quiso continuar.

En el grupo de ranitidina 2 pacientes se perdieron; 2 pacien-

tes pidieron retirarse; 2 pacientes fueron enviados a cirugia

y 1 paciente tuvo una complicación hemorrágica residual y se

retiró el 2~ día.

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124

s. seguimiento del protocolo

5.1 Porcentajes de cicatrización

.

Los porcentajes acumulados de cicatrización en el análisis por

intención de tratar aparecen en la tabla 9. En esta tabla se

separan los pacientes no cicatrizados y los que se desconce si

cicatrizaron o no, aunque en el análisis ambos grupos se con-

sideran fallos terapéuticos.

Los intervalos de confianza al 95% son los siguientes tanto

para los porcentajes de cicatrización como para las diferen-

cias entre ambos grupos terapéuticos:

Día 15 omeprazol: 70% cicatrización (58% a 80% intervalos>

Día 15 ranitidina: 59% cicatrización (47% a 70% intervalos>

Día 29 omeprazol: 92% cicatrización (83% a 97% intervalos>

Día 29 ranitidina: 76% cicatrización (65% a 85% intervalos>

Diferencias cicatrización dia 15: 11% (—4% a 26% intervalos)

Diferencias cicatrización día 29: 16% (5% a 28% intervalos)

Las diferencias de cicatrización no son estadisticamente sig-

nificativas el día 15 (chi cuadrado = 2,25; p=0,13 con un gra-

do de libertad> pero si lo son el día 29 <Chi cuadrado = 7,86;

p= 0,005 con un grado de libertad).

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125

Los porcentajes acumulados de cicatrización en análisis por

protocolo aparecen en la tabla 10 y en la figura 1.

Los intervalos de confianza al 95% para los porcentajes de

cicatrización y para las diferencias entre ambos grupos te-

rapéuticos son lo siguientes:

Día 15 omeprazol: 71% cicatrización <59% al 81% intervalos>

Día 15 ranitidina: 63% cicatrización <50% al 74% intervalos>

Día 29 omeprazol: 97% cicatrización (89% al 99% intervalos)

Día 29 ranitidina: 83% cicatrización (71% al 91% intervalos)

Diferencias cicatrización día 15: 8% <—~% a 23% intervalos>

Diferencias cicatrización dia 29: 14% (4% a 25% intervalos>

Las diferencias en la cicatrización no son estadisticamnente

significativas el día 15 (Chi cuadrado = 0,94; p=0,3 con 1

grado de libertad) pero si lo son el día 29% (Chi cuadrado —

7,11; p=0,008 con 1 grado de libertad>.

El número de pacientes que cicatrizaban, teniendo en cuenta el

tamaño de la ulcera, aparecen en la tabla 11 y en la figura 2,

siguiendo el análisis por protocolo.

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126

Dentro del grupo de úlceras pequeñas (5—10 mm> el día 29 ha-

bían cicatrizado 53 pacientes <100%> con omeprazol y 49 pa-

cientes (88%) con ranitidina. En el grupo de ulceras grandes

<>lOmm> habian cicatrizado el día 29, 11 (85%) con omeprazol y

3 <43%) con ranitidina.

El número de pacientes cicatrizados, teniendo en cuenta el

habito de fumador, aparecen en la tabla 12 y en la figura 3,

siguiendo el análisis por protocolo. Dentro del grupo de no

fumadores, 26 pacientes (100%) con omeprazol y 21 pacientes

(91%) con ranitidina, habian cicatrizado el dia 29.

Del grupo fumador, 38 pacientes ~ con omeprazol y 31 pa-

cientes (78%> con ranitidina, habían cicatrizado el día 29.

El número acumulado de pacientes cicatrizados, teniendo en

cuenta el consumo de alcohol aparece en la tabla 13 y en la

figura 4, siguiendo el análisis por protocolo.

Al realizar el análisis multivariable con el modelo logit se

aprecia que el día 15 habia diferencias significativas al va-

lorar el tamaño de la ulcera (Chi cuadrado = 7,8; p=0,O05, con

un grado de libertad), pero no habia diferencias al comparar

el efecto del tratamiento (Chi cuadrado = 1,3; p=0,26 con un

grado de libertad> ni al comparar el tabaco (Chi cuadrado =

0,01; p= 0,94 con 1 grado de libertad).

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127

El análisis multivariable el día 29 mostró diferencias sig-

nificativas al valorar el efecto del tratamiento <Chi cuadrado

— 5,8; p=0,02 con 1 grado de libertad) y el tamaño de la úl-

cera (Chi cuadrado= 9,8; p=0,002 con un grado de libertad>

pero no había diferencias al analizar el tabaco (Chi cuadrado

— 2,1; p = 0,14 con un grado de libertad>.

Los efectos del consumo de alcohol en la cicatrización los

días 15 y 29 no fueron significativos y no se incluyeron en el

modelo final.

Las tasas de cicatrización, según el análisis multivariable,

fueron favorables al omeprazol frente a la ranitidina el día

29 y a favor de las ulceras pequeñas frente a las grandes el

día 15 y 29.

5.2 síntomas

Las tablas en relación con los síntomas comprenden de la 14 a

la 21.

La evaluación global de los síntómas hecha por los pacientes

aparecen en la tabla 14. Todos los pacientes habían presentado

síntomas antes de ser incluidos en el estudio. La mayoria se

clasificaron como moderados o graves.

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128

El día 15 no presentaban síntomas 64 pacientes <~4%> con

omeprazol y 53 <82%> con ranitidina (p=O,03).

El dolor epigástrico diurno aparece en la tabla 15.

El dolor epigástrico nocturno aparece en la tabla 16.

La pirosis aparece en la tabla 17 y en la tabla 18 aparece las

nauseas.

El día 15 presentaron dolor diurno, 1 paciente con omeprazol

<1%> y 6 con ranitidina <9%) <p = 0,059>.

No existían diferencias al analizar el dia 15 el dolor noc-

turno <p = 0,61), pirosis (p = 0,11> o nauseas (p = 0,49>.

La presencia o ausencia de vómitos aparecen en la tabla 19, la

de hematemesis en la tabla 20 y la de melenas en la tabla 21.

En el grupo de ranitidina 1 paciente refirió vómitos el día

15.

El análisis de la cartilla de los pacientes fue posible en 48

pacientes con omeprazol y 42 pacientes con ranitidina.

El número de pacientes con dolor epigástrico diurno durante

los día 1 al 14 aparecen en la figura Sa.

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129

El número de días con dolor diurno registrados por cada pa-

ciente desde el día 2 al 14 aparecen en la tabla 22.

Tuvieron al menos 1 día de dolor diurno 15 pacientes (31%> con

omeprazol y 24 pacientes (57~> con ranitidina.

La mediana de días de dolor diurno fue O días con omeprazol y

1 día con ranitidina.

Los pacientes tratados con omeprazol tuvieron significativa-

mente menos días de dolor diurno (p=0,02) que los tratados con

ranitidina.

El número de pacientes con dolor epigástrico nocturno durante

los días 1 al 14 aparecen en la figura 5b.

El número de noches con dolor registrados por cada paciente

desde el día 2 al 14 aparecen en la tabla 23.

Tuvieron al menos 1 noche con dolor 8 pacientes (17%> con

omeprazol y 8 (19%> con ranitidina. La mediana de noches de

dolor fue O noches con omeprazol y O noches con ranitidina. No

existía diferencia significativa en el número de noches de

dolor entre ambos grupos terapéuticos (P=0,75).

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130

5.3 Examen físico

El peso medio, la desviación tipica y el error estandar al

inicio y al final del tratamiento, aparecen en la tabla 24.

El peso medio aumentó en ambos grupos. Las variaciones medias

con los intervalos de confianza al 95% son los siguientes:

Grupo omeprazol:

Hombres 0,76 Kg (0,30 a 1,22 intervalos>

Mujeres 0,81 Kg <0,30 a 1,32 intervalos>

Grupo ranitidina:

Hombres 0,62 Kg (0,30 a 0,94 intervalos>

Mujeres 0,12 Kg (—0,33 a 0.57 intervalos>

No existen diferencias significativas entre los grupos tera-

péuticos al comparar las variaciones en los hombres <p=0,6>.

Sin embargo el omeprazol incrementó el peso de forma signifi-

cativa en las mujeres (p0,048>.

La frecuencia cardiaca media la desviación tipica y el error

estandar aparecen en la tabla 25. Las variaciones medias con

los intervalos de confianza al 95% fueron los siguientes:

Grupo omeprazol -0.88 latido/minuto (—2,96 a 1’90 intervalos)

Grupo ranitidina -1,46 latido/minuto (-3,31 a 0,39 intervalos)

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131

No existían diferencias signifiativas entre los grupos tera-

péuticos en las variaciones medias de la frecuencia cardiaca

<p=0 6)

La tensión arterial media sistólica y diastólica aparecen en

la tabla 26 con la desviación típica y el error estandar.

Las variaciones medias con los intervalos de confianza al 95%

fueron los siguientes:

Grupo omeprazol:

Diastólica: 0,45 mmlig <—1,34 a 2,24 intervalos)

Sistólica: —0,29 nmillg <—3,04 a 2,46 intervalos>

Grupo ranitidina:

Diastólica: 0,50 mm Hg (—1,29 a 2,29 intervalos>

Sistólica:—O ,19 mm Hg (—3,03 a 2,65 intervalos)

No existían diferencias significativas entre los grupos

terapéuticos en las variaciones medias de la tensión

arterial diastólica (p=1) ni sistólica (p=l).

El resto de los datos referentes al examen físico no muestran

hechos que merezcan ser destacados.

Tampoco son reseñables cambios a lo largo del protocolo en la

ingesta alcohólica o el tabaco.

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132

5.4 Efectos secundarios

8 pacientes <10%) con omeprazol y 7 pacientes (9%> con

ranitidina respondieron afirmativamente ante la preguna “¿Ha

observado vd. algunos otros síntomas desde la última visita?:”

Oneprazol:

Ranitidina:

1 cefalea de intensidad leve

1 cefalea de intensidad moderada

1 cefalea frontal moderada, nauseas y vómi-

tos.

2 pacientes con mareos leves

1 deposiciónes blandas

1 nausea matutina leve

1 estreñimiento leve

2 cefaleas de intensidad leve

1 somnolencia moderada y amnesia leve

1 amnesia leve

1 diarrea moderada

1 vómitos moderados

1 dolor epigastrico leve y síntomas dis-

pépticos

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133

Dentro del apartado de síntomas de la ulcera durante los úl-

timos dos días, 3 pacientes refirieron síntomas que no tenían

previamente, 1 tratado con omeprazol (1%> y 2 con ranitidina

Omeprazol: 1 paciente con nausea

Ranitidina: 2 pacientes con pirosis

5.5 Datos de laboratorio

Las medianas de los valores al inicio y fin del tratamiento, así

como las variaciones aparecen en las siguientes tablas:

Hemoglobina Tabla 27

Leucocitos Tabla 28

Plaquetas Tabla 29

Creatinina Tabla 30

Acido Urico Tabla 31

Sodio Tabla 32

Potasio Tabla 33

Calcio . Tabla 34

Bilirrubina Tabla 35

Fosfatasa alcalina Tabla 36

ALAT (GPT> Tabla 37

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134

ASAT <GOT> Tabla 38

Trigliceridos Tabla 39

Colesterol Tabla 40

Las variaciones que experimentaron los parámetros intragrupo así

como las comparaciones intergrupos alcanzaron los siguientes ni-

veles de significación:

Intractrupo Interaru~o

Hemoglobina:

Omeprazol

Ranitidina

p= 0,0001

p= 0,002

Leucocitos:

Omeprazol

Ran it id ma

p= 0,60

p= 0,01

Plaquetas:

Omeprazol

Ranitidina

p= 0,0003

p= 0,17

Para la unificación de los parámetros de bioquímica que presen-

taban diversos unidades de medida, se han empleado los siguientes

factores de conversión.

p= 0,56

p= 0,02

p= 0,32

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135

Creatinina

Acido urico

Bilirrubina

Calcio

Trigliceridos

Colesterol

x 0,0113

x 0,01681

x 0,0585

x 4,008

x 88,5

x 38,7

Las variaciones que experimentaron los parámetros intragrupo desde

la entrada en el protocolo hasta la finalización del mismo, así

como la comparación intergrupo, presentaron los siguientes niveles

de significación estadística.

Intracirupo Interc*rupo

Creatinina

Omeprazol

Ranitidina

Acido Urico

Omeprazol

Ranitidina

p~ 0,0001

p= 0,04

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gmol/l

mmol/l

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a mg/dl

a mg/dl

a mg/dl

a mg/dl

a mg/dl

p= 0,03

p~ 0,07

p= 0,88

p= 0,13

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136

Sodio

Omeprazol

Ranitidina

Potasio

Omeprazol

Ranitidina

Calcio

Omeprazol

Ranitidina

p= 0,0001

p= 0,01

Bilirrubina

Omepraz 01

Ranitidina

p= 0,11

p= 0,03

Fosfatasa Alcalina

Omeprazol

Ranitidina

p= 0,0001

p= 0,0007

ALAT <GPT>

Omeprazol

Ranitidina

p= 0,0004

p= 0,14

ASAT (GOT)

Omeprazol

p= 0,01

p= 0,38

p= 0,17

p= 0,41p= 0,01

p= 0,13

p= 0,30

p= 0,64

p= 0,41

p= 0,14

p= 0,16 p= 0,91

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137

Ranitidina

Trigliceridos

Omeprazol

Ranitidina

p= 0,37

p= 0,07

Colesterol

Omeprazol

Ranitidina

p= 0,0001

p= 0,0001

En general los valores de la mediana estaban dentro de los limites

de la normalidad. Hay que considerar que debido a los nultiples

valores recogidos, si la hipotesis nula es cierta, existe el ries-

go de que una o más significaciones sean falsas por casualidad.

p= 0,28

p= 0,59

p= 0,67

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138

TABLAS Y FIGURAS

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139

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Mínimo ¡ 147 ¡ 145+ +

Máximo ¡ 187 ¡ 181+ +

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143

TABLA 3 <Parte 2 de 2>Datos demográficos : TALLA

Tratamiento

Omeprazol ¡ Ranitidina+ +

SEXO+ +

Hombres Talla Media 170.57 170.24+ +

Std j 7.51¡ 5.07+ +

Mínimo ¡ 156 ¡ 159+ +

Máximo ¡ 187 181+ +

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Número dePacientes 56 63

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Mujeres Talla Media ¡ 157.24¡ 159.00+ +

Std ¡ 5.53¡ 9.15+ +

Mínimo ¡ 147 ¡ 145+ +

Máximo 1 168 ¡ 179+ +

No 1Registrado Qj O

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186

VIII DISCUSION DE LOS RESULTADOS

Los objetivos terapéuticos de las enfermedades relacionadas

con el ácido son diversos y podrian resumirse en:

1.- Eficacia en términos de rapidez de cicatrización y alivio

sintomático.

2.— El tratamieto debe ser seguro.

3.- El tratamiento debe ser sencillo.

4.— El problema de la recidiva debe intentar resolverse.

5.— La relaci6n coste—beneficio debe ser apropiada.

Para tratar de conocer, si un fármaco cumple estos objetivos,

se necesitan realizar diversos estudios curucas con diversos

objetivos.

En este ensayo clinico tratamos de analizar la eficacia y se-

guridad del oxueprazol frente a la ranitidina como fármaco con-

trol, en el tratamiento de la fase aguda de la úlcera duo—

denal.

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187

Se eligieron la pauta de 300 mg de ranitidina que es la pauta

universalmente aceptada, frente a 20 mg de omeprazol que en

estudios clínicos previos ha demostrado ser la recomendada en

la mayoría de los casos <268) -

El estudio clínico se planteó con un tamafto muestral de 180

pacientes, pero sin embargo solo pudieron incluirse 158 pa-

cientes, de los cuales 133 fueron evaluables por protocolo el

día 15 y 129 lo fueron el dia 29. Esto origina que la potencia

del estudio disminuyó el ala 15 del 80% al 70% y el dla 29 del

90% al 75%.

La disminución de la potencia puede hacer más factible que se

corneta un error de tipo II o error beta, es decir el riesgo de

un resultado con falsos negativos, a lo que es lo mismo la

posibilidad de que el experimento no demuestre una diferencia

entre los 2 fármacos, cuando tal diferencia existe.

La disminución de la muestra, pone en evidencia las dificul-

tades reales que existen en la inclusi6n de los pacientes en

un estudio clinico cuando se cumplen de forma rigurosa los

criterios de inclusión y exclusi6n , aun cuando la enfermedad

a estudiar tenga una prevalericia importante como ocurre con la

úlcera duodenal, y los pacientes deben incorporarse en un

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188

plazo determinado entre otros tactores por la caducidad de la

medicación.

Los resultados del estudio, en cuanto a eficacia, muestran

unos porcentajes de cicatrización a las 2 semanas en el aná-

lisis por intenci6n de tratar del 70% con omeprazol y 59% con

ranitidina y en el análisis por protocolo del 71% frente al

63% respectivamente. Las ganancias terapéuticas son 11 y 8

puntas respectivamente a favor del omeprazol, aunque estas

diferencias no alcanzan significaci6n estadistica.

Al comparar nuestros resultados con otros estudios publicados

observamos como coinciden con la mayarla. De los 15 estudias

que utilizan omeprazal 20 mg y ranitidina 300 mg o bien 150 mg

2 veces al día, las tasas de cicatrizaci6n con omeprazol estan

en 9 estudios comprendidos alrededor del 70% (lImites 63—79%>

y solo 3 estudios <244, 248, 253) tienen tasas superiores al

80%. Tres estudios muestran tasas inferiores al 45% <250, 254,

256)

Al analizar los porcentajes de ranitidina de nuestro estudio,

también coinciden con los de la mayoría publicados y solo

existe un estudio <247> en el cual las tasas de cicatrizaci6n

con ranitidina son superiores a las 2 y 4 semanas al omeprazol

de forma no significativa.

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189

Nuestros porcentajes no son significativos a las 2 semanas lo

mismo que sucede en 6 de los 15 estudios mencionados. Cuando

comparamos nuestras ganancias terapéuticas a las 2 semanas con

los estudios de metaanálisis, estos muestran unas ganancias

con oneprazol de 14’1, 16’5 y 16 puntos (268, 269, 270) supe-

riores a los obtenidos en nuestro trabajo.

Los resultados a las 4 semanas muestran unos porcentajes del

92% con omeprazol frente al 76% con ranitidina, en el análisis

por intención de tratar (16 puntos de ganancia> y del 97%

frente al 83% respectivamente en el análisis por protocolo (14

puntos de ganancia>. Ambos análisis tienen significación es-

tadística.

Nuestros resultados de cicatrización de ozneprazol coinciden el

lineas generales con los 15 publicados. AsI en 12 de ellos los

porcentajes son superiores al 90% y solo en 3 los porcentajes

son entre 80—85% <250, 254, 256>.

Los porcentajes de ranitidina publicados oscilan entre el 63 y

96% pero en 8 estudios estan comprendidos entre 80—90%.

Nuestras diferencias son significativas, al igual que ocurre

en 10 de los 15 estudios mencionados. Las ganancias terapéu-

ticas con omeprazol en nuestro trabajo son ligeramente

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190

superiores a las mostradas con los 3 metaanalisis que son al-

rededor del 10% (268, 269, 270>.

Al analizar detenidamente los 15 estudios, nos llama la aten—

ci6n como los 3 estudios mencionados (250, 254, 256) que mues-

tran porcentajes más bajos con ambos fármacos a las 2 y 4 se-

manas son estudios realizados en Estados Unidos.

El resto de los trabajos, estan realizados en Europa, Asia

Malasia, Hong-Kong, Filipinas) y Africa del Sur, siendo la ma-

yorla estudios inulticeritricos. Ello lleva a preguntarse a E.

Lanza una de las autores americanos, sI 20 mg es la dosis

apropiada para curar la úlcera péptica en Estados Unidos.

Los estudios son similares en cuanto los criterios de inclu—

sión y desarrollo del protocolo, con la cicatrización, por lo

que las diferencias habria que plantearselas entre variaciones

geográficas a la respuesta de los antisecretores, lo cual no

esta demostrado hasta el momento actual o bien, a grupos de

poblaci6n analizados distintos.

Si la poblaci6n analizada que llega al hospital, constituye

los casos de úlcera más refractarios al tratamiento

ambulatorio, esto podría dar un sesgo en los estudios de Es-

tados Unidos, que justificarla estas diferencias.

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192.

Los factores pronósticos analizados, que podrian influir sobre

la cicatrización de la úlcera han sido el tamaño de la Úlcera

el tabaco y el alcohol.

Se conocen las dificultades existentes en la exacta medición

del tamaño de una úlcera y los errores de la subjetividad del

endoscopista, pero es norma habitual aceptar que cuanto mayor

es el diametro de la úlcera, más lento es el proceso repara-

dor.

El protocola exigla un diametro minimo de 5 mm para la inclu-

sión en el estudio. Tamaftos menores pueden inducir a errores

diagnosticas y a una dispersión de la muestra. Se decidió si-

guiendo otros protocolos que toda úlcera superior a 10 aun de

diámetro, se consideraba un grupo a analizar corno úlceras

grandes.

Se us6 el análisis multivariable y se comprobó como tanto a

las 2 como a las 4 semanas, las úlceras grandes cicatrizaban

más lentamente que las pequeñas <5—10 mm> como ocurre en otros

estudios <246, 253, 257).

El grupo de úlceras mayores de 10 aun era pequeño (13 con

omeprazol y 7 con ranitidina) lo que hace que no puedan ha-

cerse análisis de subgrupos. Sin embargo y considerando las

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192

debidas precauciones en la ir-iterpretaci6n de los datos, por

las razones expuestas, podemos apreciar, como el día 15 las

diferencias entre omneprazol y ranitidina, en las úlceras entre

5—10 mm es de E puntos (76% frente a 68%), pero en las mayores

de 10 mm es de 21 puntos <46% frente a 25%).

El dla 29 las diferecias son de 12 puntos <100% frente al 88%)

en las úlceras de 5-10 aun y de 44 puntos <87% frente al 43% en

las mayores de 10 nun>.

Es decir, las diferencias en la cicatrizacián aumentan cuanto

mayor sean las úlceras, en favor del oxueprazol.

Es bien conocido el efecto negativo que ejerce el tabaco sobre

la enfermedad ulcerosa, fundamentalmente en las recidivas y

enlentecimiento en la cicatrizaci6n <27).

En los estudios clínicos con omeprazol aparecen discrepancias

en los resultados, existiendo casos en los que el tabaco no

ejerce influencia (253) y en otros existe un retardo en la

cicatrización de la úlcera duodenal (244, 246, 257).

Estas discrepancias pueden deberse a la genesis mutifactorial

de la úlcera, asl como a diferencias metodológicas en el es-

tudio de la influencia del tabaco. Nuestros resultados,

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193

muestran que el tabaco no ejerce influencia en los porcentajes

de cicatrización a las 2 y a las 4 semanas.

Cuando incluimos el tabaco junto al fármaco vemos que el día

15 los tratados con omeprazol no fumadores cicatrizan el 63%,

frente al 76% de los fumadores. Los tratados con ranitidina

cicatrizan 74% de los no fumadores frente al 57% de los tuina—

dores.

El ala 29 los tratados con omeprazol cicatrizan el 100% de los

no fumadores y el 95% de los fumadores. Los tratados con

ranitidina cicatrizan el 91% de los no fumadores y el 76% de

los fumadores. Es decir, hay una tendencia a que los fumadores

tanto el dla 15 como el día 29, cicatrizan peor que los no

fumadores con ranitidina. Sin embargo el tabaco no ejerce

efecto sobre los tratados con omeprazol.

Por el tamaño de la úlcera, y por el tabaco, podemos apreciar

como cuantos más factores puedan dificultar la cicatrizacián,

estas ejercen un efecto más negativo sobre la ranitidina que

sobre el omeprazol o expresado en otros términos el omeprazol

supera con mayor facilidad que la ranitidina la influencia de

factores contrarios al proceso de cicatrización de la úlcera.

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194

El análisis de la influencia del alcohol, muestra que este no

ejerce ningún tipo de influencia sobre la cicatrización,

encontrandose que hay subgrupos de sujetos que toman alcohol

que cicatrizan más rápidamente que los que no lo toman, como

ocurre en el subgrupo de omeprazol el dla 15 (73% Vs 65%) y

con el subgrupo de ranitidina el día 29 <85% Vs 73%>.

El papel del alcohol sobre la úlcera péptica es controvertido

habiendose descrito tanto su eficacia positiva y negativa so-

bre la cicatrización <313). Para poder analizar en profundidad

este factor habría que plantear un estudio amplio donde el

consumo de alcohol se cuantifique en gramos/día, ya que nues-

tros datos son excesivamente globales <consumo ocasional, se—

manal,diario y no consumo> para llegar a conclusiones defini-

tivas.

La eficacia de ambos fármacos también se analiz6 valorando su

influencia sobre la sintomatologla de los pacientes.

La evaluaci6n global de los sintomas, muestra como el dia 15

estaban asintomáticas 64 de 68 pacientes con onieprazol y 53 de

65 pacientes con ranitidina, siendo estas diferencias signi-

ficativas.

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195

El análisis pormenorizado de cada sintoma muestra que aunque

de forma no significativa, el grupo del omeprazol presenta el

dla 15 menos pacientes con cada sintoma.

Es interesante el análisis de las cartillas de los pacientes,

pues nos proporciona una intorxnaci6n dia a dia de los días con

dolor y cuando desaparece este sintoma, que no podemos anali-

zar con la visita del día 15. De este análisis podemos con-

cluir que los pacientes con omeprazol tuvieron significativa-

mente menos dias de dolor diurno, es decir, el dolor desapa-

reció antes. No encontramos diferencias en el dolor nocturno.

Esta mayor efectividad del omeprazol sobre la sintomatología

de los pacientes coincide con resultados de la mayorla de los

estudios publicados <242, 243k 244, 245, 249, 250, 252, 254,

255)

Este estudio apoya también el hecho de que el dolor nocturno

en la úlcera duodenal, es menos frecuente que el dolor diurno,

y además se alivia antes la cual apoya otros resultados pre-

vios (243, 314).

El dolor es el síntoma más caracteristico de los ulcerosos,

aunque su mecanismo no está bien aclarado y su ausencia no

supone seguridad de úlcera cicatrizada, ya que la

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196

sintomatología desaparece en general antes de haber cicatri-

zado la úlcera <176). Sin embargo los fármacos muy efectivos

en la cicatrización, como ocurre con los antagonistas H2, son

también muy eficaces en el alivio sintomático (204> y sobre

todo el omeprazol aparece como el más eficaz (270).

La no existencia de diferencia en el alivio del dolor noctur-

no, en nuestro estudio, puede deberse a la menor incidencia de

este o bien a la administración nocturna de la ranitidiria, que

hace que su mayor período de acción se concentra sobre la no-

che.

El momento de la administraci6n de la dosis única de

ranitidina, ha sido motivo de debate, y algunos autores opinan

que la administraci6n a la hora de acostarse es excesivamente

tarde, controlandose mejor el pH medio de 24 horas cuando se

administra a media tarde (alrededor de las 18 horas’)<315).

¿Porque el omeprazol es más eficaz que la ranitidina, en di-

versos estudios incluido el nuestro, en el tratamiento agudo

de la úlcera duodenal?.

El grupo de R. Hunt ha estudiado la relaci6n existente entre

supresión de ácido y la porporción de pacientes cicatrizados,

demostrando de manera inequivoca tal relación (316>. En este

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197

estudio se demostraba la importancia de la supresión nocturna,

en los tratamientos con antagonistas H2, y la menor importan-

cia de la supresion diurna. AsI, 300 mg de ranitidina por la

noche, alcanzan una supresión nocturna del 90%, una supresión

diurna del 50% y una supresión media de 24 horas del 68% y

unos porcentajes de cicatrización a las 4 semanas del 84%.

Sin embargo cuando analiza otros fármacos como el omeprazol se

demuestra que la supresión diurna produce una mejoría junto

con la nocturna, en los porcentajes de cicatrización. De esta

forma 20 mg de oxneprazol producen una supresión nocturna del

88%, una supresión diurna del 92%, una supresi6n media de 24

horas del 90% y unos porcentajes de cicatrizaci6n del 95,5% a

las 4 semanas.

Posteriormente se han analizado los efectos de ranitidina

cuando se aumenta la dosis terapeútica y se aprecia como exis-

te una correlaci6n entre los porcentajes de supresi6n ácida de

24 horas y las tasas de cicatrización. Al administrar 300 mg

de ranitidina 4 veces al dia se consigue una supresión media

de 24 horas del 80% y una cicatrizaci6n a las 4 semanas del

92,4% cifras a pesar de todo inferiores a la pauta clásica de

20 mg de omeprazol (317>.

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198

El grupo de R. Hunt (318) en un trabajo posterior estudió a

través de un análisis de regresi6n polinomial, cual debía ser

el grado óptimo y la duración de la supresión ácida, que se

requerian para la cicatrización de la úlcera duodenal.

Para ello estudian datos de supresión ácda de 490 estudios de

24 horas, usando 19 tratamientos distintos, así como porcen-

tajes de cicatrizaci6n de 144 ensayos clinicos que engloban a

14.208 pacientes.

Se encuentra una relaci6n significativa entre la cicatrización

y el grado de supresián, la duraci6n de la supreBión y la du—

ración del tratamiento.

En cuanto el grado de supresión se aprecia que niveles por en-

cima de un pH de 3 no son necesarios alcanzando este umbral

durante 17,20 horas con 20 mg de omeprazol y durante 10,6 ho-

ras con ranitidina 300 mg noche.

Finalmente, los autores encuentran unas curvas predictivas de

porcentajes de cicatrizaci6n que se pueden alcanzar bien au-

mentando la duraci6n de la supresi6n o bien aunentando las

semanas de tratamiento.

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199

Todos estos trabajos brillantemente realizados prueban de ma-

nera inequivoca como la mayor potencia antisecretora del

omeprazol, debido a su mecanismo de acción en el paso final de

la secreción ácida, es la causa de su mayor eficacia clinica.

Los aspectos de seguridad, se englobaron en el análisis del

examen físico, efectos secundarios y datos de laboratorio.

El examen fisico al inicio y final del tratamiento no mostró

modificaciones de relevancia clínica.

Tanto en el grupa de omeprazol y de ranitidina y en hambre y

mujeres, hubo aumentos del peso medio, que en ningún caso lle-

gó a 1 Kg. Solo son significativas las diferencias en el peso

medio de las mujeres con omeprazol (ganancia de 810 gramos).

Probablemente la mejorla del estado general, fue la causa de

estas variaciones ya que no se conocen influencias del

orneprazol sobre el metabolismo.

Las variaciones en la frecuencia cardiaca y sobre la tensión

arterial fueron minixuos y sin significación, lo que se co-

rresponde con la falta de acciones de los fármacos sobre el

sistema cardiovascular.

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200

El 10% del grupo de omeprazol y el 9% de ranitidina presenta-

ron efectos secundarios de escasa trascendencia y similares a

los ya descritos previamente (306>. Solo 1 paciente con

omeprazol abandon6 el estudio por efectos secundarios, ya que

después de la primera cápsula tuvo cefaleas, nauseas y vómitos

y no quiso continuar.

14 pacientes fueron retirados del estudio por diversas causas,

7 en cada grupo terapéutico, sin influencia de la medicación

practicanente en ningún caso ya que 3 fueron por hemorragias

residuales en los dias previos, 3 no cumplimentaron el

protocolo, 3 abandonaron voluntariamente, 2 se perdi6 su

seguimiento, 2 fueron operados uno por un problema biliar y el

otro el medico y el paciente decidieron tratar quirurgicamente

su úlcera y finalmente el paciente ya descrito, que después de

la primera dosis y presentar sintomatologla, inespecltiea no

quiso seguir.

Los valores de laboratorio y las variaciones desde el inicio

al final del tratamiento tanto intragrupo como intergrupo ca-

recieron de significación clinica alguna, aunque debido a los

multiples valores, si la hipotesis nula es cierta, existe el

riesgo de falsos significados estadisticos debidos al azar.

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201

En resumen, los datos referentes a la seguridad muestran que

ambos fármacos fueron bien tolerados coincidiendo nuestros

resultados con los obtenidos en otros estudios clínicos (306).

Aunque la seguridad de un fármaco requiere estudios adiciona-

les a largo plazo y farmacovigilancia una vez comercializado,

el omeprazol debido a su afinidad por los medios ácidos y su

concentración a nivel de la célula parietal, presenta una

especificidad de acción sin influencias sobre otros órganos y

aparatos, presentando una gran seguridad como ocurre en nues-

tro trabajo.

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202

IX CONCLUSIONES

1.— El omeprazol <20 mg> presenta unas tasas de cicatrización a la

finalización del estudio, superiores a la ranitidina <300 mg).

2.— Las diferencias en la cicatrización, son estadisticamente sig-

nificativas a las 4 semanas. A las 2 semanas, existe una ven-

taja terapéutica del omeprazol frente a la ranitidina, aunque

la diferencia no era estadisticamente significativa.

3.— El tamaño de la úlcera ha sido un factor pronostico en la ci-

catrización, tanto a las 2 como a las 4 semanas. La diferencia

es favorable a las úlceras comprendidas entre 5—10 mm, frente

a las mayores de 10 mm.

4.— Las diferencias en las tasas de cicatrización aumentan a favor

del omeprazol, cuanto mayor sean las úlceras, aunque hay que

hacer la salvedad de que los subgrupos son de pocos pacientes.

5.— El. ser fumador, no ha influido de forma significativa en la

cicatrización de las úlceras frente al no fumador, aunque

existe una tendencia favorable a los no fumadores.

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203

6.— Esta tendencia favorable en los no fumadores, ocurre

fundamentalmente en los pacientes del grupo de ranitidina, y

no en el grupo de omeprazol.

7.— No encontramos influencia del alcohol sobre la cicatrización

úlcerosa.

8.— En la evaluación de la sintomatologla general realizada por

los pacientes a las 2 semanas de tratamiento, existen dif e—

rencias significativas a favor del grupo tratado con

omeprazol.

9.— El grupo tratado con omeprazol, tuvo significativamente menos

dias de dolor diurno que el de ranitidina, durante las 2 se-

manas iniciales de tratamiento. El análisis del dolor nocturno

no mostró diferencias significativas.

10. — Ni el examen fisico, ni los parametros hematológicos y

bioqulmicos han mostrado alteraciones de relevancia clinica.

11.— Ambos fármacos han sido bien tolerados por los pacientes, no

apareciendo reacciones adversas graves ni con significación

clinica.

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APEN DICE

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Por favor, escriba claramente y utilice un bolígrafo negro. Asegúrese de que las dos copias de cadahoja son legibles.

Cicatrización de la úlcera duodenal y alivio de síntomasdurante el tratamiento con omeprazol

Investigador principal:

Hospital y servicio:

Centro y nP de paciente: (= Paciente n.0~

lnic¡aies del paciente:

Fecha de la primera dosis de la medicación del estudio:

Fecha de la última dosis de la medicación del estudio:

wdía mes

wwdía

igWaño

19Waño

Al firmar y fechar esta página del Formulario de registro de datos para el estudio del pacientearriba identificado, declaro que se obtuvo consentimiento informado del paciente y que la informacióncontenida en ésta y en las páginas siguientes de este Formulario de registro de datos, se entregaráal Monitor Local.

1. ha sido revisada por mi o por mi delegado,

2. es exacta, e

3. incluye los resultados de las pruebas y evaluaciones realizadas en las fechas especificadas.

WWdía mesFirma del Inveet,gaflor Pñnoipel

año

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El pacienteasistió

FORMULARIOS DE PRE-INGRESO Endoscopia1 INFORMACION SOBRE EL PACIENTE, l-listoriadelaúlcera

TARJETAS-DIARIO Y SOBRE PARA Información general e historial médicoGUARDAR LA TARJETA DE INCLUSION Listadecontrol

2 DIAl Criterios de inclusion/exclusionLista de control + tarjeta de inclusion

Endoscopia3 DíA 15 Síntomas, efectos secundarios,

tratamiento medicamentosoLista de control

Endoscopia4 OlA 29 Sintomas, efectos secundarios,

tratamiento medicamentosoLista de control

FORMULARIO DE EXPLORACION FíSICA5 FORMULARIO DE MEDICACION CONCOMITANTE

FORMULARIO DE FINALIZACION DEL ESTUDIO

6 FORMULARIO PARA EL INFORME DE LABORATORIO

7 FORMULARIOS DE EFECTOS SECUNDARIOS Formularios de efectos secundariosFormularios de seguimiento de efectos secundarios

8 FORMULARIO DE RETIRADA

9 FORMULARIOS EXTRAS PARA VISITAS Formulario de visita no programadaFormulario extra para la endoscopiaNO PROGRAMADAS Formulario extra para los sintomasFormulario extra para la exploración fisicaFormulario extra para el informe de laboratoño

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FORMULARIO DE ENDOSCOPIAAL PRE-INGRESO

Paciente nY LLwJ

Fecha de la endoscopia:

1. Esófago

2. Estómago:

3. Duodeno

Merque ala> posicsoo(es> de la(s) ulceralsí. Encaso de hab. más. de una ulcere. señale lamayor con un Circulo.

PARED PAREDANTERIOR POSTERIOR

j<~5

Anormalidades encontradas:

Lw.J Lj....J 19 Lwft

día raes año

No E o Si

Anormalidades encontradas: No Do Si

Anote detalles:

Criterio de Inclusión: Por lo menos una úlcera duodenal activa con un

eje mayor de al menos 5 mm. Anote localización(es) y tamaño(s

»

Tamaño aproximado

Localización(es) máximo mínimo

1 1 LuJmm>< LrJmm

2 2. Lwffimmx Lúwmm

3 3. Lwffimmx Lwtmm

4 4. L.w..J mr> < Wt.J mm

Anormalidades encontradas en la mucosa duodenal: No DO Si

4. Cualquier otra anormalidad encontrada:

Firma del Endoscopista:

Anote detalles:

¡O‘E

DUODENO

Mote detalles:

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HISTORIA DE LA ULCERAAL PRE-INGRESO

1. Duración de la úlcera: L~J semanas.

2. Duración del actual episodio:

3. Evaluación global de los síntomas de la úlcera delpaciente durante el episodio actual:

4. Síntomas durante el episodio actual:

Paciente n.0

meses o

días o

Ausente

Leve

Moderado

Grave

2

años

mMes

EaEl

E2E3

Dolor epigástrico <diurno) Ninguno E O Leve E 1 Moderado E 2 Grave E a

Dolor epigástrico <nocturno) Ninguno E O Leve E 1 Moderado E 2 Grave E ~

Pirosis Ninguno E O Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3

Náusea

Vómito

Hematemesis

Melena

Ninguno E ú Leve E 1 Moderado E 2 Grave E a

Ausente E O presente E 1

Ausente E O Presente E í

Ausente E O Presente E í

NS. Leve = Ocasional pero sin intiferitca,, las actividades normales

Moderado = Interterencía ocasionalcon las activídades normalesGrave = Interferencía constantecori las actividades normales

Otros síntomas de la úlcera Ninguno E o Presentes Ejl

Especifique:

Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3

Eí Moderado E 2 Grave E &

Síntomas

5. Complicaciones previas de la úlcera péptica:

6. Cirugía gástrica:

Especifique

Especifique

N.B. No se deben incluir pacientes que hayan sido sometidosdiferente a una sutura simple.

19 L19

19 L.~.J

a ciríjgia gástrica

7. Otros comentarios

Especifique 19 L....±..J

Especifique 19 L....wJ

No E o

No E o

SI

Si 7

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3

INFORMACION GENERAL E HISTORIALMEDICO AL PRE-INGRESO Paciente n.0 W.LL......J

1. Información General: 1. Edad: L.~.i años2. Sexo:3. El paciente tiene trabajo:

2. Historial médico general:

NNo

EíE o

ME2Si E

Sistema NuncaEn el En la ac-

¡pasado tualidadDiagnóstico

Nervioso central E EE

Endocrino E1E~E

Respiratorio

Cardiovascular E E EGastrointestinal(excluir úlcera) E E E

Urogenital E E E

Músculo-esquelético E Ej E

Piel ~E ElE

Alergia E E E

Otros (especifique) E E E

3. Ha tomado el paciente algún medicamento para aliviar los síntomas de la úlceradurante el último mes:

Estosno debencontinuarsedurante elestudio

4. Otra medicación tomada durante el último mes:No Do Si

¡2

3

¡A

(Cumplimente el formulario de Medicación concomitante (pág. 17, sección 5>.

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4

INFORMACION GENERAL E HISTORIALMEDICO AL PREdNGRESO (continuación> Paciente n.0 L..L..L..r.J

5. Hábito de fumar y consumo de alcohol:

No fumador

Fumador ocasional (1 6 2 veces a la semana)

Fumador diario

Fumador empedernido (Más de un paquete o su equivalente al dia)

Utiliza tabaco masticable/esnifable (rapé)/Pastillaspara dejar de fumar (Nicorette>:

No

Eo

E2

Ea

Eo

Ei5.

Nunca Eo

EíOcasionalmente

Semanalmente E2

Tabaco:

Consumo de alcohol:

Diariamente E3

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5

LISTA DE COMPROBACION AL FORMULARIODE PRBINGRESO paciente nY mm

1. ¿Se realizó la endoscopia?

2. ¿Se hizo, o se hará, el historial médico? (historia general, historia de la úlceray terapia medicamentosa durante el último mes) en el día 1:

3. ¿Se matizó, o se realizará, un examen físico en el día 1?:

Cumplimente el formulario de la exploración fisica <pág. 16, sección 5).

4. ¿Se realizaron análisis de laboratorio?:

Cuando estén disponibles, incluya los resultados en el Formulario de Informede laboratorio (pág. 19, section 6>.

5. Hasta ahora, el paciente parece cumplir los criterios de inclusión,se le da una nueva cita para dentro de 4 días:

s.

E

E

E

Fecha de la cita: II UW 1911día mes ano

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6

FORMULARIO DE INGRESOCRITERIOS DE INCLUSION/EXOLUSION Pacíenten~

Por favor, señale los recuadros relevantes: No Si

1. Crlteño de inclusión: El paciente es elegible par entrar en el estudio si larespuesta es afirmativa.Tiene por lo menos una úlcera duodenal activa con un eje mayor de porlo menos 5 mm, verificada mediante endoscopia en los cuatro últimos diasprevios al ingreso. Ea Ei

2. Criterios de exclusión: El paciente es elegible para entrar si todas las

respuestas son negativas.

1. Edad menor de 18 años o mayor de 80 años. E o E 1

2. Mujer embarazada, o que esté lactando o planificando un embarazo. E o E 1

3. Tratamiento a dosis terapéuticas con medicamentos anti-ulcerosos,incluyendo antagonistas de los receptares de histamina b~f 2~ anticolinér-gicos u otros medicamentos antisecretorios por más de 4 dias durantelos 14 días previos a la endoscopia (estos medicamentos no se puedensuministrar entre la endoscopia y el ingreso en el estudio). E o E 1

4. Estenosis pilórica que precise tratamiento quirúrgico. E o E 1

5. Ulcera gástrica o prepilórica concurrente. Ea Ei6. Historia de cirugía gástrica excepto para sutura simple. E o E 1

7. Enfermedad concurrente o tratamiento que cornplique la evaluaciónde la medicación, por ejemplo, enfermedad hepática o renal conocidas,enfermedad cardiaca o pulmonar graves, o enfermedad maligna sospe-chada o confirmada. Ea Eí

8. Anormalidad clinicamente significativa en los análisis de laboratorioantes de la medicación, a menos que esté directamente relacionadacon el diagnóstico primario. Ea Eí

9. Tratamiento con cualquier medicamento en investigación <no aprobado)durante el último mes. Ea Ei

10. Tratamiento con salicilatos u otros medicamentos anti-inflamatorios noesteroideos durante las cuatro semanas previas al ingreso. E a E 1

11. Alcoholismo crónico, abuso medicamentoso o cualquier otro estadoasociado con un cumplimiento poco apropiado por parte del paciente,incluyendo pacientes de los que no se espera que colaboren. E a E 1

12. Pacientes que requieran intérprete. Ea Ei

3. Consentimiento informado: El paciente es elegible para entrar si respondeafirmativamente.El paciente ha recibido información verbal y escritaha dado su consentimiento para participar

acerca del estudio EEa Eí

Fecha en la que se tomará la primeradosis de la medicación del estudio = día 1: L~.J L..~.J

día mes año

19

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7

LISTA DE COMPROBACION: INICIO DEL TRATAMIENTOPaciente n.0

1. ¿Se le dió al paciente la medicación del estudio para las semanas 1 y 2?

2. ¿Se le dieron al paciente las tarjetas-diario para las semanas 1 y 2?

3. ¿Se ha citado al paciente para el día 15 (±2 días), pidiéndole que traiga

toda la medicación sobrante y las tarjetas-diario, se le ha dicho que venga

en ayunas y sin tomar la medicación del estudio de ese día?:

Fecha de la cita:

4. ¿Se envió la tarjeta de inclusión al Monitor Local al ingreso?

w wdia raes

Centro n.0

Ficha de Inclusión

Paciente nY

Incluido el

11

wwdía mee

Iniciales del paciente

19Waño

wwSi

E

E

E

igWaño

EJ

Firma:

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8

DíA 15FORMULARIO DE ENDOSCOPIA Paciente nY 1111

Fecha de la endoscopia: L~W Lw~J 19 L~.1~~-idía mes ano

1. Esófago: Anormalidades encontradas: NoEO Si

2. Estómago: Anormalidades encontradas: NoEa Si

Todas(s) la(s) úlcera(s) cicatrizada(s): No 7 0 Si Ei

Localización(es): Tamaño aproximado(s)

maximo mínimo

1 1. LtJ mmx L...rJ mm

2. ... 2. 11 mm x mm

3. .. ~. 11 mm x 11 mm

4.... 4.11 mmx mm

Anormalidades encontradas en la mucosa duodenal: No E o Si E 1

Anote detalles

4. Cualquler otra anormalidad encontrada

Anote detalles:

Anote detalles:

3. Duodeno:Ma’oue lele> posécionlesí de lele> uicera<sI. Encaso de haber mas de una ulcera. señale lamayor cori ti,, Círculo.

PARED PAREDANTERIOR POSTERIORe

j

eDo

Firma del Endoscopista:

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FORMULARIO EXTRA — SíNTOMAS,EFECTOS SECUNDARIOS,TRATAMIENTO MEDICAMENTOSO

Fecha de a visita:

1. Evaluación global de los síntomas del paciente, comosiguiente pregunta standard:

En conjunto, ¿cómo son sus sintomas ahora?

Completamente desaparecidos/sin síntomas

Leves

Moderados

Graves

Número total de dias con sintomas desde su última visita:

2. Síntomas de la úlcera durante los últimos dos días:

Paciente n.0.

w w19día raes

respuesta a la

9

Lmrri

waño

Ea

E2

Ea

Dolor epigástrico (diurno) Ninguno E o Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3Dolor epigástrico (noctumo) Ninguno E a Leve E 1 Moderado E 2 Grave E aPirosis Ninguno E o Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3Náusea

Vómito

Hematemesis

Melena

Ninguno E O Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3Ausente

Ausente

Ausente

E o Presente E 1 N.B. Leve Ocasional r,ero sin ínterfeq,r con las aclívida.da normales.E ~ Presente E i Moderado = Inlerfereficía ocasional con las actividadesnomiéles.E o Presente E í Grave = inlerfermnoacon:lante con las

Otros síntomas de la úlcera Ninguno E o Presente 7

Especifique:

Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3

Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3

11

3. Efectos secundartos comunicados como respuesta a la siguiente pregunta standard:¿Ha observado Vd. algunos otros síntomas desde la última visita?

No E a

Síntomas

Si 1

Cumplimente el formulario de efectos secundarios (P.20 sección 7).

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DíA 15SíNTOMAS, EFECTOS SECUNDARIOS,TRATAMIENTOMEDICAMENTOSO(continuación) Paciente nY ¡

4. Recuento de cápsulas:<El no tomar la medicación del estudio durante más de 3 días en un períodode dos semanas, se considera como no cumplimiento con el protocolo delestudio>.

Cápsulas: Olvidadas en casa:

Todas consumidas:

N.0 de cápsulas devueltas:

Comprimidos: Olvidados en casa:

Todos consumidos:

N.0 de comprimidos devueltos:

5. Recuento de antiácidos:

Olvidados en casa:

Todos consumidos:

N.0 de comprimidos devueltos:

6. Cualquier cambio en otro medicamento durante las dosúltimas semanas:

Cumplimente el Formulario de medicación concomitante(pág 17, sección 5).

7. Si el paciente está trabajando:días perdidos en el trabajo como consecuencia de laúlcera desde la última visita:

dias perdidos en el trabalo como consecuencia deenfermedad no-ulcerosa desde la última visita:

la

Ea

Ei

Ea

Ea

No E a Si 7 1

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12

DIA 29FORMULARIO DE ENDOSCOPIA Paciente n.o [11W$JB Noesnecesano s as uceas)hanjcicatnzadoeneldlal5

Fecha de la endoscopia: L~..J L..4...J 19 L..~...Jdia raes año

1. Esófago: Anormalidades encontradas: NoED síjj

Anote detalles:

2. Estómago: Anormalidades encontradas: NoEO5<Ti

Anote detalles:

Todas(s) la(s) úlcera(s) cicatrizada(s): No O Si 0 1

Localización(es): Tamaño aproximado(s)máximo mínimo

1 1. LrJ mmx mm

2 2. L.L.J mm x LuZ mm

3 3. LuZ mm x L1½mm

4 4. L..~.J mm>< L.r....I mm

Anormalidades encontradas en la mucosa duodenal: No E a Si

Anote detalles

4. CualquIer otra anormalidad encontrada

3. Duodeno:M.rqti. Ia4sl posaCtfl(nl de Mal Ljc.a(s>. Encaso dO habu< más de una úlofl señale lamayo. 004, Uri circulo.

PASEOPOSTERIOR

y

Firma del Endoscopista:

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FORMULARIO EXTRA — SíNTOMAS,EFECTOS SECUNDARIOS,TRATAMIENTO MEDICAMENTOSO

Fecha de la visita:

1. Evaluación global de los síntomas del paciente, comosiguiente pregunta standard:

En conjunto. ¿cómo son sus síntomas ahora?

Completamente desaparecidos/sin sintomas

Leves

Moderados

Graves

Número total de dias con sintomas desde su última visita:

2. Síntomas de la úlcera durante los últimos dos días:

Paciente n.0.

w w19día mes

respuesta a la

13

LmLrJ

waño

Ea

E2

E3

Dolor epigástrico <diurno) Ninguno E O Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3Dolor epigástrico <nocturno) Ninguno E O Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3Pirosis Ninguno E O Leve El Moderado E 2 Grave E 3Náusea

Vómito

Hematemesis

Melena

Ninguno E O Leve Eí Moderado E 2] Grave EaE O Presente E 1 NS. Leve = Ocasional pero sin nter1s~r con las actMdades noln,alea.E a Presente E í Moderado = inte,ie<encia ocasional con las actMdadesnormales.E O Presente E í Grave = inlerlerencia constante con lasactividades normales.

Ausente

Ausente

Ausente

Otros sintomas de la úlcera Ninguno E ti Presente 7

Especifíque:

Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3

11

3. Efectos secundarios comunicados como respuesta a la siguiente pregunta standard:¿Ha observado Vd. alguños otros síntomas desde la última visita?

No E a SI

Sintomas

Cumplimente el formulario de efectos secundarios (P.20 sección 7>.

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14

DIA 29SíNTOMAS, EFECTOS SECUNDARIOS,TRATAMIENTOMEDICAMENTOSO (continuación) Paciente nY i____________

4. Recuento de cápsulas:(El no tomar la medicación del estudio durante más de 3 días en un periodo

de dos semanas, se considera como no cumplimiento con el protocolo delestudio>

Cápsulas: Olvidadas en casa:

Todas consumidas:

N.0 de cápsulas devueltas:

Comprimidos: Olvidados en casa:

Todos consumidas:

N.0 de comprimidos devueltos:

5. Recuento de antiácidos:

Olvidados en casa:

Todos consumidos:

N.0 de comprimidos devueltos:

6. Cualquier cambio en otro medicamento durante las dosúltimas semanas:

Cumplimente el Formulario de medicación concomitante(pág 17, sección 5).

7. Sl el paciente está trabajando:días perdidos en el trabajo como consecuencia de laúlcera desde la última visita:

días perdidos en el trabalo como consecuencia deenfermedad no-ulcerosa desde la última visita:

lEa

Eh

Ea

Ei

mm

Co

Ci

siTlNo E a

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FORMULARIO DE EXPLORACION FíSICA

PRE-TRATAMIENTO ULTIMO DíA DE TRATAMIENTO(Día 15.29,0 retirada)

1. Fechadelaexploración L...~W L...~J 19 L..~.Jdía raes año

L.~...j L.~..J 19 ~día nies año

2. Peso(en ropa interior, sin zapatos) w..~........m kg ~ kg

Estatura(sin zapatos) ~ cm

Pulso(sentado, tras 5 minutos de descanso) ~ latidos/mm ~ latidos/mm

3.

4.

5, Presión arterial ~ ¡ ~ mm Hg(sentado, tras 5 minutos de descanso) <sísbol~Cal (díastolicaj

~ mm mm Ho

Isístolícal Idi astolical

6. ¿Encontró alguna anormalidadfísica? NoEO Sí 1 NoEO Si1

En caso afirmativo, señaleel recuadro(s) correspondiente(s) Especif¡que: Especifique:

1. Aspecto general E E

2. Piel E E

3. Cabeza, cuello, tiroides E E4.Ojos E E5. Oídos, nar¡zygarganta E E6. Corazón E E7. Pulmones E E

8. Abdomen E E

9. Nódulos linfáticos E E

10. Columnayextremidades E E

11. Reflejos E E

7.

8.

¿Ha habido cambios en el hábito de fumar desde el comienzo dei tratamiento? No E a Sí E 1

Especifique:

¿Ha habido cambios en el consumo de alcohol desde el comienzo del tratamiento? No E O Si El

Especifique: J

16

Paciente n.0ffi!

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17

FORMULARIODE MEDICACION CONCOMITANTE Paciente nY II

1. Enumere todos los medícamentos <excluyendo los del tratamiento para los sintomas de la úlceraenumerados en el Formulario de pre-ingreso) tomados durante el mes anterior a la inclusión y/odurante el curso del estudio.

3

4

5

día mes

igl ¡

día mes

19¡ ¡

NoE

Si E

Medicamento Dosis

Duración Continuará

durante Razón paraDesde Hasta(nombre generico) diaria sisesas~~ el ensayo el tratamiento

día mes día mesNo E

J21~......L~día mes

1~! SiEd

dia mesNo E

JL.~....~L...........día mes

19¡ SiE~L.±...

día mesNo E

—~L~día mes

SiE

~L2.día mes

No E

LL~

día raes

19¡ SiEJ.

día mesNo E

-L.~...... 19¡ SiE

día raes

ddía mes

No E

—m-1----u---

n¡ Si E

~ No Edía raes día mes

j

jL...~

día raes

~ Si E

.it

día mes

No E

fl2w~Lw.día mas

j~ Si E

ddía mes

No E

-22w ~ S> E

6

7

8

9

10

Comentarios:

2

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18

FORMULARIO DEFINALIZACION DEL ESTUDIO

1. Fecha de la primera dosis de la medicación del estudio:

2. Fecha de la última dosis de la medicación del estudio:

3. El paciente terminó el estudio de acuerdo al protocola:

1111día mes

1111día mes

NoE

Por favor, cumplimente el Formulario de retirada (pág 22, sección 8) Vaya a la

4. Terminación del estudio de acuerdo al protocolo:

— La úlcera no cicatrizó después de 4 semanas de tratamiento:

— La úlcera cicatrizó, pero el paciente tenía síntomas moderados o graves tras 4semanas de tratamiento:

Paciente n0

19

19

waño

waño

si7

E

E

— La úlcera cicatrizó sin síntomas o con síntomas leves durante los últimosdos días: E

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19

FORMULARIO EXTRADE ANALISIS DE LABORATORIO

Fecha <dia/mes)

HEMATOLOGíA

Hemoglobina

Leucocitos

Plaquetas

BIOQUíMICA

Creatinina

Acido úrico

Na

Ca~~

Rilirrubina

Fosfatasa alcalina

001

GPT

Triglicéridos

Colesterol

Valores normales y Pre-unidades estudio Día 15 Día 29 Determinaciones

repetidas

ANALISIS DE ORINA

Albumina *

Glucosa

* Ausente = 0; Rastros = <+); Presente = +

Si se informa de algún valor anormal, clinicamente significativo, se debe repetir la determinación y colocar

el resultado en la columna de «Determinaciones repetidas».

Comentarios~...

Paciente n0

Varón: E

II

Mujer: E 2

t

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20 a

EFECTOS SECUNDARIOS: DíA 11 Paciente n.0 IINB. Este tonruiano deberá cumpdímentarse en caso de noliticarse cualquier alaciosecundario. Utílíce un lormulario díslínso para cada alacio secundarla

1. Efecto secundario:

Describalo en detalle.

2. Fecha de comienzo: 1111día raes

3. Duración hasta la fecha:

19 11ano

Lw.W O i—a-—i

floras días

Duración total si el efecto secundario se resolvió sin efectos residuales: L.....tW O W4W

horas días

4. Intensidad máxima:

Leve (Conciencia de signo o sintoma, pero fácilmente tolerado).

Moderada <Incomodidad suficiente para originar interferencias con la actividad

habitual).

Grave (Incapacitante, con incapacidad para realizar la actividad habitual>.

5. Fue un efecto secundario grave?No: Cualquíer efecto secundario reversible que no ocasione riesgo para la salud

del paciente, que no le impida continuar su vida normal, y que no disminuyala esperanza de vida del mismo.

Si: Cualquier efecto secundario que sea un riesgo definido para el bienestar delpaciente. En general, sistema de órganos vitales, deterioro funcional o físico-quí-mico que sea irreversible hasta un grado importante y por un período importantede tiempo.

iContacte inmediatamente con el Monitor Local!Cumplimente el Formulario de Informe de efectosinmediatamente al Monitor Local.

secundarios graves y envíelo

Acción tomada:Retirada del paciente: NOED Sí~1

Cumplimente el Formulario de retirada (p. 22, sección 8).

6.

Otra acción tomada:

7. Resultados hasta la fecha:Pacíente recuperado sin efectos resi-duales.

Efecto secundariotratamiento.Efecto secundariotratamiento.

Efectos residualesmiento.

todavia presente, sin

todavia presente, en

presentes, sin trata-

Ea

E2

Eh

Efectos residuales presentes, en trata-miento.

Fallecimiento del paciente: Debe infor-marse inmediatamente al Monitor Localy presentar un informe completo porescrito.

E4

Es

Fecha del fallecimiento: L....z.W W.~...J. 19 ~....-‘

día mes año

Causa probable de muerte:

cjeíe curepilineolarse un Formulario do segsanuento de efectos seo.~dafloS se la

Fecha: 11Wdía mes

19año

EE

2

3

No E o

Si~

N.B. Sí 1 electos secundanos o resIduales pennanocon presentes,

proxlnia visita progiflada O alt una viSita extra<le segtJlmienio

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20 b

EFECTOS SECUNDARIOS: DíA w Paciente n.0 1111

N.B. caía lormulario defieracumpierentarseencasodenoiifucarse cuabpuier efectosecundarro.iJtWce un tormislarro distintO para cadaelecto secundano. Fecha: 11 11 19 L~.aW

día mes año

1. Efecto secundario:

Descríbalo en detalle-

2. Fecha de comienzo: 11Wdía raes

3. Duración hasta la fecha:

19 11

año

.—t—-J O L—.~—Jhoras dias

Duración total si el efecto secundario se resolvió sin efectos residuales:

4. Intensidad máxima:

Leve <Conciencia de signo o sintoma, pero fácilmente tolerado).

Moderada <Incomodidad suficiente para originar interferencias con la actividad

habitual).

Grave <Incapacitante, con incapacidad para realizar la actividad habitual).

5. Fue un efecto secundario grave?No: Cualquier efecto secundario reversible que no ocasione riesgo para la salud

del paciente, que no le impida continuar su vida normal, y que no disminuyala esperanza de vida del mismo.

Si: Cualquier efecto secundario que sea un riesgo definido para el bienestar delpaciente. En general, sistema de árganos vitales, deterioro funcional o fisico-qui-mico que sea irreversible hasta un grado importante y por un periodo importantede tiempo.

6. Acción tomada:Retirada del paciente: NoEO Sí~í

Cumplimente el Formulario de retirada <p. 22, sección 6).

Otra acción tomada:

7. Resultados hasta la fecha:Paciente recuperado sin efectos resi-duales.Efecto secundario todavía presente, sintratamiento.

Efecto secundario todavia presente, entratamiento.

Efectos residuales presentes, sin trata-miento.

Eo

E2

E3

Efectos residuales presentes, en trata-miento.

Fallecimiento del paciente: Debe infor-marse inmediatamente al Monitor Localy presentar un informe completo porescrito.

E4

EhFecha del fallecimiento: WW u~w. 19 L~—L

día mes año

Causa probable de muerte:

deje cumpiraeotsrsa un Formulario de seguImiento de electos aeciindaulo. en la

11 0 WjW

horas días

E2

E3

No E o

N.B. Sí os electos secundanos o reSiduales permanecen presentes,

prosiras visita programadao en una visita extra de Se9UirRienic

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EFECTOS SECUNDARIOS: DíA 11N.B. Esie torrnularuo defieracumPlun,entarseen caso de noiífucarse cualquiar etecioaecundar,o.utdica un lorraulario d’siunto para cadaefecto secundario. Fecha: 11 11 19 11

día mes año

1. Efecto secundario:

Describalo en detalle:

2. Fecha de comienzo: 1111

día mes

3. Duración hasta la fecha:

19 11

año

Duración total si el efecto secundario se resolvió sin efectos residuales: 11 0 W-4-,,,Jhosa días

4. Intensidad máxima:

Leve (Conciencia de signo o sintoma, pero fácilmente tolerado).

Moderada (Incomodidad suficiente para originar interferencias con la actividad

habitual).

Grave (Incapacítante, con incapacidad para realizar la actividad habitual>.

5. Fue un efecto secundario grave?No: Cualquier efecto secundario reversible que no ocasione riesgo para la salud

del paciente, que no le impida continuar su vida normal, y que no disminuyala esperanza de vida del mismo.

Si: Cualquier efecto secundario que sea un riesgo definido para el bienestar delpaciente. En general, sistema de órganos vitales, deterioro funcional o físico-quí-mico que sea irreversible hasta un grado importante y por un período importantede tiempo.

Contacte inmediatamente con el Monitor Local!Cumplimente el Formulario de Informe de efectos secundarios graves y envieloinmediatamente al Monitor Local.

6. Acción tomada:Retirada del paciente:

Cumplimente el Formulario de retirada (p. 22, sección 8>.

NoEO Sí~i

Otra acción tomada

7. Resuhados hasta la fecha:Paciente recuperado sin efectos resi-duales.

Efecto secundario todavia presente, sintratamiento.Efecto secundario todavia presente, entratamiento.

Efectos residuales presentes, sin trata-miento.

Ea

lEí

Eh

E3

Efectos residuales presentes, en trata-miento.

Fallecimiento del paciente: Debe infor-marse inmediatamente al Monitor Localy presentar un informe completo porescrito.

Fecha del fallecimiento: L~W L,,,,.L,,,-.L1Sdia mes

Causa probable de muerte:

debe curíipf,n,eritarse un FamaMano de sego>n’,íenfo de efectos ecuI,daiOS en IB

E4

Es11

año

20 c

Paciente nY

11 0 Ui-W

ñoras días

Ei

E2

E3

No E o

Si Q i

N.B. Sí los efectos secundaílos o residuales penTianecen presenies.

pfonnia visita programadao en una axila extra <le sogunnenfo.

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21 a

SEGUIMIENTODE EFECTOS SECUNDARIOS Paciente nY II

190~5 roes 300

1. Efecto secundario:

2. Resultados:

Si

Paciente completamente recuperado, sin efectos residuales apreciables: E ti

Fecha de la resolución - 19 L~id,a mes ano

Efecto secundario todavia presente, sin tratamiento: E 1

Efecto secundario todavía presente. en tratamiento: lE 2

Detalles del tratamiento:

Efectos residuales presentes, sin’ tratamiento: E 3

Detalles de los efectos residuales:

Efectos residuales presentes, en tratamiento: E ~Detalles de los efectos residuales y del tratamiento:

Fallecimiento del paciente: E5Debe informarse inmediatamente al Monitor Local y presentar un

informe completo por escrito.

Fecha del fallecimiento19

da mes año

Causa probable de la muerte:

Fecha:

3. Notas: ...

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21 b

SEGUIMIENTODE EFECTOS SECUNDARIOS

Fecha:

Paciente nY

LuZ í~Ltd,a roes año

1. Efecto secundario:

2. Resultados:

Si

Paciente completamente recuperado, sin efectos residuales apreciables: E oFecha de la resolución Lffli 19

dia mes ano

Efecto secundario todavia presente, sin tratamiento: Di

Efecto secundario todavia presente, en tratamiento: E 2

Detalles del tratamiento:

Efectos residuales presentes, sin tratamiento: E 3

Detalles de los efectos residuales

Efectos residuales presentes, en tratamiento: E ~Detalles de los efectos residuales y del tratamiento:

Fallecimiento del paciente: E5

Debe informarse inmediatamente al Monitor Local y presentar un

informe completo por escrito.

Fecha del fallecimientodía L.wJl9 año

roes

Causa probable de la muerte:

3. Notas:

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21 e

SEGUIMIENTODE EFECTOS SECUNDARIOS

Fecha:

Paciente n.0

WW19 ,1dia mes ano

1. Efecto secundario:

2. Resultados:Sí

Paciente completamente recuperado, sin efectos residuales apreciables: E oFecha de la resolución: L~L~i L~.J 19 Lw..i

Oía raes ano

Efecto secundario todavía presente, sin tratamiento: EEfecto secundario todavia presente, en tratamiento: E 2

Detalles del tratamiento:

Efectos residuales presentes, sin tratamiento: E aDetalles de los efectos residuales’

Efectos residuales presentes, en tratamiento: E ~Detalles de los efectos residuales y del tratamiento:

Fallecimiento del paciente: EsDebe informarse inmediatamente al Monitor Local y presentar un

informe completo por escrito.

Fecha del fallecimiento:w19 w

dia mes año

Causa probable de la muerte:

3. Notas:

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22

FORMULARIO DE RETIRADA Paciente n.c

1 Fecha de retirada del paciente del estudio Lffl.i L.rJ 19 Liidia ri,es año

2 Fecha en que se tomo la ultíma dosis de la medícacion del estudio: L~—L~i ~ 19día mes año

3. Cantidad total que se tomó de la medicación delestudio durante todo el período del mismo: N.0 de cápsulas tomadas:

N.0 de comprimidos tomados:

4. Razón para la retirada:a) Efecto clínico secundario inaceptable

(Cumplimente el Formulario de efectos secundarios y repita todos los análisis delaboratorio si es posible>. Eí

detalles: ...

b) Valores de laboratorio inaceptables(Cumplimente el Formulario de análisis de laboratorio y repita todas las determinaciones). E 2

detalles:

o) Complicación de la úlcera péptica que requiere intervención activa(Repetir todos los análisis de laboratorio si es posible). E3

detalles:

d) Incumplimiento del protocolo del estudio E4

detalles:

e) Perdido para el seguimiento Es

detalles:

f) Otros E6

detalles:

5. Resultados (cuando se conozcan)’

6. Comentados

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23

FORMULARIOS EXTRASPARA VISITAS NO PROGRAMADAS Paciente n.o

1. Fecha. L.~J L..~J 19 L~idía mes año

2. Razón para la visita:

En las páginas siguientes Vd. encontrará:

formulario extra para la endoscopiaformulario extra para los sintomasformulario extra para la exploración físicaformulario extra para el informe de laboratorio

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24

FORMULARIO EXTRA DE ENDOSCOPIAPaciente n.0 L.~......LW

Fecha de la endoscopia: L~..J L..z...J 19 L..~...idha mas ano

1. Esófago:

2. Estómago: Anormalidades encontradas: NolEO Si Ii

Presencia de úlcera(s): NoEO Si

Localización(es): Tamaño aproximado(s)

máximo mínimo

1. ... í. L...~i mmx L.~J mm

2. .. 2. LuZ mmx Uffi mm

3. .. 3. L.mJ mm x Lw.J mm

4 4. Lw...J mm x L...rJ mm

Anormalidades encontradas en la mucosa duodenal: No E o &

Anote detalles

4. Cualquier otra anormalidad encontrada . ..

Anote detalles:

3. Duodeno:

Muque MS> pos.c.on<es> de sial uicara<s). Encaso de haber mas de una úlcera, señale amayor con un círculo.

PARED PAREDANTERIOR

‘-5

Firma del Endoscopista:

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FORMULARIO EXTRA — SíNTOMAS,EFECTOS SECUNDARIOS,TRATAMIENTO MEDICAMENTOSO

Fecha de la visita:

Leves

Paciente n.0.

111119día raes

1. Evaluación global de los sintomas del paciente, como respuesta a lasiguiente pregunta standard:

En conjunto, ¿cómo son sus síntomas ahora?

Completamente desaparecidos/sin sintomas

Número total de días con sintomas desde su última visita:

2. Síntomas de la úlcera durante los últimos dos días:

Moderados

Graves

11año

Ea

lEí

lEa

25

Dolor epigástrico (diurno) Ninguno E ti Leve E 1 Moderado E 2 Grave E a

Dolor epigástrico (nocturno) Ninguno E a Leve lE 1 Moderado E 2 Grave E 3

Pirosis Ninguno E O Leve E 1 Moderado E 2 Grave E 3

Náusea Ninguno

Vómito Ausente

Hematemesis Ausente

Melena Ausente

E O Leve Ei Moderado E 2 Grave E ~

EEE

O Presente E í N.6. Leve = Ocasional pero sin inierfenr con las actividade, nornicies.O Presente E Moderado interferencia ocasional con las actividadesnorn,CiCs.o Presente E í Grave lnie,lerencía coesiante con lasactividades normales,

Otros sintomas de la úlcera Ninguno E O Presente 1

Especifíque:

E 1 Moderado E 2 Grave E 3 ¡E 1 Moderado E 2 Grave E 3

Síntomas

11

3. Efectos secundarios comunicados como respuesta a la siguiente pregunta standard:

¿Ha observado Vd. algunos otros síntomas desde la última visita?No E a SiE~1

Cumplimente el formulario de efectos secundarios (P.20 sección 7).

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26

FORMULARIO EXTRASíNTOMAS, EFECTOS SECUNDARIOSTRATAMIENTOMEDICAMENTOSO (continuación) Paciente nY ____________

4. Recuento de cápsulas:(El no tomar la medicación del estudio durante más de 3 días en un periodode dos semanas, se considera como no cumplimiento con el protocolo delestudio)

Cápsulas:

Comprimidos:

Olvidadas en casa:

Todas consumidas:

N.0 de cápsulas devueltas:

Olvidados en casa:

Todos consumidos:

NY de comprimidos devueltos:

5. Recuento de antiácidos:

Olvidados en casa:

Todos consumidos:

N.0 de comprimidos devueltos:

6. Cualquier cambio en otro medicamento durante las dosúltimas semanas: NoED Si Ejll

Cumplimente el Formulario de medicación concomitante(pág 17, sección 5).

7. Si el paciente está trabaiando:días perdidos en el trabajo como consecuencia de laúlcera desde la última visita:

días perdidos en el trabajo como consecuencia deenfermedad no-ulcerosa desde la última visita:

Ea

mm

Ea

Ei

mm

Ea

E’

mm

mm

mm

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FORMULARIO EXTRADE EXPLORACION FíSICA

27

Paciente n.0 II

PRE-TRATAMIENTOULTIMO DíA DE TRATAMIENTO

(Dia 15. 29, o retirada)

1.Fechadelaexploracion 11 L.......» 19 L..~9dio mes año

. 19

d;a mes año

2. Peso(en ropa interior, sin zapatos) w.....w kg mm kg

3. Estatura(sin zapatos) ~ cm

4. Pulsosentado. tras 5 minutos de descanso) ~ latidos/mm ~ latidos/mm

5. Presion arterialsentado. tras 5 minutos de descanso)

~ ~ mm Hgsisiolica> duasioiica.)

~ L~...W mm Hg

sísioiícal duasioiuca>

6. ¿Encontró alguna anormalidadfisica?

En caso afirmativo, señale

el recuadro(s) correspondiente(s)

1. Aspecto general

2. Piel

3. Cabeza, cuello, tiroides

4.Ojos

5. Qidos. nariz y garganta

6. Corazón

7. Pulmones

8. Abdomen

9. Nódulos linfáticos

10. Columna y extremidades

11. Reflejos

No E ti Si 71 No E ti Si 5]i

Específíque

E ....

E ....

E ....

E....

E ....

E

E

E

E ....

E ....

E

Especif¡que:

E

E

E

E

E

E

E

lE

E

E

E

7. ¿Ha habido cambios en el habito de fumar desdeel comienzo del tratamiento9 No E o Si E i

Especifique:

8. ¿Ha habido cambios en el consumo de alcohol desde el comienzo del tratamiento? No E a SI E 1

Especifique: ]

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FORMULARIO EXTRADE ANALISIS DE LABORATORIO Paciente n0 L...ZJ.~I

Fecha (dia/mes>

HEMATOLOGíA

Hemoglobina

Leucocitos

Plaquetas

BIOQUíMICA

Creatínina

Acido úrico

Na

Valores normales yunidades

Ca~~

Bilirrubina

Fosfatasa alcalina

GOT

GPT

Triglicéridos

Colesterol

ANALISIS DE ORINA

Glucosa

Ausente = O; Rastros = (+); Presente = -1-

Si se informa de algún valor anormal, clinicamente significativo, se debe repetir la determinación y colocar

el resultado en la columna de «Determinaciones repetidas».

Comentarios: -.

28

Pre- Determinacionesestudio Día 15 Día 29 repetidas

Varón: E Mujer: E 2

Albumina

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