ONCOGÉNESIS

DIFERENCIAS ENTRE UNA CÉLULA NORMAL Y UNA CÉLULA TUMORAL

CARACTERISTICAS CÉLULA NORMAL CÉLULA TUMORALDEPENDENCIA DEL ANCLAJE

EN SUPERFICIE SÓLIDA X

DEPENDENCIA DEL SUERO (FACTORES DE CRECIMIENTO)

X

INHIBICIÓN DEPENDIENTE DE LA DENSIDAD (POR

CONTACTO)

X

ORGANIZACIÓN DEL CITOESQUELETO

X

FORMACIÓN DE TUMORES EN ANIMALES DE

EXPERIMENTACIÓN

X

Los epidemiólogos sugirieron que la mejor forma de explicar que la incidencia del cáncer aumente con la edad sería que la tumorigénesis necesitara de la sucesión de una serie de pasos…

• 1/106 posibilidades para que un gen esté mutado por cada ciclo celular.

• 1016 ciclos celulares/vida. • 3 mutaciones: 1/106 x 1/106 x 1/106 = 1/1018

• Dado que existen 1016 ciclos celulares en vida, 1016/1018 = 1/100 (n° de personas que padecen cáncer).

LOS GENES «INVOLUCRADOS»

• PROTO-ONCOGENES

• GENES SUPRESORES DE TUMORES

• TELOMERASA

LOS TRES «GOLPES» NECESARIOS PARA EL CÁNCER

1) PROTO-ONCOGEN MUTADO GANANCIA DE FUNCION ONCOGEN

2) GENES SUPRESORES DE TUMORES PÉRDIDA DE FUNCIÓN

3) TELOMERASA ACTIVA

SEIS CAUSAS DE ONCOGÉNESIS

• MUTACION PUNTUAL• TRASLOCACION• AMPLIFICACION GÉNICA• DELECION• INSERCIÓN DE UN GENOMA VIRAL EN GENES

CELULARES• EXPANSION DE SECUENCIAS REPETITIVAS DE

NT POR FALLA EN LA REPARACION DEL ADN

1. PROTO-ONCOGENES• Los proto-oncogenes son genes que codifican proteínas con

funciones biológicas fisiológicas.

• Un proto-oncogen alterado se llama ONCOGEN, el cual cumple la misma función del proto-oncogen pero en cantidades aumentadas.

CÁNCER

Hay estímulo

No Hay estímulo

La proteína actúa

La proteína NO actúa

La proteína actúa

La proteína actúa

No Hay estímulo

Hay estímulo

Los proto-oncogenes codifican

componentes de las cascadas de

transducción de señales

Los oncogenes virales tienen homólogos celulares

Gen Función Tumores asociados con mutaciones somáticas

Tumores asociados con mutaciones hereditarias

Receptor de TGF-β Inhibición del crecimiento Ca. de colon Desconocidos

Cadherina-E Adherencia celular Ca. de estómago, mama Ca. gástrico familiar

2. GENES SUPRESORES DE TUMORES

Superficie celular

Gen Función Tumores asociados con mutaciones somáticas

Tumores asociados con mutaciones hereditarias

NF-1 Inhibición de la transducción de la señal ras

Schwannomas Neurofibromatosis tipo 1 y sarcomas

Bajo la membrana citoplasmática

CitoesqueletoGen Función Tumores asociados con

mutaciones somáticasTumores asociados con

mutaciones hereditarias

NF-2 Desconocida Schwannomas y meningiomas Neurofibromatosis tipo 2, meningiomas y schwannomas

del acústico

Gen Función Tumores asociados con mutaciones somáticas

Tumores asociados con mutaciones hereditarias

APC Inhibición de la transducción de la señal

Ca. de estómago, colon, páncreas, melanoma

Poliposis poliadenomatosa familiar; cáncer de colon

2. GENES SUPRESORES DE TUMORES

Citosol

Gen Función Tumores asociados con mutaciones somáticas

Tumores asociados con mutaciones hereditarias

Rb Regulación del ciclo celular Retinoblastoma, osteosarcoma, ca. de mama, colón, pulmón

Retinoblastoma, osteosarcoma

p53 Regulación del ciclo celular y apoptosis en respuesta a la

lesión de DNA

Casi todos los cánceres humanos

Sdme. De Li-Fraumeni; numerosos carcinomas y

sarcomas

WT-1 Transcripción nuclear Tumor de Wilms Tumor de Wilms

p16 (INK4a) Regulación del ciclo celular por inhibición de las cinasas

dependientes de las ciclinas

Ca. de páncreas, esófago Melanoma maligno

BRCA-1 Reparación del DNA Carcinomas de la mama femenina y del ovario

BRCA-2 Reparación del DNA Carcinomas de la mama femenina y masculina

Núcleo

2. GENES SUPRESORES DE TUMORES

• p53 (17p13)

Proteína tetramérica Guardián del genoma

Herencia dominante con dominancia negativa

Síndrome de Li-Fraumeni

p53

BAXGADD45p21

Detiene el ciclo

celular

Repara el ADN

dañado

Apoptosis

2. GENES SUPRESORES DE TUMORES

• pRB (13q14)

Proteína del Retinoblastoma

- Herencia Dominante (Mutación en línea germinal de un alelo)

- Expresión Recesiva (Se suma una mutación en célula somática): Pérdida de la Heterocigosis

- Hay formas de retinoblastoma no familiar (forma esporádica)

2. GENES SUPRESORES DE TUMORES

• GENES REPARADORES DEL ADN

Herencia recesiva Cáncer colorrectal hereditario no polipósico,

Sdme. De Bloom, Ataxia telangectasia, Xeroderma pigmentoso, Anemia de Fanconi

MECANISMOS DE REPARACION

• Las células disponen de diversos mecanismos de aviso o de emergencia

• Alertar sobre la aparición de alteraciones: pueden afectar su funcionalidad e integridad

Mecanismos para detectar daños en el genoma y repararlos

IMPORTANCIA CLINICA

Debido a mutaciones en uno a varios genes responsables de la síntesis de proteínas reparadoras

Algunos tumores acumulan mutaciones a una velocidad 100 veces mayor que las células normales

Origen de las enfermedades neoplásicas

CAUSAS DE DAÑO

• RADIACIONES ( rayos X y UV )• Agentes citostáticos• Agentes hidrocarbonados• Agentes policíclicos• Agentes alquilantes• Radicales de oxígenos• ERRORES EN LA REPLICACIÓN• Etc…….

• REPARACIÓN POR EXCISIÓN DE BASES

• REVERSIÓN DIRECTA DEL DAÑO

• REPARACION POR EXCISION DE NUCLEOTIDOS

• MISMATCH REPAIR

• REPARACIÓN POR RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA

5 MECANISMOS DIFERENTES DE REPARACIÓN DEL ADN

A. REPARACIÓN POR EXCISIÓN DE BASES

Elimina y reemplaza las bases alteradas del ADN por acción de enzimas glicosiladas

MECANISMO

DAÑO POR ALQUILACIÓN

B. REVERSIÓN DIRECTA DEL DAÑO

• Estas modificaciones pueden generar una base alquilada, por ejemplo ,

O 6 – metilguanina

• Muchas enzimas reconocen a las bases modificadas en los nucleótidos de ADN y las

restablecen a su estado original O 6 – metilguanina- ADN metiltransferasa

O 6 – metilguanina –Causa la incorporación de Timina en vez de

Citosina durante la duplicación del ADNO 6 – metilguanina - ADN metiltransferasa

Transfiere el grupo metilo de esta base modificada a uno de sus residuos de cisteína

IMPORTANCIA CLINICA

Los agentes metilantes o alquilantes se utilizan en el tratamiento de muchos tumores

Bajo espectro de tumores responden a estos agentes

C. REPARACION POR EXCISION DE NUCLEOTIDOS

Cortes en las secuencias alteradas de nucleótidos

• Un oligonucleótido que contiene una secuencia lesionada, es cortado del ADN, por una endonucleasa

• El hueco es rellenado por la polimerasa• Unido por la ligasa.

Daño por luz UV

MECANISMO

ALTERACION DE ESTE MECANISMO: XERODERMA PIGMENTOSO

La enfermedad autosómica recesiva del Xeroderma pigmentosum

xero = seca - derma= piel

Se debe a la falta de poder reparador de la piel

de las lesiones causadas por la luz UV

D. MISMATCH REPAIR

Corrige los errores ocasionales de replicación

• RER+• RER-

Reparación de errrores de replicacion

Los pacientes con alteraciones en el missmatch repair

tiene elevada predisposición al

cáncer colorrectal y a otros tipos de

tumores.

ALTERACION DE ESTE MECANISMO: CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (SDME. DE

LYNCH)

• Cáncer de colon derecho en asociación a tumores en páncreas, ovario, endometrio, útero, conducto biliar.

• Causas: 60% mutación de MSH2, 30% mutación de MLH1 y 10% desconocido

• 90% de los individuos con mutación detectada desarrollarán el cáncer.

E. REPARACIÓN POR RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA

(HRR)

ALTERACION DE ESTE MECANISMO: SDME. DE BLOOM

ALTERACIÓN DE ESTE MECANISMO: ANEMIA DE FANCONI

ALTERACIÓN DE ESTE MECANISMO: ATAXIA TELANGIACTASIA

INHIBICION DE ADN-PK

• Agentes quimioterapeúticos provocan la ruptura de la doble cadena de ADN

DSB -doble strand break-

La ADN proteína quinasa o DNA-PK repara los DSB

Inactivación de ADN-PK para potenciar el efecto quimio

3. TELOMERASA

• Los telómeros son secuencias nucleotídicas repetitivas (TTAGGG) en los extremos de los cromosomas de los organismos eucariotas.

• La mayoría de los procariotas no tienen telómeros.

Los telómeros tiene forma de rulo «t-loop y d-loop» protegidos por 2 proteínas TRF1 y TRF2 (Factor de unión a la repetición telomérica 1 y 2) que mantiene la estabilidad del cromosoma.

EL TELÓMERO CONSISTE EN UNA SECUENCIA NUCLEOTÍDICA REPETITIVA CON UNA

SECUENCIA DE CADENA SIMPLE CON UN EXTREMO 3’ LIBRE

¿PORQUÉ?

CON CADA REPLICACIÓN, EL ADN SE VA ACORTANDO

EL PROBLEMA DE LA REPLICACION

El primer de RNA cerca del extremo del cromosoma en la hebra retrasada no puede ser reemplazado por ADN ya que la ADN polimerasa polimeriza sólo a partir de un cebador.

LA SOLUCIÓN… LA TELOMERASA

SE TRATA DE UNA RIBONUCLEOPROTEÍNA CON DOS SUBUNIDADES: UNA TRANSCRIPTASA REVERSA (hTERT) Y UNA SECUENCIA CEBADORA DE ARN (hTR) COMPLEMENTARIA AL TELÓMERO.

REPLICACIÓN DEL ADN TELOMÉRICO

CON CADA REPLICACIÓN, EL ADN SE VA ACORTANDO

- RIBONUCLEOPROTEÍNA- TRANSCRIPTASA INVERSA- POSEE CEBADOR DE ARN

ACCIÓN DE LA TELOMERASA

ACTIVA EN CÉLULAS MADRE, CÉLULAS GERMINALES,

LINFOCITOS ACTIVADOS, CÉLULAS ENDOMETRIALES DURANTE EL CICLO MENSTRUAL Y CÁNCER

REGULACION DE LA TELOMERASA

• Regulación transcripcional del hTERT- Inhibición de la expresión génica por unión de factores de

transcripción al promotor: Mad/Max, p53, pRB/E2F, WT1, MZF-2

- Activación de la expresión génica por unión de factores de transcripción al promotor: c-Myc/Max, Sp1, HPV E6 y hormonas esteroideas.

• Regulación funcional del hTERT- Inhibición: TRF1- Estimulación: TANKYRASA