Oncologia Cutanea

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  • DIRECTOR:Dr. Juan Jos Tabar Barrios

    Centro Policlnico Veterinario RaspeigSan Vicente. Alicante

    REDACTOR JEFE:Elena Malmierca

    DIRECTORES DE LA MONOGRAFIA:Dr. Miquel Vilafranca Compte

    Dr. Jaume Altimira Palau

    HISTOVET.Montserrat, 9

    08192 St. Quirze del Valls (Barcelona)

    PRODUCCION EDITORIAL:Fernando Latorre Margolles

    TRATAMIENTO DE IMAGEN:

    Isabel Velasco Granados

    INFOGRAFIA:

    Enrique Leiva Hidalgo

    MAQUETACION:

    Beatriz Garca Martn

    Isabel Velasco Granados

    COORDINACION EDITORIAL:

    MIGUEL ANGEL GARCIA FERNANDEZ

    CANIS ET FELIS N. 32

    ONCOLOGIA CUTANEA

    PROGRAMA 1998N.o 31 (Febrero)

    NUTRICION CLINICA OPALIATIVA CANINA Y FELINA

    Dr. Jaume Camps

    N.o 32 (Abril)

    ONCOLOGIA CUTANEADrs. Jaume Altimira y

    Miquel Vilafranca

    N.o 33 (Junio)

    OFTALMOLOGIADr. Manuel Villagrasa

    N.o 34 (Agosto)

    DERMATOLOGIA: ALOPECIAS CANINASDra. M .a Teresa Verde

    N.o 35 (Octubre)

    PATOLOGIA Y CIRUGIA DE LA RODILLA

    Dr. Juan J. Martnez Galdames

    N.o 36 (Diciembre)

    COMPLICACIONES ENOSTEOSINTESIS

    Dr. Juan P. Zaera Polo

    Publicacin bimestral. Reservados todos los derechos de edicin.Se prohbe la reproduccin o transmisin total o parcial del contenido de este nmero, ya sea por medio electrnico o mecnico, de fotocopia,grabacin u otro sistema de reproduccin, sin autorizacin expresa del editor.Tarifa de suscripcin anual: Mediante cheque bancario adjunto de 6.015 ptas. Mediante contra reembolso de 6.666 ptas. Ejemplar suelto: 1.560 ptas. (IVAincluido).Empresa periodstica nm. 3.725. Depsito legal: M. 1137-1993 ISSN: 1133-2751 Imprime: EGRAF, S.A.

    Pasaje Virgen de la Alegra, 14Telfono 405 15 95. Fax 403 49 07

    e-mail: [email protected]://www.luzan5.es

    28027 Madrid

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  • CANIS ET FELIS N. 32

    SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS: MARCADORES DE CANCER

    CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS

    REVISION ACTUALIZADA DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO

    EDITORIAL

    NDICE DE COLABORADORES

    STAFF

    ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTA N E A S

    ESTUDIO RETROSPECTIVO DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO (1997)

    ndice

    ONCOLOGIA CUTANEA

  • CANIS ET FELIS N. 32

    N el da a da de la consulta veterinaria, donde se exigen soluciones a todos losproblemas que se plantean, hablar de cncer es hablar de diagnstico, pronsti-co y tratamiento. Y as se refleja en la mayora de publicaciones sobre neoplasiasen animales domsticos, donde estos tres pilares bsicos de la oncologa se tra-tan ampliamente. En cambio, para el patlogo que est al otro lado de la barrera

    sin enfrentarse al cliente el problema del cncer ya no se plantea de forma tan rigurosa. Elhecho de tratar con tejidos y no con mascotas acabe por inducir probablemente una visindel cncer diferente a la que pueda tener un veterinario clnico. De hecho, las preguntasque muchas veces nos formulamos los patlogos sobre el cncer tienen un enfoque distintoal que se ofrece en las publicaciones sobre oncologa clnica.

    Estamos convencidos, sin embargo, que a pesar de esta discrepancia profesional, tanto laprctica de la medicina clnica como la patologa se exigen entre ambas una estrecha cola-boracin; extirpar un ndulo sin saber que se extirpa tiene el mismo sinsabor que diagnosti-car una neoplasia sin conocer el cuadro clnico y su evolucin. Desde esta perspectiva,nuestra intencin a la hora de elegir los temas de este monogrfico sobre el cncer cutneoha sido la de ofrecer una serie de aspectos ligados a la patologa tumoral, pero que espe-ramos resulten de inters para el veterinario que afronta directamente el problema.

    Los temas elegidos hacen referencia a aspectos prcticos y tericos sobre las neoplasiascutneas en perros y gatos. En primer lugar, se ofrece una descripcin sobre ejemplos prc-ticos para interpretar citologas, una tcnica diagnstica muy prctica y sencilla cuyos pro-blemas empiezan a la hora de interpretarla. En segundo lugar, se expone de forma muybreve el principio de la carcinognesis, con el fin de mostrar una explicacin al motivo porel cual aparece y cmo se desarrolla un cncer cutneo. Como sucede en todos los cam-pos de la medicina, la oncologa tambin es un rea viva que se nutre continuamente deinformacin y nuevos datos, algunos de los cuales recogemos a modo de noticias breves enel tercer captulo. Aunque sin tratarse de tumores cutneos, hacemos una revisin sobretodos los sntomas que se manifiestan en la piel como consecuencia de neoplasias internas(sndromes paraneoplsicos), un aspecto de la dermatologa veterinaria del cual todava nose obtiene el partido del que disfruta en el caso de la dermatologa humana para diagnosti-car precozmente el cncer. Finalmente, hemos credo interesante ofrecer informacin esta-dstica actual sobre la incidencia de las neoplasias cutneas en Espaa, informacin quecreemos puede contribuir a ampliar el grado de conocimiento sobre la epidemiologa, inci-dencia e incluso, en algunos casos, sobre la etiopatogenia de los tumores de piel en nues-tros animales de compaa.

    ONCOLOGIA CUTANEA

    Dr. Miquel Vilafranca CompteDr. Jaume Altimira Palau

    Histovet. Barcelona

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    ditorial

  • CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

    ONCOLOGIA CUTANEA

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    L estudio citolgico de aspirados o improntas de lesiones nodulares cutneas supo-ne un mtodo rpido, prctico y econmico de investigar la naturaleza de estaslesiones. Este estudio va a aportar siempre informacin valiosa y en muchos casosnos permitir establecer un diagnstico definitivo o, cuando menos, suficientecomo para conducirnos a la toma de decisiones para realizar estudios comple-

    mentarios (cultivos, toma de biopsias) o procedimientos teraputicos (quimioterapia, antibiote-rapia, ciruga limitada o radical).

    DRS. JAUME ALTIMIRA y MIQUEL VILAFRANCA

    Servicio de Diagnstico Histopatolgico Veterinario, Histovet

    Montserrat, 9. 08192 Sant Quirze del Valls (Barcelona)

  • INTRODUCCION

    pesar de que sonevidentes las venta-jas del uso de estemtodo diagnsti-co, debemos serp rudentes a lahora de interpre t a ry establecer diag-

    nsticos definitivos basndonos nica-mente en los criterios citolgicos. Amenudo se espera demasiado de lai n f o rmacin que puede pro p o rc i o n a r-nos un examen citolgico. En este art -culo se pretende hacer una revisin cr-tica al uso e interpretacin de la cito-loga aplicada al estudio de masascutneas en el perro y el gato. A con-tinuacin mencionamos algunas de lascaractersticas intrnsecas al estudiocitolgico y que pueden resultar comolimitantes en su aplicacin y fiabilidad.

    Examen parcial

    En una aspiracin mediante agujafina o en una impronta, la zona estu-diada es extremadamente limitada y,por lo tanto, puede no ser representa-tiva del proceso primario que ha lle-vado a la aparicin de la masa. Esfrecuente que en procesos neoplsi-cos se produzcan reas de necrosispor su rpido crecimiento y falta devascularizacin, o que el crecimientotumoral induzca inflamacin u otrasalteraciones tisulares en el tejido queinvade (ver ms adelante). A menu-do, estas alteraciones secundarias delos tejidos suponen una gran propor-cin de la masa y puede ser el nico

    material presente en nuestra extensin o encontrarsemezclado con las clulas tumorales.

    Con el fin de evitar este problema cuando se utilizala tcnica de aspiracin con aguja fina, es recomen-dable evitar la aspiracin del centro de la masa(donde generalmente se produce la necrosis) y de laszonas ms marginales (reas que a menudo se encuen-tran inflamadas). Adems, y con el fin de conseguiruna mejor coleccin celular y aumentar la probabili-dad de aspirar clulas tumorales, ser conveniente reo-rientar varias veces la aguja dentro de la masa reali-zando sucesivas aspiraciones.

    Criterios de malignidad/Displasia celular

    El estudio del grado de malignidad de la poblacincelular no inflamatoria que predomina en la prepara-cin citolgica se realiza mediante la identificacin dealteraciones celulares y nucleares que se producen enclulas que han sufrido una transformacin maligna(ver ms adelante). En general, se considera que lapresencia de tres de los criterios nucleares de maligni-dad en una poblacin celular es indicativa de neopla-sia maligna, aunque son frecuentes las situaciones quepueden llevar a establecer falsos diagnsticos demalignidad por la aplicacin de esta norma. Por ejem-plo, la presencia de inflamacin u otra irritacin en untejido induce alteraciones reversibles en la morfologanormal de la poblacin celular de ste (displasia celu-lar); estos cambios morfolgicos en muchas ocasionescoinciden con algunos de los criterios de malignidad,pudiendo llevar al establecimiento de un falso diag-nstico, especialmente en procesos inflamatorios crni-cos. Se aconseja tener en cuenta este fenmeno cuan-do la poblacin celular sospechosa vaya acompaa-da de un nmero significativo de clulas inflamatorias.

    Metaplasia y Tejido de Granulacin

    Se trata de proliferaciones tisulares no neoplsicas quecon frecuencia acompaan procesos neoplsicos e infla-matorios, y que pueden llevarnos a falsos diagnsticos.

    CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

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  • organizacin tisular original (indicativo de benignidad)o si por lo contrario han perdido esta capacidad (indi-cando malignidad).

    Tambin la presencia de linfangiosis carc i n o m a t o s a(invasin de vasos linfticos) es un indicador import a n t edel potencial metasttico de la neoplasia y que nopuede ser evaluado mediante estudio citolgico (fig. 2).

    Metaplasia consiste en la transfor-macin de un tipo celular maduro,bien diferenciado, a otro tipo celulartambin maduro. Es una situacinreversible y que a menudo se asociaa estmulos externos, algunos conoci-dos: metaplasia escamosa en clulasg l a n d u l a res (glndulas ceru m i n o s a sen otitis crnicas), metaplasia sea ocartilaginosa a partir de mioepitelioglandular (mamario, glndulas apo-crinas en general).

    Tejido de Granulacin: Consiste enf i b roblastos activos y vasos sangu-neos de nueva formacin que constitu-yen el tejido cicatricial, frecuente tantoen procesos inflamatorios como neo-plsicos. La inmadurez y actividadnuclear de estas clulas fibro b l s t i c a spueden ser similares a las de pro c e s o sneoplsicos mesenquimatosos.

    Otros criterios de malignidad

    Es obvio que algunos de los criteriosms importantes de malignidad en unproceso neoplsico no pueden serevaluados mediante estudio citolgi-co y requieren un examen histolgicode la masa. Uno de los ms impor-tantes es la presencia de comporta -miento infiltrativo de las clulas tumo-rales, que resulta esencial en el diag-nstico de algunos tipos tumorales(p.ej., carcinoma de clulas escamo-sas) y va a ser indicativo de la capa-cidad de recidivar localmente (p.ej.,mastocitoma) (fig. 1).

    Tampoco va a ser posible determi-nar mediante citologa si las clulastumorales conservan la capacidad de

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    Fig. 1. C o m p o rtamiento altamente infiltrativo en un masto-citoma canino citolgicamente bien difere n c i a d o .

    Fig. 2. Linfangiosis carcinomatosa. Migracin de clulasneoplsicas epiteliales malignas a travs de unvaso linftico de la dermis.

  • mejora la definicin celular y permite conservar lamuestra durante largo tiempo.

    ESTUDIO MICROSCOPICO DE LA CITOLOGIA

    Una vez se ha conseguido una tincin ptima, pro-cedemos a su examen. En muestras de grosor elevado,puede que tan slo los mrgenes sean adecuadospara el examen. A menudo esto es suficiente y preferi-ble a una tincin excesiva, en la que se pierde defini-cin celular y las clulas se encuentran amontonadas.

    El examen debe ser:

    Completo

    Todas las extensiones preparadas deben ser exami-nadas y en su totalidad (no centrarnos en un hallazgopuntual en una de las muestras).

    Sistemtico

    Debemos empezar siempre examinando la pre p a-racin a pocos aumentos (2-4x) para evaluar su celu-laridad y localizar las zonas mejor extendidas y tei-das. A estos aumentos nos ser posible determ i n a r

    Datos clnicos

    La edad del animal, la localiza-cin de la masa, sus caractersticasm a c roscpicas y su comport a m i e n t obiolgico van a ser criterios impor-tantes a tener en cuenta para emitirun diagnstico final del proceso. Enel caso de existir incongru e n c i a se n t re la informacin pro p o rc i o n a d apor estos datos y las caractersticascitolgicas observadas es siemprerecomendable repetir la toma demuestras o proceder a realizar unestudio histolgico mediante biop-sia antes de establecer un diagns-tico definitivo.

    PREPARACION DE LAMUESTRA

    La aspiracin con aguja fina es unatcnica vlida en la gran mayora desituaciones. Las agujas de 20-22 g yjeringas de 10 cc son adecuadaspara la obtencin de material de unamasa cutnea. Una vez aspirado elmaterial se deposita sobre un porta-objetos y se extiende con el canto deotro en un ngulo de 45 C (fig. 3).Se deja secar al aire y para su tincinrutinaria se recomienda el uso decolorantes tipo Romanowsky como elDiff-Quick. Un minuto en el primerlquido (metanol) es suficiente para sufijacin. El fabricante especifica eltiempo ptimo para los coloranteseosinfilo y basfilo, pero se sita engeneral entre 30 segundos y 3 minu-tos. Es recomendable cubrir el esp-cimen mediante un cubreobjetos y uti-lizando cola del tipo Eukitt, ya que

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    Fig. 3. Tcnica de preparacin de un frotis.

  • tambin otras caractersticas quepueden ser tiles posteriormente (tin-cin de fondo, material mucoide,material extrao, elementos infeccio-sos, agregados celulare s / c l u l a ssueltas). A 10-20x, es posible exa-minar la composicin celular de laextensin (inflamacin, neoplasia, ocombinacin de ambos), as como eltipo celular predominante. A mayo-res aumentos (40-100x), examinare-mos las caractersticas celulares dela poblacin sospechosa de neopla-sia, centrndonos en la morf o l o g acitoplasmtica y nuclear con el fin deaplicar los criterios nucleares y celu-l a res de malignidad. Raramente esnecesario utilizar el aceite de inmer-sin; tan slo ocasionalmente parala deteccin de cuerpos de inclusino micro o rg n i s m o s .

    Ordenado

    Debemos aplicar en cada caso el

    p rotocolo adecuado, metodolgicamente, segn lalocalizacin de la masa o del lquido extrado. Eluso de un atlas de citologa es esencial para pro-g resar en la interpretacin citolgica1 , 2.

    OBJETIVOS DEL EXAMEN CITOLOGICO

    La primera pregunta a responder es: se trata de infla-macin o neoplasia? Aunque parezca una pre g u n t absica, a menudo resulta de difcil resolucin, ya queambos fenmenos se encuentran presentes o por la pre-sencia de cambios displsicos o metaplsicos en lesio-nes inflamatorias. Una vez identificada la presencia deuna poblacin celular no-inflamatoria, los principalesobjetivos son identificar el tipo celular predominante yestudiar el grado de malignidad de estas clulasmediante la identificacin de criterios de malignidad.

    Tipo celular

    Se aplican criterios de morfologa celular para deter-minar el origen tisular del proceso neoplsico. Sehabla, en general, de tumores de clulas epiteliales,de clulas fusiformes y de clulas redondas o de tipostumorales especficos (tabla I).

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    TABLA I

    EPITELIALES FUSIFORMES REDONDAS

    Celularidad alta media-baja alta

    Morfologa redonda/polidrica fusiforme/estrellada redonda

    Tamao celular medio-grande medio-pequeo medio-pequeo

    Disposicin agrupadas sueltas/agrupadas sueltas

  • Asi veremos las siguientes imgenes:

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    Fig. 4. Tumor de clulas epiteliales.P redominan las clulas poli-dricas discretamente pleomr-ficas, con citoplasma abun-dante y ncleo redondo uovoide (adenoma de glndulashepatoides).

    Fig. 5. Tumor de clulas fusiform e s(mesenquimatosas). Pre d o m i -nan las clulas alargadas conevidentes colas citoplasmti-cas (fusiformes) y una deellas muestra morfologa estre-llada (hemangiopericitoma).

    Fig. 6. Tumor de clulas redondas. Lasclulas se encuentran sueltas yp resentan ncleo y citoplasma dem o rfologa redonda (Tumor ven-reo transmisible). En esta imagenpuede tambin observarse grancantidad de eritrocitos y dos linfo-citos clulas de ncleo densa-mente pigmentado.

  • CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

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    Fig. 7. Tumor de clulas re d o n d a s .Clulas redondas sueltas, conncleo picntico, muy escasocitoplasma y marcado pleomor-fismo celular (Linfoma).

    Fig. 8. Tumor de clulas re d o n d a s .Clulas redondas de gran tama-o, abundante citoplasma ygranulacin azurfila variabledel citoplasma (Mastocitoma).

    Fig. 9. Tumor de clulas re d o n d a s .Clulas redondas monomrfi-cas de tamao medio, abun-dante citoplasma claro y cro-matina laxa (Histiocitoma).Como excepcin a las caracte-rsticas de los tumores de clu-las redondas, es caractersticode los histiocitomas observaralgunos grupos celulares.

  • CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

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    Fig. 10. Carcinoma Indiferenciado

    Fig. 11. Carcinoma Indiferenciado

    Grado de malignidad

    La presencia de un mnimo de 3 delas siguientes alteraciones nucleareses altamente indicativa de malignidad(estos criterios son tambin aplicablesa tumores no-cutneos)

    M a c r o c a r i o s i s

    I n c remento en el tamao nuclear (>10 m; como re f e rencia, un eritro c i t omide aproximadamente 5 m). En fig.10, comparar el tamao nuclear con elde un linfocito en contacto con su cito-p l a s m a .

    Incremento en el ndice N:C(Ncleo: Citoplasma)

    Normalmente es de 1:3 a 1:8segn el tipo celular). Si se sita sobre1:2 es sugestivo de malignidad (verfig. 11).

    A n i s o c a r i o s i s

    Variacin en el tamao nuclear.Especialmente si se observa en clu-las multinucleadas (figs. 11, 12y 13).

    Lobulacin nclear

    Presencia de ncleos deformados enuna misma clula o en clulas adya-centes (fig. 11).

    Granulacin de cromatina nuclear

    Presencia de cromatina con aspectorugoso (figs. 12 y 13). Fig. 12. Fibrosarcoma.

  • CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

    ONCOLOGIA CUTANEA

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    Multinucleacin

    Presencia de mltiples ncleos enuna misma clula. Especialmente si seobserva variacin en el tamao dedichos ncleos (figs. 12 y 14).

    Mitosis

    En un tejido no neoplsico las mito-sis son infrecuentes. La presencia denumerosas mitosis, especialmente sipresentan forma de estrella, es indi-cativa de malignidad (fig. 13).

    Anisonucleolosis

    Variacin en la forma y tamao delos nuclolos (tambin presente en(figs. 11, 13 y 14).

    Macronucleolosis

    Nuclolos de gran tamao. En gene-ral, un tamao superior a 5 m esindicativo de malignidad. Compararlos nuclolos de la clula multinuclea-da en la fig. 14 con los neutrfilospresentes al lado de la misma (tam-bin se observa macronucleolosis enlas figs. 10 y 11).

    Tambin algunos cambios en la mor -fologa celular general pueden serindicativos de malignidad:

    Anisocitosis

    Variacin en el tamao celular (pre-sente en las figs. 11, 12 y 13).

    Fig. 13. Linfoma.

    Fig. 14. Carcinoma indiferenciado.

    Fig. 15. Linfoma.

  • CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS

    ONCOLOGIA CUTANEA

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    Fig. 16.Fibrosarcoma

    1. CO W E L L, R.L. y TY L E R, R.D.: Diagnostic cytology of the dogand cat. American Ve t e r i n a ry Publications, Inc., 1989.

    2. PERMAN, V.; ALSAKER, R.D. y RIIS, R.C.: Cytology of the dog andcat. AAHA, 1979.

    BIBLIOGRAFIA

    Macrocitosis

    Presencia de clulas de gran tama-o (figs. 10, 11 y 14).

    Hipercelularidad

    Incremento en la exfoliacin debidoa la alta densidad celular en el tejidoafectado (fig. 15).

    Pleomorfismo

    Variacin en la morfologa celular(presente en figs. 11, 12 y 16).

  • CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS

    ONCOLOGIA CUTANEA

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    N el da a da de la clnica veterinaria, el cncer representa un problema diag-nstico, pronstico y teraputico. Ya sea porque no resulta relevante desde elpunto de vista clnico, o porque todava se ve al cncer como un problema sin solu-cin, es raro que nos preocupe el origen y la forma como se ha desarrollado laenfermedad. Ahora bien, podra parecer poco ortodoxo desconocer el mecanis-

    mo por el cual se ha producido la neoplasia que se est diagnsticando o tratando, en unostiempos en que la ciencia mdica se ha popularizado hasta el extremo de divulgar sus cono-cimientos incluso entre los que no tienen su dedicacin profesional en la medicina. Conocerel mecanismo de la carcinognesis no slo puede resultar enriquecedor para el que debeafrontar el reto de tratar con tumores, sino que tambin puede ayudar a comprender la res-puesta y el efecto que produce el tratamiento. En este artculo se revisa de forma muy brevela etiopatogenia del cncer, con especial atencin a los tumores cutneos.

    DRS. MIQUEL VILAFRANCA y JAUME ALTIMIRA

    Servicio de Diagnstico Histopatolgico Veterinario, Histovet

    Montserrat, 9. 080192 Sant Quirze del Valls (Barcelona)

  • CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS

    INTRODUCCION

    A i n c o m p re n s i nque genera el cn-cer se refleja en elnimo del propieta-rio de un animal decompaa cuandose le comunica quesu perro o su gato

    sufren un tumor maligno. La noticiasuscita cuestiones difciles, a veces,de responder explcitamente: "existetratamiento?", "qu pro n s t i c otiene?" Ahora bien, si la preguntafuera "por qu y cmo se ha desa-rrollado la enfermedad?", quizs noslo resultara difcil de comprenderpara el lego, sino incluso de explicarpara el propio veterinario con cono-cimientos biomdicos. Tratar de asimilar parte de la infor-

    macin que se publica acerca de laetiopatogenia del cncer (carcinge-nos, oncovirus, oncogenes, trastornosgenticos, nuevos tumores, etc.)puede acabar por transmitir una ima-gen abstracta de la enfermedad; enlugar de simplificar, el sinnmero depublicaciones que aparecen diaria-mente poco ayuda a re f l e x i o n a rsobre el cncer en sentido genrico.Ahora bien, es realmente el cncerun concepto tan heterogneo y diver-sificado, una malgama de neoplasiassin relacin? O, existe por el contra-rio un vnculo comn en la forma dedesarrollarse de todas las enfermeda-des que se engloban bajo este con-cepto? La bsqueda de este vnculo que

    permita comprender la patogenia de

    la enfermedad y establecer un tratamiento comn paratodos los tipos de neoplasia ha sido desde siempre unobjetivo primordial de la oncologa. A partir de losaos noventa, y gracias a estudios realizados en labiologa molecular y gentica del cncer, se ha llega-do a definir un patomecanismo para entender la etio-patogenia del cncer, el cual es compartido de laforma ms mayoritaria por los diferentes tipos de neo-plasia (hasta el 60% de todas las neoplasias en elhombre)8,13. En este "mecanismo universal" juega unpapel fundamental el gen supresor del crecimientotumoral p53. Para comprender la importancia de estegen es esencial conocer primero dos aspectos relacio-nados: la teora secuencial de la carcinognesis y elconcepto de apoptosis.

    COMO SE PRODUCE LA CARCINOGENESIS?

    La teora sobre el desarrollo del cncer est funda-mentada, exceptuando algunas neoplasias induci-das por Retro v i rus, en un modelo secuencial.2 5 E s t emodelo se ha desarrollado a partir de las observ a-ciones registradas en estudios experimentales sobreel cncer cutneo. Por ejemplo, la aplicacin de unh i d ro c a r b u ro aromtico como el DMBA (7,12-dime-tilbencenoantraceno) en la piel de un ratn re s u l t aprcticamente inocua. Lo mismo sucede si se aplicaT PA (12-tetradecanoilforbolacetato). Ahora bien, sidespus de aplicar DMBA se administra de form arepetida TPA, se desarrollan papilomas cutneosmltiples. Observaciones como sta han dado pie ala teora segn la cual para que aparezca el cncerdebe tener lugar ms de una alteracin en las clu-las de un tejido, y esta alteracin debe acontecer enun orden determinado (fig. 1). En una primera fase de esta secuencia (i n i c i a c i n), un

    c a rcingeno ("inductor"; p.e., defecto gentico here d a-do, agentes biolgicos, qumicos o fsicos) provoca unamutacin en un determinado gen. Esta mutacin, aunquees irreversible, slo re p resenta una lesin molecular en elgenoma sin reflejo fisolgico ni expresin morfolgica (noc o n f i e re malignidad). La mayora de ests "clulas inicia-

    ONCOLOGIA CUTANEA

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  • das" pasan imperceptibles durante todala vida. Unas pocas, sin embargo, sufri-rn una expansin clonal (fig. 2A).En esta segunda fase (p ro m o-

    c i n), una sustancia denominada" p romotor" (p.e., aditivos, alcaloides,pesticidas, radiacin, etc.) inducedurante un perodo prolongado detiempo la expansin clonal de estaclula mutada (iniciada), alteracinque se manifiesta morf o l g i c a m e n t een forma de una hiperplasia o una dis-plasia en el tejido. Esta lesin es pre-neoplsica (pre c a n c e rosa), pero toda-va carece de malignidad (p.e., lasd e rmatosis actnicas). No necesaria-mente evolucionar hacia un cncer,e incluso puede involucionar si el est-mulo promotor desaparece (fig. 2B). Finalmente, en una tercera fase deno-

    minada p ro g re s i n, el genoma vuel-ve a ser agredido al igual que en laprimera fase de iniciacin, de maneraque la clula expandida no slo pro l i-fera (sin poder ahora hacer marc h aatrs), sino que adquiere mayor veloci-dad de crecimiento, capacidad deinvasin y capacidad de pro d u c i rmetstasis. Esta segunda agresin delgenoma ha transformado el fenotipo dela clula expandida hacia una form amaligna. La pro g resin es un pro c e s oi rreversible (fig. 2C).Es decir, para que se forme un tumor,

    el genoma tiene que ser daado dosveces ("multiple hit phenomenon"). La" s u p e rvivencia" de estas mutacionesgenticas producidas durante la fasede iniciacin es un aspecto fundamen-tal para entender la gnesis del cncer.Es importante porque, si se ha pro d u c i-do un dao en el genoma, el org a n i s-

    mo podra evitar que esta mutacin diese pie a una even-tual neoplasia. Cmo puede evitarlo? Es en este puntodonde adquiere relevancia el concepto de apoptosis.

    APOPTOSIS

    Para mantener la vida de un organismo se han desa-rrollado una serie de mecanismos que permiten elimi-

    CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS

    ONCOLOGIA CUTANEA

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    Fig. 1. Teora de la carcinognesis. Para que las clulasnormales evolucionen hasta clulas neoplsicas, elgenoma debe resultar agredido dos veces.

  • nar aquellas clulas que ya no son necesarias para elmantenimiento de las funciones vitales o aquellas quepueden representar algun peligro. Uno de estos meca-nismos es la apoptosis33.La apoptosis es una forma de muerte celular anlo-

    ga a la necrosis. Ahora bien, la necrosis hace re f e-rencia a una muerte celular patolgica; por ejemplo,aquella que es inducida por una isquemia o algundao fsico-qumico. La necrosis es una forma dem u e rte accidental, involuntaria y, por este motivo,induce una reaccin inflamatoria para poderla re p a-r a r. Por el contrario, la apoptosis re p resenta unaf o rma de muerte ms sutil. Se ha denominado tam-bin a la apoptosis como una "muerte celular pro-gramada" o un "suicidio celular", si bien esta inter-p retacin puede resultar errnea y es mejor separarel concepto morfolgico del escatolgico (a veces,en los organismos vertebrados, la muerte de las clu-las puede ser aceptable e incluso deseable, pero nos i e m p re hasta el extremo de estar pro g r a m a d a ) .Resulta ms apropiado interpretar la apoptosis comouna forma de muerte celular "motivada por razonesfisiolgicas". Un ejemplo de apoptosis re a l m e n t ep rogramada es la autodestruccin de clulas como

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    Fig. 2.A. Piel normal.

    Fig. 2.B. Displasia epidrmica (queratosis actnica). Pro l i f e r a -cin irregular benigna de los queratinocitos.

    Fig. 2.C. C a rcinoma de clulas escamo-sas. Proliferacin maligna ei n c o n t rolada de queratinocitos.

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    los polimorfonucleados neutrfilos(el neutrfilo tiene un perodo devida limitado, ocurra lo que ocurr a ) .Sin embargo, en la mayora de oca-siones, la apoptosis slo se activa atravs de una seal externa (no estp rogramada) como, por ejemplo,durante la involucin del tejidomamario tras la lactacin, o en lad e s t ruccin de aquellas clulas Ttmicas autorreactivas que han desa-rrollado actividad frente a antgenosp ropios para los cuales no existetolerancia inmunolgica. Estas clu-las slo activarn su muerte (apop-tosis) si termina la fase de lactacin,o si aparecen autoantgenos hastael momento celosamente escondi-dos ("crpticos"), pero nunca enausencia de estos estmulos. Aspues, la apoptosis es un "suicidio"p remeditado con el fin de re p a r a r,regularizar y prolongar la vida.

    COMO INFLUYE LAAPOPTOSIS EN ELDESARROLLO DEL CANCER?

    Una de las situaciones donde laapoptosis juega un papel ms decisi-vo es cuando una clula sufre, porcualquier mecanismo (defecto heredi-tario, sustancia carcingena, infec-cin, radiacin, etc.), un dao en suADN3. El organismo utiliza la apop-tosis para eliminar estas clulas inde-seables ("iniciadas"), ya que, comohemos visto anteriormente, a travsde estas mutaciones podran evadirlas medidas de control de su creci-miento y diferenciacin, progresandohacia un cncer.

    Cmo se regula la apoptosis?

    En el caso del cncer, el mecanismo de la apoptosisviene regulado a nivel gentico de forma directa oindirecta, entre otros mecanismos a travs de oncoge-nes y antioncogenes, que a la vez pueden interactuarentre s.

    Antes de seguir adelante, es preciso definir ahora elconcepto de oncogen y antioncogen. Los oncogenes(p.e., verb, ras, myc, src, jun, fos, etc.) son aquellassecuencias normales del ADN (protooncogen), las cua-les participan en la transmisin de seales que regulanel crecimiento celular1. Algunos oncogenes tambinpueden formar parte del genoma de un virus (oncoge-nes vricos). La mayora de protooncogenes codificanpara desarrollar funciones anlogas a las de algunashormonas, factores de crecimiento o molculas deadhesin. Ahora bien, si se activan de forma aberran-te (por ejemplo, a travs de una mutacin), hacen quela clula pierda el control de su diferenciacin porqueimitan el efecto de los factores de crecimiento, o bienporque inhiben mecanismos reguladores. Es decir, losoncogenes no aumentan el grado de divisin celular,sino la capacidad de proliferar de aquella clula. En el otro lado de la balanza, los antioncogenes o

    genes supresores del crecimiento tumoral (p.e., p53,RB-1, APC, DCC, NF-1...) limitan el grado de prolife-racin celular18. Los antioncogenes controlan el exce-so en la capacidad de crecimiento, regulando la trans-cripcin del ADN, el ciclo celular, la activacin de pro-tenas, etc. Volviendo a la regulacin de la apoptosis en el cn-

    cer, en ocasiones, es la ausencia de un oncogen loque permite que aquellas clulas con mutaciones en sugenoma se "suiciden". Este el caso por ejemplo deloncogen bcl-2, un gen anti-apoptosis que se expresade forma muy intensa en linfomas y diversos tipos decarcinoma32. Si este protooncogen no se activa, lasclulas "iniciadas" podrn "suicidarse", con lo cual elorganismo habr resuelto el problema. En la mayorade casos, sin embargo, la apoptosis de una clulamutada se produce gracias a la activacin de un gen,

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    y es la ausencia de este gen lo quepuede fomentar el cncer. Esto suce-de por ejemplo en el caso de losgenes RP-2, RP-8, TRPM-2, SGP-2,Fas/APO-1 y p53. De entre todosellos, p53 es el antioncogen del cualconocemos mejor su mecanismo deaccin.

    p53

    Ya en la edad adulta, las clulaspresentes en todos los tejidos puedendistinguirse en tres grupos:

    Aquellas que se dividen conti-nuamente. Aquellas que no se dividen

    p e ro retienen la capacidad de vol-verlo a hacer (frente a un dao oe s t m u l o ) . Aquellas que estn completa-

    mente diferenciadas y nunca mspodrn volver a entrar en mitosis.La secuencia de acontecimientos quetienen lugar durante esta divisin celu-lar, incluyendo la mitosis, se conocecomo ciclo celular (fig. 3).El ciclo celular est formado por

    c u a t ro fases: G1, S, G2 y M. Lasclulas que estn en reposo entranen el ciclo de divisin a travs de lafase G1, la ms larga y que deter-minar el grado de pro l i f e r a c i nc e l u l a r. En la siguiente fase (S), sesintetiza el ADN. Posteriormente, ytras una fase de transicin (G2), lamitosis se desarrolla durante la faseM. Los mecanismos moleculares queregulan este ciclo ejercen su accinprincipalmente durante la fase G1(fig. 4A).

    Cmo acta el antioncogen p53?

    Cuando se produce un dao celular, la expresin delgen p53 aumenta intensamente, unindose su produc-to (una fosfoprotena de 53kD) al ADN de la cluladaada de forma especfica, provocando as el blo-queo de la clula en G1 (fig. 4B)12.A esta clula, que ha detenido su proliferacin, se le

    presentan ahora dos opciones. La primera opcin con-siste en reparar el error en su ADN y proseguir nueva-mente con el ciclo celular. En este caso, p53 no slohabr actuado deteniendo la clula para que puedareparar este error, sino que intervendr de forma direc-ta en el proceso de reparacin del ADN (escisin denucletidos). Por el contrario, si el dao producido enel genoma es demasiado grave, la clula tiene la alter-nativa de entrar en apoptosis y "suicidarse" ("betterdead than wrong phenomenon"). As pues, el gen p53obliga y ayuda a las clulas del organismo que hansufrido alteraciones del genoma (clulas iniciadas), yque "gracias" a estas mutaciones podran llegar a pro-mover la aparicin del cncer (ver arriba "fase de ini-ciacin" en la carcinognesis), a repararse o, en elpeor de los casos, a suicidarse6.Como hemos visto anteriormente, algunos tipos de

    cncer progresan gracias a que determinados onco-genes como bcl-2 inactivan la apoptosis (bcl-2 es un

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    Fig. 3. Ciclo de divisin celular.

  • oncogen antiapoptosis). En estoscasos, p53 tambin puede promoverla apoptosis contrarrestando (repri-miendo la expresin) la accin debcl-220.Gracias a esta actividad por mante-

    ner un control estricto del ciclo celularcontribuyendo a preservar el materialgentico, el gen p53 se ha bautiza-do como "guardin" o "polica" delgenoma. Pues bien, los problemasempiezan cuando p53 deja de ejer-cer su actividad de "guardin".

    Cmo se inactiva el gen p53?

    El bloqueo de la actividad del gensupresor p53 es un fenmeno consi-derado casi universal en el desarrollodel cncer. Su inactivacin se produ-ce como consecuencia de un blo-queo que afecta justamente a aquellafraccin del gen la cual le permiteunirse al ADN de la clula que hasufrido una alteracin en el genoma,para poderla as detener en G12. Lainutilizacin de esta fraccin del genconsiste en una mutacin puntual, esdecir, una sustitucin de aminocidosaislados (Cfi T o CCfi TT), que pue-den afectar un alelo del gen (p53+/-)o bien a ambos (p53-/-). La importan-cia de que la mutacin sea heteroci-gtica la veremos ms adelante.La inactivacin del gen puede pro d u-

    cirse a travs de dos mecanismos:mediante la unin de esta fraccin conmolculas derivadas de oncopro t e n a svricas (Papilomavirus, Adenoviru s ) ,oncogenes (MDM2) u otros carc i n g e-nos exgenos (aflatoxinas, pro d u c t o sfsico-qumicos), o bien mediante la pro-

    pia mutacin de esta fraccin (causas endgenas). Porejemplo, en el caso de los Papilomavirus, estos agentessintetizan oncoprotenas vricas (E6 y E7) capaces deactivar un sistema proteoltico, el cual no slo puede inac-tivar el gen p53 sino incluso degradarlo3 4. Con ello, los

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    Fig. 4. p53 controla la divisin celular.

    (A) Las clulas sin alteraciones en su genoma se dividencorrectamente.

    (B) Si el genoma es agredido, p53 detiene la divisin enG1, de manera que si la mutacin es reparada la clulase divide correctamente, o en caso contrario entra enapoptosis.

    (C) Si no acta p53 deteniendo la divisin, la mutacinpromueve el cncer o la necrosis de la clula.

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    P a p i l o m a v i rus se aseguran su re p l i c a-cin en los queratinocitos indefinida-mente, sin que stos puedan evitarlomediante su "suicidio". En el caso de laradiacin UV, son los fotopro d u c t o sacumulados durante la misma los quef a v o recen la mutacin durante la re p l i-cacin del ADN3 5 .El riesgo que conlleva esta mutacin

    es obvio; la clula con defectos pro-ducidos en su genoma no se deten-dr a repararlos ni tomar la altrusti-ca opcin de suicidarse. Conservarsu mutacin con el consiguiente ries-go de carcinogensis (riesgo de serpromovida). Por otro lado, aquellasclulas que hayan sufrido una muta-cin parcial (p53+/-), si bien no esta-rn preparadas del todo ("iniciadas")para ser "promovidas" hacia un cn-cer, vern reducida igualmente sucapacidad para poder autodestruir-se, as como su capacidad parareparar el ADN (la sola mutacin deun alelo ya altera la capacidad dereparacin por escisin de nucleti-dos) (fig. 4C).Una situacin lmite que refleja la

    gravedad de la inactivacin de p53se manifiesta en personas que sufrenel Sndrome Li-Fraumeni. Estos indivi-duos heredan una forma mutada delgen, de manera que, ya a edadesjuveniles, desarrollan un nmero ele-vado y variado de cnceres (rabdo-miosarcomas, fibrosarcomas, carcino-mas mamarios, tumores cerebrales,o s t e o s a rcomas, leucemia, carc i n o-mas adre n o c o rticales, carc i n o m a spulmonares y melanomas). Resulta pues que las alteraciones

    que sufre el gen p53 podran y, de

    hecho, llegan a influir en un nmero muy elevado deformas de cncer, por lo que se ha llegado a consi-derar estas mutaciones como la lesin gentica msimportante del cncer6,8,13.

    Por qu es tan mutagnico el gen p53?

    P a rece ser que las mutaciones de p53 son co-dominantes para el desarrollo de la apoptosis, esd e c i r, la mutacin de un solo alelo favorece la super-vivencia del heterocigoto (clulas con un alelo muta-do y un alelo normal, -p53+ /-) sobre el gen norm a l ,ya que estas clulas heterocigticas tienen un capa-cidad intermedia para "suicidarse" entre la clulashomocigticas (p53- / -) y las clulas con un gen p53n o rmal (p53+ / +)9. Las clulas con un mutacin com-pleta del gen (p53- / -) constituyen un grupo re d u c i d ode clulas iniciadas que podran evolucionar hastad e s a rrollar un cncer, pero son fcilmente detecta-das y destruidas. Sin embargo, el grupo de clulasque re p resenta mayor riesgo son aquellas clulascon la mutacin en un solo alelo del gen (p53+ /-) ,ya que no se "suicidarn" y, lo que es peor, transmi-tiran el defecto en su divisin. Esta codominanciaf a v o rece la expansin clonal de las mutaciones par-ciales, aumentando as el nmero de clulas quepotencialmente pueden volver a ser agredidas y darlugar a un tumor (se aumenta el nmero de clulasque son ms susceptibles a sufrir los efectos pro m o-t o res (fig. 5).En un principio se supona que esta alteracin del

    gen p53 slo era determinante en las fases finalesdel desarrollo de un cncer. Parece ser ahora, por elcontrario, que p53 tambin puede jugar un papelfundamental en las fases iniciales. Todo depende deltipo concreto de neoplasia. Adems, la mutacinsuele ser incluso distinta, dependiendo de cadaf o rma de cncer (intestino, pulmn, mama, hgado,sistema nervioso, tejidos reticuloendoteliales, etc.).En general, el pronstico de un tumor ser peorcuantas ms mutaciones del gen presenten las clu-las que lo componen.

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    NEOPLASIAS CUTANEAS

    Dentro de los diferentes tipos deneoplasias, el cncer de piel en sen-tido estricto (no incluidas las neopla-sias de tejidos blandos) es el grupode tumores en los cuales la importan-cia de las mutaciones del gen p53 seha demostrado de forma ms contun-dente (hasta el 90% de los tumorescutneos en el hombre)21.En general, el desarrollo del cncer

    en el tejido cutneo se basa en la

    suma de las alteraciones que producen 4 patomeca-nismos independientes (fig. 6)11. En primer lugar, eldesarrollo de la neoplasia depende en gran medidade la capacidad intrnseca del individuo para llevar acabo la reparacin de las mutaciones en el ADN. Porejemplo, el hombre puede sufrir una trastorno heredita-rio (Xeroderma Pigmentosum), caracterizado por unaincapacidad en estos individuos en poder reparar elADN daado. El resultado es que la posibilidad dedesarrollar cncer cutneo en estas personas se multi-plica por 1.000.

    Como segundo factor involucrado en el cncer cut-neo aparecen los eicosanoides (derivados del cido

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    Fig. 5. La mutacin parcial del gen p53 favorece la expansin clonal de estas clulas y aumenta conello las posibilidades de desarrollar el cncer.

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    araquidnico y sus metabolitos) y pro -teinasas. Tanto la radiacin comodiversos agentes fsico-qumicos incre-mentan la produccin de prostaglan-dinas, leucotrienos y enzimas cutne-os que favorecen la extensin e infil-tracin de las clulas neoplsicas.En tercer lugar se encuentra la inmu -

    nosupresin. Las alteraciones del sis-tema inmunolgico, fundamentalmen-te celular, afectan la actividad de lasclulas presentadoras de antgenos yla produccin local de citoquinasinmunomoduladoras. De hecho, eldesarrollo de las neoplasias epitelia-les en perros se ha observado aso-ciado a tratamientos inmunosupreso-res, as como a disfunciones de linfo -citos T y a una produccin deficientede inmunoglobulinas en el marco detrastornos tiroideos19,28.Finalmente, el cuarto factor viene

    re p resentado por la mutacin e inacti -vacin del antioncogen p53 (fig. 7A yB). Como ya se ha mencionado ante-r i o rmente, los oncogenes vricos y laradiacin UV re p resentan las causasms frecuentes de mutacin en estegen. A este respecto, cabe mencionarla relacin observada en perros y engatos entre la exposicin a la radiacinUV solar, el desarrollo de derm a t o s i ss o l a res (keratosis actnica) y la apari-cin de neoplasias cutneas5 , 7 , 2 2. Enla especie canina, la radiacin UVi n c rementa en un 36,6% el desarro l l ode queratosis actnicas, derm a t o p a t a sque a su vez aumentan hasta un 26%las posibilidades de desarrollar un car-cinoma de clulas escamosas o unh e m a n g i o s a rcoma drm i c o2 2. Estasqueratosis actnicas contienen un nme-

    ro muy elevado de mutaciones del gen p53 (fig. 2B)2 6.P a rece pues evidente que, al igual que sucede en laespecie humana, la radiacin solar tambin juega unpapel importante en el desarrollo de tumores cutneos enp e rro s5 , 1 4. En este sentido, resultara interesante compa-rar los resultados estadsticos actuales sobre la incidenciay tipos de tumores cutneos en perros y gatos con aque-llos resultados que se puedan obtener en los prximosdiez o quince aos.

    P53 EN ANIMALES DE COMPAIA

    P resentado el antioncogen p53 y una vez mostrado supapel en el desarrollo del cncer en seres humanos, lap regunta de rigor ahora es: qu relevancia tiene estegen en las neoplasias que sufren los perros y los gatos?En primer lugar, hay que destacar que el gen p53 ya

    ha sido secuenciado tanto en perros como en gatos,pudindose determinar una homologa con el genhumano cercana al 100% en el caso del perro10 y pr-

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    Fig. 6. El desarrollo del cncer cutneo depende de la interac-cin de 4 patomecanismos bsicos. De los cuatro, lasd i f e rentes mutaciones del gen p53 y sus distintas con-secuencias re p resentan el elemento ms determinante.

  • el desarrollo de numerosos tipos de cncer en animalesde compaa, de forma anloga a la especie humana:

    1. El ADN de una clula resulta daado (radia-cin, infeccin vrica, agente fsico-qumico, defectoh e re d i t a r i o ) .2. Aumenta la expresin de p53.3.p53 detiene la replicacin de esta clula para

    darle tiempo y ayudarla a reparar el error.

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    xima al 83% en el caso del gato23.Entre el perro y el gato se ha deter-minado un 87% de homologa en lasecuencia del gen10. Conociendopues la existencia en perros y gatosde un gen p53 anlogo al humano,es posible que las alteraciones deeste antioncogen influyan en las neo-plasias que sufren los animales decompaa de la misma forma que lohacen en la especie humana? La respuesta es muy pro b a b l e m e n t e

    s. Utilizando tcnicas inmunocitoqumi-cas y de hibridacin, no slo se hanpodido demostrar mutaciones del genp53 en mltiples neoplasias caninas( c a rcinomas mamarios, osteosarc o m a s ,c a rcinomas de clulas escamosas,papilomas y carcinomas de tiro i-d e s )4 , 1 5 , 2 9 , 3 0 , 3 1 y felinas (carc i n o m a sde clulas escamosas, fibro s a rc o m a s ,c a rcinomas mamarios y linfo-m a s )1 6 , 1 7 , 2 4 , 2 9, sino que incluso se hao b s e rvado una relacin directa entre elnivel de mutacin del gen y la agre s i v i-dad de la neoplasia. Por ejemplo, apesar de que la inactivacin del antion-cogen se produce en la mayora deneoplasias seas del perro, sta esmucho ms intensa en osteosarc o m a sdel esqueleto apendicular (84%) queen osteosarcomas del esqueleto axial(56%) o tumores multilobulares del cr-neo (20%)2 7. El mismo fenmeno se hao b s e rvado en carcinomas mamariosde mayor o menor agre s i v i d a d3 0. Dejando aparte la posibilidad, toda-

    va no detectada, de que los animalesdomsticos tambin puedan desarro l l a rneoplasias asociadas a una mutacinh e reditaria del gen p53, podra form u-larse la siguiente hiptesis para explicar

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    Fig. 7. Mutaciones de p53 en un carcinoma de clulasescamosas en un perro. Cada ncleo coloreado enmarrn contiene numerosas mutaciones del geninactivo, permitiendo la proliferacin neoplsicade las clulas.

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    4. Si el dao es demasiado grave yno se puede reparar, p53 activa laapoptosis y reprime los oncogenesantiapoptosis.5. Ahora bien, si p53 se ha inactiva-

    do a travs de una mutacin o a travsde su unin con protenas propias o vri-cas, la clula acumula el error en sugenoma y, adems, no se suicida, yaque puede activar oncogenes (bcl-2)que la protegen de la apoptosis.6. La clula mutada se replica acumu-

    lando mutaciones hasta seleccionar clo-nes celulares marcadamente malignos.

    RADIOTERAPIA,QUIMIOTERAPIA Y p53

    La disfuncin del gen p53 no slo esrelevante desde el punto de vista def a v o recer la "induccin" de la carc i n o-gnesis. p53 interviene tambin, comose ha visto, de forma fundamental paraque se desarrolle la apoptosis fisiol-gica" tras una alteracin del ADN. Sise tiene en cuenta que el objetivo de laquimioterapia y la radioterapia en algu-nas neoplasias se basa en la capaci-dad de inducir apoptosis en las clulastumorales daando su ADN, re s u l t aobvio pensar que aquellas neoplasiasque no tengan alteraciones del gensern las que muestren una re s p u e s t ams favorable a este tipo de tratamien-tos (linfomas, tumores testiculares, etc.).Por el contrario, las neoplasias con unaintensa disfuncin (por mutacin o inac-tivacin) del gen p53 (carc i n o m a s ,melanomas...) no respondern a estasf o rmas de tratamiento, porque, aunquese consiga daar su ADN, esta altera-cin de su genoma no re p resentar un

    estmulo suficiente para "suicidarse". Es posible inclusoque algunas neoplasias, que responden al principio aestos tratamientos y posteriormente se vuelvan re s i s t e n t e s ,consigan esta resistencia a travs de la adquisicin a pos -teriori de la inactivacin de p53 (que no estaba pre s e n-te en un inicio de la terapia). Finalmente, y quizs elhecho ms importante, es que la aplicacin de trata-mientos dirigidos a alterar el genoma de las clulas can-c e rosas en neoplasias con un determinado grado de dis-funcin de p53 (p53+ / -) podra suponer un riesgo, yaque acabara por inducir mutaciones y con ello conferirauna mayor capacidad de "pro g resin" al tumor1 2.

    CONCLUSION

    Al conocer el mecanismo de accin del gen p53, seest ahora en la posicin de poder averiguar el funcio-namiento de numerosos oncogenes, quizs de otros quetodava estn por descubrir, y determinar nuevos vnculosque puedan homogeneizar y aclarar este concepto toda-va tan spero que significa el cncer. Tambin es posi-ble que ello obligue a replantear los tratamientos utiliza-dos hasta ahora, teniendo en cuenta los posibles efectosc o n t r a p roducentes que pueden ejercer la quimioterapia yla radioterapia sobre las clulas con alteraciones en elgen p53. Por ejemplo, se ha propuesto un tratamientoa l t e rnativo basado en inducir la expresin correcta delgen p53 mediante un frmaco no-citotxico para detenerlas clulas normales en G1, tratando posteriormente lasclulas neoplsicas con un frmaco convencional a dosisaltas, lo cual incrementara de forma drstica la efectivi-dad del tratamiento1 2.

    Quizs algn da no muy lejano la terapia gnicapodr emplearse para tratar el cncer en nuestros ani-males de compaa. Hasta que llegue ese momento,tendremos que estar atentos a los avances que se con -sigan en medicina humana. Mientras tanto, los ensa-yos teraputicos ms recientes y esperanzadore sempleados en seres humanos se estn basando en lamodulacin de la actividad de determinados oncoge-nes (p.e., ras) encargados de transmitir seales de cre-cimiento entre algunas citoquinas y el ncleo celular.

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    BIBLIOGRAFIA

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    ONCOLOGIA CUTANEA

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    L trmino tumor cutneo incluye aquellos crecimientos no necesariamente neoplsi-cos que derivan de la epidermis o de los anejos cutneos, de clulas mesenqui-matosas de soporte o de otros tipos celulares constituyentes del tejido cutneo8.Este artculo contiene una revisin de los procesos tumorales cutneos ms comu-nes en el perro y el gato y en l se hace especial hincapi en las novedades ms

    destacables tanto a nivel de investigacin como en los cambios epidemiolgicos aparecidosen los ltimos aos.

    DRS. JAUME ALTIMIRA y MIQUEL VILAFRANCA

    Servicio de Diagnstico Histopatolgico Veterinario, Histovet

    Montserrat, 9. 08192 Sant Quirze del Valls (Barcelona)

  • INTRODUCCION

    N cada uno de lostipos tumorales seincluye informacinprctica sobre lap resentacin clni-ca, etiologa, com-p o rtamiento deltumor y pronstico.

    No es el objetivo de esta revisin lainclusin de las pautas teraputicas.Para obtener informacin ms deta-llada sobre las posibles terapias encada caso recomendamos remitirse ala bibliografa reseada.

    Las caractersticas macroscpicas,la localizacin de la masa y loshallazgos citolgicos pueden serorientativos en lo que refiere a la cla-sificacin del tumor, pero es siempreen ltima instancia el estudio histol-gico del tejido el que nos permitirclasificar la neoplasia de forma msacurada y establecer un pronsticoindividualizado.

    CLASIFICACION HISTOLOGICA

    La primera publicacin que nor-maliz y clasific los procesos neo-plsicos en las especies domsticasfue, en 1974, la editada por laO rganizacin Mundial de laS a l u d1 8 , 1 9. Basada en criterios his-t o m o rfolgicos, algunas de lasnomenclaturas establecidas enaquella publicacin han sido modi-ficadas posteriormente gracias a lai n f o rmacin pro p o rcionada por estu-dios prospectivos y re t ro s p e c t i v o samplios as como por la aplicacin

    de tcnicas que permiten determinar de forma msp recisa la histognesis y el grado de malignidad decada neoplasia (inmunohistoqumica, citometra deflujo, etc.).

    Actualmente se acepta que, en conjunto, son pocoslos procesos neoplsicos cutneos con comportamien-to clnico maligno y muchas de las neoplasias histol-gicamente malignas tienen un pronstico favorable sison tratadas a tiempo y de forma adecuada6,17. Estaevidencia ha hecho cuestionarse a numerosos gruposde investigacin la utilidad y validez de una clasifica-cin histolomorfolgica a menudo extremadamentecompleja y detallada22. Este tipo de clasificacionespermiten compilar informacin prospectiva y puedenser por lo tanto tiles desde el punto de vista acad-mico o de investigacin. Sin embargo, se sabe quemuchas de las divisiones y nomenclaturas utilizadascorresponden a menudo a distintos patrones morfol-gicos de un mismo tipo tumoral que tienen en realidadcomportamientos biolgicos idnticos. En este repasoqueremos reflejar esta situacin agrupando bajo unmismo apartado distintos tipos tumorales con caracte-rsticas muy similares desde el punto de vista clnico yde su pronstico.

    NODULOS NO NEOPLASICOS(especies canina y felina)

    En este apartado agrupamos algunas formaciones noneoplsicas derivadas de componentes cutneos queclnicamente muestran en muchas ocasiones caracters-ticas macroscpicas idnticas a crecimientos neoplsi-cos7,8,17,22.

    Quistes. Pueden ser de origen epitelial epidrmico ofolicular. Son formaciones aisladas en la mayora decasos y pueden aparecer asociadas a irritaciones cr-nicas. La extirpacin quirrgica es curativa. Los quistesde origen glandular apocrino pueden originar de unasola o de mltiples glndulas. Los quistes dermoidesson formaciones congnitas consecuencia de un desa-rrollo anmalo de la epidermis y anejos.

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    N e v o s. Se consideran formaciones no-neoplsicas de aparicin espontneaque consisten en la proliferacin de unoo ms elementos cutneos maduro s .Existen, por lo tanto nevos adnexales,f o l i c u l a res, colagenosos, epidrmicos yapocrinos. Ocasionalmente son mlti-ples pero no recidivan y son de pro-nstico muy favorable.

    Especie canina

    En esta especie se considera que la piel es el rga-no ms frecuentemente afectado por procesos neopl-sicos (un 30% del total de neoplasias)3,15. Algunasrazas predispuestas a desarrollar tumores cutneos sonel boxer, el scottish terrier, el bull mastiff, el bassethound, el weimaraner, el kerry blue terrier y el norwe -gian elkhound17. Las neoplasias cutneas con mayor

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    TABLA I Resumen-esquema de las caractersticas biolgicas de algunos delos procesos frecuentes en la especie canina (-, nula; +, baja; ++,media; +++, alta)

    Tipo tumoral Infiltracin Presentacin Recidivas Potencialmltiple metasttico

    Histiocitoma /+ /+ /+ Mastocitoma +/+++ +/++ +/+++ +/+++Adenoma hepatoides + ++/+++ +/++ Schwann., Hemangiopericit. +/++ /+ +/++ /+Lipoma /++ /+ /++ Queratoacantoma/Epitelioma + +/++ + Adenoma sebceo /+ +/++ /+ /+Melanoma benigno + /+ (melanocitoma)Melanoma maligno ++/+++ /+ ++/+++ +++Tumores foliculares /+ +/++ /+ Papiloma ++/+++ Basalioma +/++ + /+ Hemangioma /+ Sarcomas de Tejidos Blandos ++/+++ /+ ++/+++ /+(Fibrosarcoma, Mixosarcoma)Carcinoma cl. Escamosas ++/+++ +/++ ++/+++ ++/+++Hemangiosarcoma ++/+++ /+ +++ ++/+++Adenocarcinoma Hepatoides ++/+++ ++ ++/+++ ++/+++Fibroma /+ /+ Plasmacitoma /+ +/++ /+ Linfoma +/++ ++/+++ ++/+++ ++/+++

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    incidencia en esta especie son el his-tiocitoma, el mastocitoma, el lipoma,los tumores de glndulas sebceas y els c h w a n n o m a. Tan slo un tercio de losp rocesos neoplsicos en el perro mues-tran caractersticas histolgicas demalignidad y la pro p o rcin de neo-plasias con comportamiento localmen-te agresivo y elevado potencial metas-ttico es an menor (ver tablas I)7 , 1 7.

    Tumores epiteliales

    Tumores benignos de clulas escamosas

    Papilomatosis Oral Canina es lanica neoplasia cutnea canina de laque se conoce una etiologa vrica. Estransmisible por contacto y se mani-fiesta por la aparicin de mltiplesf o rmaciones verrucoides afectandomucosas (principalmente la oral). El

    pronstico para estas neoplasias es favorable, ya queen la mayora de casos desaparecen espontneamen-te. Estudios recientes demuestran que los animalesinmunosuprimidos pueden estar predispuestos a sufriruna infeccin por Papillomavirus10.

    Otras presentaciones menos frecuentes son lospapilomas cutneos y los papilomas invert i d o s.Estos se presentan de forma aislada y, aunque exis-ten descripciones puntuales en la bibliografa det r a n s f o rmacin maligna, la extirpacin quirrgica espor lo general curativa. Clsicamente se han apli-cado autovacunas para acelerar el proceso de cura-cin. Sin embargo, debe hacerse mencin de quese han descrito casos de desarrollo de carc i n o m ade clulas escamosas en puntos de aplicacin de lav a c u n a7.

    Epitelioma intracutneo cornificante/queratoacanto -ma. Este tumor benigno puede presentarse aislado,aunque frecuentemente lo hace de forma mltiple yafecta predominantemente las zonas dorsales del cue-llo y tronco. La apariencia clnica es a menudo la de

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    TABLA II Resumen-esquema de las caractersticas biolgicas de algunosde los procesos neoplsicos ms frecuentes en la especie felina(-, nula; +, baja; ++, media; +++, alta)

    Tipo tumoral Infiltracin Presentacin Recidivas Potencialmltiple metasttico

    Sarcomas de Tejidos Blandos ++/+++ +/++ +++ /+(Fibrosarcoma, HFM, etc.)Carcinoma cl. escamosas ++/+++ +/++ ++/+++ ++Basalioma +/++ /+ /+ /+Mastocitoma /+ + /+ /+Tumor gl. Ceruminosas +/++ /+ /+++ +/+++Linfoma ++/+++ ++/+++ ++/+++ +++

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    una masa con un poro central por elque sale material pastoso (queratinadegenerada)7,8.

    Carcinoma de clulas escamosas

    Crece a partir de clulas epitelialesescamosas que producen queratina,ya sea a nivel cutneo, o en mucosas(especialmente oral). Mediante tcni-cas de hibridacin in situ, estudiosrecientes han demostrado la presen-cia de ADN de Papillomavirus, y seestn realizando investigaciones paradeterminar el papel de este virus en laaparicin de estas neoplasias. Laexposicin a la luz ultravioleta es unfactor causante de la aparicin deestas neoplasias, por lo que los ani-males de capa de color clara o blan -ca se encuentran predispuestos7.

    Pueden aparecer en cualquier reacutnea, pero son especialmente fre-cuentes los derivados del epiteliosubungueal, pudiendo afectar mlti-ples dgitos. Son tumores localmenteinfiltrativos y agresivos, aunque laextirpacin quirrgica amplia, espe-cialmente en estadios iniciales dedesarrollo, puede ser curativa, ya quelas metstasis tienden a ocurrir enaquellos casos menos diferenciados yen estadios tardos de crecimiento8.

    Tumor de clulas basales

    Se presentan como ndulos delimi-tados o exofticos, solitarios, tpica-mente en la zona de la cabeza o cue-llo. A pesar de que existen distintospatrones histolgicos, todos tienen

    muy buen pronstico, ya que muy raramente recidivantras la extirpacin quirrgica y no poseen potencialmetasttico7.

    Tumores de glndulas sebceas

    Son tumores derivados de clulas epiteliales especia-lizadas. Acostumbran a presentarse de forma solitariap re f e rentemente en la zona de la cabeza, aunque enrazas predispuestas como el Caniche Miniatura, elCocker Spaniel, el Husky Siberiano y el S a m o y e d o n oes infrecuente la presentacin mltiple. La gran mayorade los tumores sebceos se comportan de forma benig-na y no recidivan tras la extirpacin quirrgica. Las for-mas malignas son muy infrecuentes y, cuando apare-cen, se comportan de forma infiltrativa, y se han des-crito tambin casos aislados de metstasis7 , 2 2.

    Adenoma de glndulas hepatoides: estas neoplasiasse derivan de glndulas sebceas especializadas y apesar de que son ms frecuentes en la regin perianal(de ah el misnoma "tumores de glndulas perianales"),pueden en realidad aparecer en cualquier localiza-cin. Se sabe que la exposicin de estas glndulas alos andrgenos lleva a la aparicin de hiperplasias yposteriormente adenomas. La extirpacin quirrgica escurativa en la mayora de casos, excepto en aquellosen los que, en estadios avanzados, se ha producidoinfiltracin en tejidos vecinos. Es frecuente que apa-rezcan nuevos crecimientos tras una primera extirpa-cin quirrgica, por lo que es muy recomendable lacastracin. Ocasionalmente se detectan en machoscastrados y en hembras, animales que pueden estarexpuestos a hormonas endgenas (posiblemente deorigen adrenal)22.

    La forma maligna (adenocarcinoma de glndulashepatoides) de esta neoplasia se considera infrecuen-te. Se comportan de forma altamente infiltrativa y pue-den metastatizar a los ganglios linfticos sacros ysublumbares. La castracin no tiene efecto sobre el pro-nstico de estas neoplasias22.

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    Tumores de glndulas apocrinas

    Los tumores derivados de las gln-dulas sudorparas de los anejos cut-neos aparecen de forma delimitada yson de comportamiento benigno en lamayora de casos. Existen sin embar-go formas benignas de presentacinmltiple, especialmente afectando lazona del cuello y escpula, dondepuede afectar amplias reas de teji-do (cistomatosis apocrina)8. Las for-mas neoplsicas malignas (adenocar -cinoma) evolucionan formando pla-cas cutneas duras e inflamadas quea menudo ulceran y poseen un eleva-do potencial metasttico a los gan-glios regionales y a los pulmones enestadios iniciales del proceso7.

    Tumores de glndulas ceruminosas:derivan de las glndulas apocrinasespecializadas del canal auditivo.Aproximadamente 2/3 de estas neo-plasias son de carcter benigno (ade-nomas) y aparecen como crecimien-tos exofticos que provocan una sinto-matologa clnica similar a la de lasotitis externas crnicas. Se cree quela irritacin crnica que provocanestas otitis puede tener un papelimportante en su aparicin. Los carci-nomas de glndulas ceruminosas secomportan de forma agresiva local-mente y poseen un elevado potencialmetasttico7,8.

    Adenocarcinomas apocrinos de lossacos anales: se derivan de glndu-las apocrinas asociadas a los sacosanales, se sitan en la regin ventro-lateral de stos y conectan directa-mente con su luz. Debido a su locali-

    zacin profunda, estas neoplasias acostumbran adetectarse en estadios avanzados de su desarrollo,cuando el tumor ha infiltrado profundamente. A menu-do ha metastatizado ya a ganglios regionales (sublum-bares, sacros) en el momento del diagnstico, ya quetienden a hacerlo en estadios tempranos. Pueden pro-vocar sintomatologa local por infiltracin en el recto ogeneral al ser causantes de hipercalcemia como sn-drome paraneoplsico22.

    Tumores foliculares

    A pesar de que existen clasificaciones histopatolgi-cas detalladas de estos tumores segn sus patronesmicroscpicos ( tricoepitelioma, tricolemmoma, piloma -trixoma, etc.), en nuestra opinin es preferible agru-parlos por motivos prcticos, puesto que sus compor-tamientos clnicos y pronsticos son muy similares. Sepresentan como masas aisladas, bien delimitadas ymuestran preferencia por la cabeza, cuello y rabo.Ocasionalmente pueden comportarse de forma infiltra-tiva a nivel local y, muy raramente, se han descritometstasis a ganglios regionales o pulmones22.

    Tumores melanocticos

    Son neoplasias derivadas de las crestas neurales yque se comportan en el perro de forma muy distinta ala especie humana, en la que tienen un grave prons-tico. Los criterios de clasificacin de estos tumores enel perro se basan en la localizacin anatmica y lascaractersticas citolgicas del tumor. En general escorrecto decir que los tumores melanocticos que apa-recen en las reas cutneas con pelo son de carcterbenigno (algunos autores los denominan "melanocito -mas"). Se presentan como ndulos aislados, con formay pigmentacin variable, y no recidivan tras la extirpa-cin quirrgica7.Los tumores melanocticos malignos ("melanoma malig -

    n o") presentan caractersticas citolgicas de atipia, unelevado ndice mittico, tienen comportamiento local-mente infiltrativo y agresivo y poseen un elevado poten-

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    cial metasttico. Son frecuentes en lamucosa oral, uniones mucocutneas ya nivel subungueal. Apro x i m a d a m e n t eun 10% de estas neoplasias afectan reas cutneas con pelo, y en esta-dios iniciales pueden presentar carac-tersticas macroscpicas idnticas alas formas benignas7.

    Tumores mesenquimatosos

    Tumores de clulas fusiformes

    Existe en la bibliografa una detalla -da clasificin de estas neoplasiassegn su histomorfologa y el tipo dematriz extracelular que producen. Lamayora de estas neoplasias son deorigen fibroblstico y pueden por lotanto aparecer a nivel de dermis otejido subcutneo.

    Fibroma molle, fibroma durum ymixoma: tumores de fibroblastos concomportamiento benigno y muestrandelimitacin y consistencia variablesegn las proporciones de colgenoy mucina que producen. Muy rara-mente recidivan tras la extirpacinquirrgica8.

    S a rcomas de tejidos blandos: neo-plasias derivadas de clulas mesenqui-matosas con caractersticas malignas.Son tumores con comportamiento infil-trativo local, aunque su ritmo de cre c i-miento y potencial metasttico son muyvariables. En general, son tumores quec recen de forma mal definida, infiltran-do o formando capas concntricas, lasms externas de las cuales a menudono son extirpadas quirrgicamente y

    dan pie a recidivas locales. Este constituye el pro b l e m aclnico principal, ya que las metstasis (pulmonares) sed e s a rrollan en un bajo nmero de casos, y tienden ap roducirse solamente en los casos de crecimiento rpidoy caractersticas histolgicas atpicas. Mientras que algu-nos de estos tipos tumorales presentan por lo general unc o m p o rtamiento local moderadamente infiltrativo y noposeen practicamente potencial metasttico (h e m a n g i o -p e r i c i t o m a, neoplasias de vainas nerv i o s a s -clulas deS c h w a n n- como el n e u ro l e m m o m a, n e u ro f i b ro m a y els c h w a n n o m a), otros pueden comportarse de forma msa g resiva localmente, recidivan de forma rpida y pose-en un potencial metasttico discretamente superior (f i b ro -s a rc o m a, m i x o s a rc o m a, histiocitoma fibroso maligno) .Este ltimo grupo de neoplasias se originan a partir def i b roblastos y se cree que los distintos patrones histolgi-cos podran en realidad re p resentar manifestaciones deun mismo tipo tumoral7 , 2 0.

    Tumores de adipocitos

    La mayora se comportan de forma benigna (lipoma),y slo un bajo porcentaje de stos se presentan deforma mltiple. Algunos casos infiltran tejidos adyacen-tes como las fascias o la musculatura estriada (lipomainfiltrativo), producindose recidivas locales de progre-sin lenta y sin potencial metasttico. Las formas malig-nas de los tumores de adipocitos (liposarcoma) crecende forma rpida e invasiva hacia los tejidos vecinos,aunque las recidivas locales tras una extirpacinamplia y las metstasis son infrecuentes7,8.

    Tumores vasculares

    Son neoplasias derivadas de las clulas endotelialesde los vasos. Se sabe que la exposicin solar juega unpapel importante en la aparicin y transform a c i nmaligna de estos tumores, producindose especialmen-te en animales de capa de color claro, de pelo corto yen la piel expuesta ms directamente a la luz solar. Enla forma benigna (h e m a n g i o m a), estos tumores cre c e nde forma aislada y delimitada y, gracias a su conteni-

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    do en sangre, son fciles de delimitary extirpar quirrgicamente de form acompleta. Ocasionalmente se pre s e n-tan de forma mltiple, en cuyo caso latendencia a la recidiva y a la transfor-macin a la forma maligna (h e m a n -g i o s a rc o m a) es mayor. Los hemangio-s a rcomas son tumores que crecen def o rma mal definida, rpida e infiltrati-va hacia los tejidos profundos, por loque son difciles de delimitar quirrg i-camente y frecuentemente re c i d i v a n .Su potencial metasttico se considerainferior al de sus equivalentes en rg a-nos internos (bazo, hgado, miocar-dio), aunque esto puede deberse aque su deteccin clnica se realiza enestadios tempranos de desarrollo. Esi m p o rtante siempre en hemangiosar-comas cutneos considerar la posibili-dad de que se trate de un foco demetstasis en la piel de un tumor pri-mario en un rgano intern o7.

    Procesos histiocticos

    Son derivados de las clulas cut-neas dendrticas presentadoras deantgeno de morfologa histioctica,poco estudiadas an en la especiecanina. En la patognesis de estosprocesos juegan un papel importantelos factores genticos, las alteracio-nes en la respuesta inmunitaria y laexpansin clonal de estas clulas. Enla especie humana, aunque la mayo-ra de casos pueden ser clasificadoscomo fenmenos reactivos, la clonici-dad de algunos de ellos es claramen-te indicativa de un proceso neoplsi-co. A pesar de que estos estudios nose han realizado an en el perro, las

    caractersticas clnicas y el comportamiento de estosprocesos han permitido reconocer cuatro sndromes yse ha establecido una clasificacin preliminar de losmismos1:

    Histiocitoma cutneo. Es la neoplasia cutnea msfrecuente en la especie canina. Se presenta en la granmayora de casos en forma de placa o ndulo erite-matoso, aislado y afecta principalmente animales deedad inferior a 4 aos. El crecimiento de estos tumoresse autolimita y regresan de forma espontnea. Muyraramente recidivan tras la extirpacin quirrgica.

    Histiocitosis. Se considera actualmente un procesoinflamatorio reactivo que puede ser cutneo o sistmi -co. Aunque inicialmente se describi asociado alBoyero de Berna, puede tambin aparecer en otrasrazas. Se desconoce el origen de este tipo de reac-ciones, aunque se sospecha que las infecciones bac-terianas o fngicas pueden actuar como agentes induc-tores. Se cree que existe en estos animales una altera-cin en la inmunorregulacin, ya que el control de laprogresin de estos sndromes requiere la administra-cin de frmacos inmunomoduladores.

    S a rcoma histioctico. Se trata de un proceso neoplsi-co localmente agresivo con pre f e rencia por las extre m i-dades y puede infiltrar tejido art i c u l a r. Se describen oca-sionalmente crecimientos metastticos de estas neopla-sias en los ganglios regionales o en rganos intern o s .

    Histiocitosis maligna. Tambin inicialmente descritaen el Boyero de Berna, se sabe actualmente quepuede aparecer en otras razas. Se trata de un proce-so neoplsico maligno, agresivo y de pronstico gravea corto plazo. Su localizacin es multicntrica y rara-mente afecta el tejido cutneo y subcutneo.

    Tumores de mastocitos

    Son neoplasias extremadamente heterogneas en supresentacin y comportamiento; la mayora se presen-

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    tan como ndulos o placas aisladas,pero no es infrecuente la aparicin demltiples crecimientos en un mismoanimal. Aunque pueden aparecer acualquier edad, son ms frecuentes apartir de los 4 aos. En cachorros seobservan a menudo mltiples focosde proliferacin de mastocitos, aun-que este fenmeno podra representarun proceso no-neoplsico (hiperplsi-co reactivo) similar a la urticaria pig -mentosa de la especie humana17.Es una de las neoplasias de ms fcil

    diagnstico citolgico (ver artculo cito-logas), aunque debe tambin re a l i z a r-se un estudio histolgico para poderevaluar todos los criterios de maligni-dad del proceso (p l e o m o rf i s m o, n d i c em i t t i c o, i n f i l t r a c i n). Existen distintasnomenclaturas en la literatura para laclasificacin de los mastocitomas,basadas en sus caractersticas de dife-renciacin citolgica2 , 1 4. Aunque hayuna cierta correlacin entre los distintosgrados de diferenciacin de estost u m o res y su comportamiento clnico,las excepciones son frecuentes y es porlo tanto muy importante realizar unestudio clnico (localizacin, tamao,delimitacin, velocidad de cre c i m i e n-to, linfadenopata regional) e histopa-tolgico individualizado de cada casopara establecer un tratamiento y pro-n s t i c o1 3 , 1 7.

    Estamos plenamente de acuerdocon la afirmacin de Goldschmidt yShofer: todos los tumores de mastoci -tos deben ser considerados malignosy todos tienen potencial, aunquevariable, para desarrollar crecimien -tos multicntricos y metastticos. Lasrecidivas locales son frecuentes, ya

    que en muchos casos se comportan de forma infiltrati-va y son de difcil delimitacin quirrgica. Las metsta-sis tienden a producirse a los ganglios regionales y albazo e hgado en estadios avanzados7.

    Se describen diversos sndromes paraneoplsicosasociados a estos tumores como consecuencia de laliberacin de sustancias biologicamente activas. Estosincluyen las ulceraciones gastroduodenales, hemorra-gias locales, retraso de cicatrizacin y, ocasionalmen-te, shock anafilctico7,17.

    Linfoma cutneo

    La piel acta como un verdadero rgano linfoide queparticipa en la defensa del organismo. Los linfomas(=linfosarcomas) cutneos se originan a partir de lasclulas linfoides asociadas a la piel (SALT). La presen-tacin clnica de estas neoplasias es muy variable eincluye la presencia de mculas, placas, ndulos, eri-tema, ulceracin, alopecias y proliferaciones papilo-matosas. Estas lesiones pueden ser aisladas, mltiplesy progresan, pudiendo afectar amplias reas cut-neas. En estadios ms avanzados se afectan los gan-glios linfticos perifricos y rganos internos como elhgado y el rin. Algunos hallazgos hematolgicos(no siempre presentes) son anemia, linfopenia, linfoci-tosis y neutrofilia7.

    La presentacin histopatolgica es igualmente varia-ble. Actualmente se sabe que aquellas neoplasias quepresentan epiteliotropismo (Mycosis Fungoides ) se ori-ginan de linfocitos T, mientras que entre los no-epite-liotrpicos predominan los de linfocitos T, aunque sehan observado tambin linfomas de clulas B4.

    El pronstico es grave a largo plazo, aunque existendiferentes protocolos teraputicos que pueden prolon-gar la vida del animal21.

    Plasmocitoma

    Se presenta en la gran mayora de casos como unndulo aislado, bien delimitado de los tejidos circun-dantes. El tumor se comporta de forma benigna y las

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    recidivas son muy infrecuentes tras laextirpacin quirrgica7,22.

    Un bajo porcentaje de plasmacito-mas (alrededor del 3%) producenamiloide y recidivan despus de laextirpacin quirrgica. Muy ocasio-nalmente pueden aparecer de formamultifocal y afectar otros rg a n o scomo la mdula sea, por lo que essiempre conveniente realizar un segui-miento estricto despus de la ciruga.Este seguimiento puede re a l i z a r s emediante proteinogramas peridicos,puesto que estas neoplasias frecuen-temente se caracterizan por causaruna hipergammaglobulinemia mono-clonal7,22.

    ESPECIE FELINA

    En la especie felina los tumores cut-neos se consideran, en estudios reali-zados en EE. UU., los segundos enfrecuencia tras los procesos neoplsi-cos hematopoyticos3 , 1 5. Segnnuestros datos, sin embargo, es posi-ble que en nuestro pas sean lossegundos en frecuencia despus delos de origen mamario. Las neopla-sias cutneas con mayor incidenciaen esta especie son el carcinoma declulas escamosas, los sarcomas, eltumor de clulas basales y el tumor demastocitos7. En el gato, un porcenta-je superior al 65% de las neoplasiascutneas presentan caractersticas his-tolgicas malignas y se comportan deforma agresiva a nivel local, por loque cobra una importancia destaca-da su diagnstico precoz y la tomade medidas teraputicas, puesto quela gran mayora de estas neoplasias

    pueden ser tratadas satisfactoriamente si se detectanen estadios iniciales de crecimiento (tabla II)6,7.

    Tumores epiteliales

    Carcinoma de clulas escamosas

    Se sabe que en el desarrollo de este tipo de neopla-sias juega un papel importante la exposicin cutneaa la luz solar. Esta exposicin provoca, en primera ins-tancia, alteraciones displsicas (pre-neoplsicas) enqueratinocitos de la epidermis que reciben el nombrede queratosis actnica17. La manifestacin clinica deesta entidad puede consistir en costras, escamas, ulce-raciones o placas en las reas cutneas menos prote-gidas (pabellones auriculares, plano nasal y hocico).Es altamente recomendable el estudio histolgico deestas lesiones, puesto que clnicamente no pueden dife-renciarse del estadio neoplsico del proceso7,8.

    La queratosis actnica puede progresar a carcinomade clulas escamosas (CCE). Esta neoplasia se divide,segn el grado de desarrollo, entre las que se encuen-tran a nivel ms superficial, sin penetrar la membranabasal de la epidermis (CCE in situ) y las que muestrancomportamiento infiltrativo hacia la dermis (CCE inva -sivo). En estos estadios la neoplasia puede metastatizara nivel local y a rganos distantes8,22.

    Enfermedad de Bowen (CCE in situ multicntrico)

    El CCE in situ multicntrico es una entidad clnicainfrecuente consistente en la aparicin multifocal delesiones costrosas en forma de placas, a menudo alo-pcicas, que preferentemente afectan a cabeza, cue-llo, rea escapular, extremidades anteriores y dgitos.Estas lesiones, contrariamente a lo que ocurre en elCCE, tienden a localizarse en zonas pigmentadas conpelo. Se sospecha la posibilidad de una etiologa vri-ca o txica como ha sido reconocido en la especiehumana, aunque sta no ha sido demostrada hasta elmomento en la especie felina. Las lesiones pueden per-

    ONCOLOGIA CUTANEA

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    manecer inactivas durante un largoperodo de tiempo y ocasionalmentese ha descrito transformacin de estaslesiones a CCE invasivo y aparicinde CCE oral asociado. En general, laextirpacin quirrgica completa escurativa, aunque con frecuencia apa-recen nuevas lesiones17.

    Carcinoma de clulas escamosas (CCE Invasivo)

    Segn el rea geogrfica, se consi-dera la primera o segunda neoplasiacutnea felina en incidencia. Consisteen la invasin de queratinocitos de lae p i d e rmis ms all de la membranabasal, penetrando en la dermis, tejidosubcutneo, ganglios regionales y rganos distantes como los pulmonesen fases ms avanzadas7.

    Por tratarse de una neoplasia indu-cida por la exposicin solar, existe unriesgo 13 veces superior de apari-cin en gatos blancos que en aque-llos con pigmentacin cutnea. Laslesiones tienden a aparecer preferen-temente en pabellones auriculares,hocico o plano nasal, y consisten eneritema e inflamacin con costras quep ro g resan a lceras invasivas.Pueden tambin aparecer en formade ulceraciones superficiales con bor-des elevados6.

    Aunque agresivos localmente, estostumores tardan en metastatizar, por loque en general la extirpacin com-pleta del pabelln auricular en esta-dios iniciales de desarrollo confiereun buen pronstico al animal.Aquellos tumores invasivos localiza-dos en plano nasal u hocico pueden

    destruir planos profundos y recidivan con mayor fre-cuencia. Se ha demostrado que el pronstico est enfuncin del grado de diferenciacin histolgica deltumor: aquellos que muestran presencia de nidos celu-lares con produccin de perlas de queratina tienen unmejor pronstico que los organizados en lminas ycordones infiltrativos sin produccin de queratina6.

    Tumor de clulas basales

    Esta neoplasia se origina a partir de las clulas basa-les pluripotenciales de los anejos cutneos o de la epi-dermis, y tiende a aparecer en animales de 7 a 10aos. Algunos estudios consideran sta la neoplasiaepitelial ms frecuente en la especie felina. Se presen-ta en la mayora de casos en forma de masa aislada,que puede ser pigmentada a menudo contienen grancantidad de pigmento melnico y alcanzar hasta 10cm de dimetro. A la palpacin son masas compactasy desplazables, no adheridas a planos profundos8,22.

    El comportamiento de estas neoplasias es casi siem-pre benigno. Aunque pueden aparecer nuevos creci-mientos en zonas cercanas, la extirpacin quirrgicaes curativa y muy raramente metastatizan. Como ocu-rre en otros tipos tumorales, sin embargo, aquelloslocalizados en el rea digital pueden comportarse deforma ms agresiva8,22.

    Tumores de glndulas ceruminosas

    Son tumores derivados de las glndulas sudorparas(apocrinas) especializadas del conducto auditivo exter-no y en la especie felina tienden a afectar animales deedad avanzada y a comportarse de forma maligna(adenocarcinoma). Se sospecha en su patognesis delpapel de la irritacin provocada por las otitis crnicas,puesto que a menudo se asocia a esta patologa, aun-que pueden tambin aparecer sin causa aparente6,22.

    La presentacin clnica puede consistir en un cuadrode prurito o supuracin en el conducto auditivo ypuede visualizarse un crecimiento nodular, a menudoexoftico. A pesar de que los tumores benignos acos-

    ONCOLOGIA CUTANEA

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    tumbran a crecer de forma peduncu-lada y los adenocarcinomas tiendena hacerlo de forma infiltrativa y sepresentan como crecimientos difusosy ulcerados, se recomienda en todoslos casos una extirpacin quirrgicaamplia, ya que algunos tumore smalignos pueden tener un componen-te exoftico e infiltrar a su vez en suporcin ms profunda.

    Los adenocarcinomas se comportande forma infiltrativa, pueden afectarestructuras vecinas como la glndulasalival parotdea y producir deforma-cin facial. Las metstasis al ganglioregional (parotdeo o submandibular)se producen en estadios iniciales delproceso y se encuentran a menudopresentes en el momento de presenta-cin a la clnica6,22.

    Tumores mesenquimatosos

    Fibrosarcoma

    Se trata de un tumor derivado defibroblastos del tejido drmico o sub-cutneo y es la neoplasia ms fre-cuente en esta especie. En la actuali-dad se separa en tres entidades clni-cas con caractersticas clnicas dife-renciadas5, 6.

    Fibrosarcomas mltiples de gatosjvenes. Aparece con mayor frecuen-cia en animales de edad inferior a 5aos, infectados a la vez con el virusde la Leucemia Felina (FeLV) y el virusdel Sarcoma Felino, que se ve favo-recido del primero para su replica-cin en fibroblastos. La presentacinclnica consiste en un crecimiento mul-

    tifocal de masas de elevada consistencia, evolucinrpida, mal delimitadas y con adherencias en tejidosvecinos. No se describe una terapia efectiva y aunqueen estadios iniciales pueden extirparse quirrgicamen-te, son frecuentes las recidivas y la aparicin de nue-vas masas. El pronstico es grave6. En nuestra expe-riencia, esta presentacin es rara en Espaa.

    Fibrosarcomas aislados de gatos viejos. Tienden apresentarse de forma aislada en cualquier rea cut-nea en animales de 8 a 10 aos, no infectados porvirus, y son de consistencia elevada, de contorno irre-gular, crecimiento lento y mal delimitado. Las metsta-sis se consideran infrecuentes (14%) y afectan predo-minantemente los pulmones. Se aconseja una extirpa-cin quirrgica el mximo de amplia que permitan lostejidos vecinos, ya que son tumores con una elevadatendencia a las recidivas. La quimioterapia puede faci-litar su extirpacin quirrgica ya que reduce el volumende la masa. El pronstico empeora proporcionalmentea la presencia de criterios histolgicos de malignidad(mitosis, pleomorfismo celular y anaplasia) y mejora enaquellos tumores localizados en reas en las quepuede efectuarse una ciruga agresiva6.

    Fibrosarcomas asociados a vacunacin. Desde losprimeros casos descritos en 1992, se sabe que existeuna aso