Opciones terapéuticas recaídas
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Análisis de los tratamientos de las recaídas en el Reino Unido Publicado: 15 de feb. 2013 12:00 PM PST Avanzar por el camino de una recaída del neuroblastoma es un reto para todos los padres, independientemente de su ubicación. Sin embargo, el tratamiento tras la recaída suele verse determinado, al menos en un primer momento, por las opciones disponibles en el entorno local y las actitudes predominantes, que son diferentes en cada país y en cada centro, e incluso entre cada oncólogo en concreto. En 2011, Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), el grupo de investigación alemán, publicó los resultados de un estudio en el que se demostró que, en un subgrupo de pacientes que respondieron a una quimioterapia de rescate y se sometieron a un segundo autotrasplante de células madre hematopoyéticas (ATHP), la posibilidad de supervivencia a largo plazo justificaba un tratamiento de segunda línea intensivo (1 ). El Dr. John Maris, Jefe de Oncología en el Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP por sus siglas en inglés, Hospital para Niños de Filadelfia) y experto destacado de la investigación sobre el neuroblastoma, asume una perspectiva en cierto modo diferente: «Al contrario que en el método aplicado en el momento del diagnóstico inicial, donde la prioridad es ofrecer un tratamiento intensivo en el período más corto posible, la estrategia para las recaídas debe centrarse en el neuroblastoma como enfermedad crónica que, a menudo, puede tratarse durante varios años.» (2 ) En el Reino Unido, la recaída del neuroblastoma se ha venido tratado históricamente con una combinación de quimioterapia y radioterapia con fines exclusivamente paliativos. En los últimos tiempos se han ido desarrollando
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Análisis de los tratamientos de las recaídas en el Reino Unido
Publicado: 15 de feb. 2013 12:00 PM PST
Avanzar por el camino de una recaída del neuroblastoma es un reto para todos los padres,
independientemente de su ubicación. Sin embargo, el tratamiento tras la recaída suele verse
determinado, al menos en un primer momento, por las opciones disponibles en el entorno
local y las actitudes predominantes, que son diferentes en cada país y en cada centro, e
incluso entre cada oncólogo en concreto.
En 2011, Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), el grupo de
investigación alemán, publicó los resultados de un estudio en el que se demostró que, en un
subgrupo de pacientes que respondieron a una quimioterapia de rescate y se sometieron a un
segundo autotrasplante de células madre hematopoyéticas (ATHP), la posibilidad de
supervivencia a largo plazo justificaba un tratamiento de segunda línea intensivo (1).
El Dr. John Maris, Jefe de Oncología en el Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP por sus
siglas en inglés, Hospital para Niños de Filadelfia) y experto destacado de la investigación
sobre el neuroblastoma, asume una perspectiva en cierto modo diferente: «Al contrario que
en el método aplicado en el momento del diagnóstico inicial, donde la prioridad es ofrecer un
tratamiento intensivo en el período más corto posible, la estrategia para las recaídas debe
centrarse en el neuroblastoma como enfermedad crónica que, a menudo, puede tratarse
durante varios años.» (2)
En el Reino Unido, la recaída del neuroblastoma se ha venido tratado históricamente con una
combinación de quimioterapia y radioterapia con fines exclusivamente paliativos. En los
últimos tiempos se han ido desarrollando diferentes tipos de tratamiento, que abarcan la
quimioterapia de rescate, la radioterapia y la cirugía, el tratamiento con 131I-MIBG y el
tratamiento con el anticuerpo monoclonal ch14.18 con aldesleukina-2 (IL-2) por vía
subcutánea e isotretinoína (13-cisRA) por vía oral. En este artículo se describen los diferentes
elementos del tratamiento de las recaídas en el Reino Unido, la existencia de ensayos clínicos
abiertos en las fases iniciales y los posibles planes de futuro.
Quimioterapia
En la mayoría de los casos de recaída metastásica, en el Reino Unido los pacientes recibirían
al principio un tratamiento con una de las dos combinaciones de quimioterapia siguientes:
topotecán, vincristina y doxorrubicina (TVD) o temozolomida e irinotecán (TEM/IRN). La
elección entre una de las dos estará determinada en ocasiones por los antecedentes
terapéuticos del paciente. Por ejemplo, en el protocolo de referencia del SIOPEN, la
resistencia a la quimioterapia antineoplásica de inducción conlleva en un principio la
administración de ciclos de TVD, de modo que en una recaída posterior sería más probable la
elección de la TEM/IRN si no se ha utilizado antes. No obstante, en el caso de los pacientes
que responden al tratamiento de primera línea, la decisión parece basarse generalmente en
las experiencias individuales y del centro con las dos combinaciones.
Topotecán, vincristina y doxorrubicina
La investigación clínica principal publicada de la TVD corrió a cargo de un grupo italiano en
2003, que llevó a cabo un estudio en el que se trató a 25 niños, 19 resistentes al tratamiento y
6 con recaída (3). La tasa de respuesta global fue del 64% y entre los seis pacientes con
recaída de la enfermedad hubo tres respuestas completas (RC), una respuesta parcial (RP),
un caso de enfermedad estable (EE) y un caso de progresión de la enfermedad (PE). El
SIOPEN comenzó un nuevo estudio de fase II de la TVD para niños que no respondieron al
tratamiento de primera línea (quimioterapia de inducción rápida COJEC) en el HR-NBL-01/E-
SIOP, pero hasta ahora no se ha notificado ningún resultado (4).
La TVD se administra durante un período de siete días consecutivos, el topotecán como
infusión intravenosa de 30 minutos los días 1 al 5 y la vincristina y la doxorrubicina
administradas por vía intravenosa como infusión continua durante 48 horas iniciada una hora
después del final de la administración del topotecán el día 5. Los niños que reciban TVD
pueden necesitar transfusiones de sangre o de plaquetas, y normalmente se utiliza G-CSF
entre cada ciclo para contrarrestar la neutrocitopenia. Tampoco resulta infrecuente el
ingreso en el hospital para recibir un tratamiento para la neutrocitopenia febril. Las mucositis
bucal es la reacción adversa extrahematológica más frecuente, y la posibilidad de la aparición
de cardiotoxicidad provocada por la doxorrubicina indica que debe efectuarse un
ecocardiograma (ECO) a intervalos regulares mientras el paciente continúa con este
tratamiento.
La repetición de los ciclos de TVD, si no existe progresión de la enfermedad ni aparecen
efectos adversos persistentes, suele tener lugar cada tres semanas o cuando el número de
plaquetas y neutrófilos supere los 1000 por µl y el de plaquetas las 100 000 por µl.
Temozolomida e irinotecán
En diversos artículos se ha informado sobre el uso de temozolomida e irinotecán para el
tratamiento de las recaídas de diversos tipos de tumores sólidos, entre ellos el
neuroblastoma. Los dos fármacos se han estudiado tanto por separado (5,6 ,7,8 ) como en
combinación, aplicando dosis y posologías diferentes (9 ,1 0 ,11,12,13). En estudios como el
ANBL0421 (1 2 ) se apuntó a que el tratamiento con TEM/IRN podría utilizarse como
quimioterapia fundamental en conjunción con inhibidores y otros fármacos novedosos.
Posteriormente se han comenzado diversos ensayos de fases I y II nuevos en otras partes del
mundo en los que se emplea la TEM/IRN en combinación con bevacizumab (14), temsirolimus
o ch14.18 (15), dasatinib y sirolimús (1 6 ) y MLN8237 (alisertib) (1 7 ).
Entre las diversas investigaciones se encuentran los estudios de Memorial Sloan-Kettering,
en que 12 de 36 pacientes manifestaron signos de regresión de la enfermedad (1 0 ) y del
Children’s Oncology Group (COG) en los que 8 de 55 pacientes (44 recaídas, 11 resistentes al
tratamiento) presentaron respuestas objetivas (RC + RP; 1 2 ). Cabe destacar como dato
interesante que en el único ensayo de fase II documentado existente sobre la temozolomida
en monoterapia se observaron respuestas (RC + RP) en 5 de 25 pacientes (14 recaídas,
9 pacientes resistentes al tratamiento y 2 con neuroblastoma con amplificación del N-Myc no
metastatizante; 8 ). Estos resultados son comparables a los obtenidos en los estudios en
combinación, con la salvedad de que apenas se incluyó a un número muy reducido de
pacientes.
En el Reino Unido esta combinación se administra normalmente en una pauta ambulatoria de
cinco días, la temozolomida por vía oral seguida de irinotecán en infusión intravenosa de una
hora de duración. Las reacciones adversas frecuentes son mielosupresión grave, náuseas y
diarrea. La repetición de los ciclos se realiza cada tres o cuatro semanas siempre que los
pacientes recuperen los números de células suficientes y se resuelvan los efectos adversos. El
tratamiento con TEM/IRN suele ser bien tolerado y se considera, en general, menos intenso
que la TVD en cuanto a su toxicidad. Algunos niños sufren muy pocos efectos adversos y
pueden mantener una calidad de vida excelente. Sin embargo, otros niños pueden padecer
náuseas y diarrea muy intensas y debilitantes.
Habitualmente se prescribe loperamida (Imodium) para la diarrea. El COG apuesta por la
administración continua de antibióticos por vía oral (cefpodoxima o cefixima) como
tratamiento profiláctico para los pacientes que anteriormente habían sufrido episodios
intensos de diarrea tras recibir TEM/IRN (1 2 ), aunque no es el procedimiento ordinario en el
Rein0 Unido.
Otras opciones
A pesar de que la TVD y la TEM/IRN son las combinaciones de quimioterapia administradas
con más profusión para las recaídas en el Reino Unido y casi con toda certeza se utilizará una
de ellas en un principio, no son las únicas opciones existentes.
El tratamiento en combinación con ciclofosfamida (Cyclo) y topotecán (Topo) ha sido objeto
de numerosos estudios en los EE. UU (1 8 ,1 9 ,2 0 ). En el estudio aleatorizado de fase II del
COG sobre Cyclo en combinación con Topo en comparación con Topo en monoterapia —el
más amplio realizado con niños con neuroblastoma resistente o recurrente— se observaron
respuestas (RC [respuesta completa] + RP [respuesta parcial]) en 18 de 57 pacientes (2 0 ). La
combinación de Cyclo y Topo se utiliza actualmente como quimioterapia principal en los
ensayos clínicos de fase II del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) y el
Neuroblastoma and Medulloblastoma Translational Research Consortium (Consorcio de
Investigación Traslacional de Neuroblastoma y Meduloblastoma o NMTRC; 21,2 2 ).
La combinación de Cyclo y Topo se administra típicamente en una pauta ambulatoria durante
cinco días consecutivos. Cada fármaco se administra por separado en forma de infusión
intravenosa de 30 minutos después de administrar antieméticos. Se aporta una hidratación
continua entre tres y seis horas y se utiliza en conjunción con mesna (Uromitexan) por vía
intravenosa para prevenir la cistitis hemorrágica, un posible efecto adverso de la
ciclofosfamida. El tratamiento se tolera generalmente bien, aunque los pacientes necesitan
frecuentemente recibir G-CSF y hemoderivados entre cada ciclo. El tratamiento se repite
cada tres semanas o después de recuperar una función medular suficiente y de que se hayan
resuelto otros efectos adversos.
Otras combinaciones quimioterápicas que se han estudiado en ensayos de fase I son la
temozolomida con topotecán (TOTEM) y la vincristina con irinotecán y temozolomida (VOIT;
23, 2 4 ). Actualmente existe un ensayo de fase II de la TOTEM en curso en Europa continental
(25).
En un estudio retrospectivo sobre el tratamiento del neuroblastoma resistente al tratamiento
o recurrente con dosis altas de ifosfamida, carboplatino y etopósido (HD-ICE) se notificaron
remisiones de la enfermedad en 14 de 17 nuevos casos de pacientes con recaídas y en 13 de
26 pacientes resistentes al tratamiento (2 6 ). El HD-ICE se asocia mayoritariamente al
MSKCC y se administra principalmente allí. Esta pauta quimioterápica de rescate intensiva
no suele utilizarse para tratar el neuroblastoma recurrente en el Reino Unido.
Es evidente que no hay ninguna combinación quimioterápica que haya mostrado ser superior
en general a la hora de tratar las recaídas. Al igual que con todos los tratamientos, lo que
funciona con algunos niños puede no resultar tan útil para otros. No obstante, en diversos
ensayos clínicos que actualmente están incluyendo niños en varios centros de los EE. UU. se
opta preferentemente por la temozolomida y el irinotecán, y en menor medida por la
ciclofosfamida y el topotecán, como quimioterapia fundamental a la que se añaden luego
fármacos experimentales. Ninguno de estos ensayos se está realizando en el Reino Unido
actualmente.
Tratamiento con 131I-MIBG
El tratamiento con 131I-MIBG (metayodobenzilguanidina) puede ser una buena opción
terapéutica para niños que sufren un neuroblastoma con captación alta de MIBG (o con
resultado positivo de MIBG), es decir, que resulta visible en una gammagrafía con MIBG. Los
tumores que no absorben MIBG (o con resultado negativo de MIBG) son raros, aunque se
observan con más frecuencia en las recaídas que en el diagnóstico inicial. El 131I-MIBG es una
radioterapia molecular en la que se emplea la radiación en forma de fármaco cuya diana es
la molécula transportadora de noradrenalina (NET) expresada por el neuroblastoma. El
principio del tratamiento con MIBG es idéntico al de una gammagrafía con MIBG; la
diferencia reside en que el objetivo consiste en liberar una dosis de radiación lo
suficientemente alta para destruir las células del neuroblastoma en el interior del organismo.
El 131I-MIBG se usa para tratar el neuroblastoma desde hace más de veinte años. Si bien no
tiene ningún potencial curativo en sí mismo, su eficacia está demostrada y ciertamente debe
formar parte de una estrategia terapéutica más amplia para las recaídas.
En el Reino Unido, el tratamiento con 131I-MIBG se ha consolidado en los últimos años como
una parte fundamental del tratamiento del neuroblastoma recurrente. Los pacientes,
después de recibir la quimioterapia, continuaban el tratamiento generalmente con dos tandas
de 131I-MIBG antes de pasar a recibir un tratamiento con anticuerpos monoclonales ch14.18.
El 131I-MIBG ha sido objeto de varios estudios en ambos lados del Atlántico (27,2 8 ). El
principal experto del Reino Unido en el campo del tratamiento con radionúclidos para el
neuroblastoma es el Dr. Mark Gaze, del University College London Hospitals (UCLH). El
ensayo más amplio del tratamiento con 131I-MIBG fue uno de fase II realizado por la
University of California, San Francisco (UCSF por sus siglas en inglés, Universidad de
California, San Francisco), el Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP por sus siglas en
inglés, Hospital para Niños de Filadelfia) y la University of Michigan (Universidad de
Michigan). Un total de 164 pacientes con neuroblastoma progresivo, resistente o recurrente
de alto riesgo recibieron dos dosis diferentes de 131I-MIBG en función de si los afectados
tenían células madre hematopoyéticas (hemocitoblastos) suficientes para el autotrasplante de
médula ósea posterior al tratamiento. La tasa de respuesta global (RC + RP) fue del 36% y
resultó significativamente mayor en los pacientes cuya enfermedad afectaba solamente a los
huesos y a la médula ósea o bien a los tejidos blandos, en comparación con los pacientes cuya
enfermedad se extendía por todos estos tejidos (29).
El artículo de DuBois y Matthay’s de 2008 en la revista Nuclear Medicine and Biology ofrece
una revisión amplia de la investigación centrada en aplicaciones in vitro, in vivo y clínicas del
MIBG radiomarcado para el neuroblastoma (3 0 ).
La administración de 131I-MIBG obliga a aislar al paciente en una sala de curas especial
revestida de plomo hasta que su organismo haya excretado el yodo radiactivo y la radiación
que emitan sea lo suficientemente segura para que puedan estar en contacto cercano con
otras personas. La duración habitual de estos ingresos hospitalarios es de aproximadamente
una semana, período tras el que los pacientes reciben el alta con restricciones en el uso del
transporte público y en el contacto cercano con otros niños. Durante el aislamiento, el
contacto con los cuidadores se restringe al mínimo posible y los que necesitan entrar en la
sala tienen que llevar un medidor para controlar las dosis acumuladas de exposición a la
radiación. Debido a las infraestructuras especializadas necesarias para administrar el
tratamiento con MIBG, en la actualidad solo está disponible en el University College Hospital
(UCH), el The Royal Marsden (RMH) y The Christie en el Reino Unido. La repetición de las
administraciones suelen llevarse a cabo con dos semanas de diferencia. Hay datos
anecdóticos que apuntan a que pueden presentarse respuestas diferidas en pacientes
tratados con 131I-MIBG, aunque es imposible cuantificar este efecto porque la mayoría de los
pacientes siguen recibiendo otros tratamientos.
El tratamiento con 131I-MIBG tiene relativamente pocos efectos adversos inmediatos y
normalmente se tolera bien. Se produce un aumento de la propensión a la hipertensión,
especialmente en pacientes que ya tienen la presión arterial alta. La toxicidad principal se
produce en la médula ósea, sobre todo cuando se administra con quimioterapia concomitante,
y los pacientes necesitan una reinfusión de sus propias células madre hematopoyéticas
(hemocitoblastos) después de acabar el tratamiento. Por este motivo, puede que no sea el
tratamiento más adecuado para un paciente sin hemocitoblastos crioconservados, aunque no
se utiliza como regla absoluta que se aplique en todos los casos. Algunos estudios han
indicado que aplicar una planificación del tratamiento personalizada basada en la dosimetría
de las repeticiones de la administración de 131I-MIBG podría servir para maximizar la dosis
administrada con una toxicidad medular derivada predecible (28,31). Esto facilitaría la
instauración de un tratamiento individualizado basándose en factores como las reservas
medulares, la disponibilidad de hemocitoblastos, etc.
En un estudio reciente del SIOPEN cuyo objetivo consistió en valorar el uso de 131I-MIBG y
topotecán para el neuroblastoma (MATIN) se trató a 69 pacientes de cinco centros europeos,
46 resistentes al tratamiento y 23 con recaídas. No fue ninguna sorpresa constatar que el
tratamiento resultaba más eficaz en pacientes con resistencia al tratamiento que no se habían
sometido antes a ningún tratamiento mielosupresor, como puede ser la administración de
dosis altas de quimioterapia. (32)
Haciendo una búsqueda en ClinicalTrials.gov se encuentra listado un ensayo de fase I de
aumento escalonado de la dosis de 131I-MIBG en combinación con vorinostat (33) que está
abierto en diversos centros del consorcio New Approaches to Neuroblastoma Therapy
(Nuevos Métodos de Tratamiento del Neuroblastoma o NANT, por sus siglas en inglés) de los
EE. UU., y un estudio piloto del 131I-MIBG administrado con irinotecán y vincristina (34) que
se está llevando a cabo en la UCSF. Steven DuBois, Doctor en Medicina de la UCSF, es el
investigador principal de ambos ensayos.
Tratamiento con 177Lu-DOTA-octreotato
Otro método de radioterapia molecular que hasta ahora solo se ha utilizado para tratar niños
en el Reino Unido y Australia es el tratamiento con 177Lu-DOTA-octreotato (LuDO). Este
tratamiento se fundamenta exactamente en el mismo principio que el 131I-MIBG, pero en lugar
de centrar su acción en la expresión del NET lo hace en los receptores de somatostatina, que
también se expresan con frecuencia en la superficie de las células de neuroblastoma. Para que
un paciente sea apto para recibir este tipo de tratamiento, deben manifestar una captación
positiva en una PET/TC con 68Ga-DOTA-octreotato. Esta exploración permite detectar la
presencia del receptor de somatostatina de tipo 2, que es la diana del tratamiento y sin el
cual el medicamento resultará ineficaz.
En un estudio piloto de 68Ga-DOTA-octreotato y 177Lu-DOTA-octreotato realizado en la UCLH
entre 2008 y 2010 se incluyó a ocho niños, seis de los cuales presentaban un resultado
positivo en las técnicas diagnósticas de imagen y eran aptos para recibir el tratamiento (35).
Los prometedores resultados conllevaron la planificación de un ensayo de fases I y II para el
2012 (consúltese el informe de NB Globe en este documento). En la información disponible
para el público general no queda claro si este ensayo se ha iniciado formalmente en realidad,
aunque los pacientes siguieron recibiendo un tratamiento con LuDO en la UCH. Según la
base de datos Clinical Research Network (Red de Investigación Clínica) del Reino Unido,
actualmente se está preparando un nuevo ensayo del 177Lu-DOTA-octreotato con niños que
sufren neuroblastoma resistente o recurrente (3 6 ).
Las principales reacciones adversas asociadas al LuDO observadas durante el estudio piloto
fueron náuseas, toxicidad renal y toxicidad hematológica, aunque todos los niños incluidos
habían recibido un tratamiento previo muy intenso con varios fármacos quimioterápicos y con
131I-MIBG. Los informes iniciales sugieren que el 177Lu-DOTA-octreotato puede no provocar el
mismo grado de mielosupresión que el 131I-MIBG, por lo que se eliminaría la necesidad de
efectuar un autotrasplante de hemocitoblastos después del tratamiento. La duración normal
del ingreso hospitalario para el LuDO es de dos o tres noches, bastante más corta que con el
131I-MIBG, una ventaja obvia en cuanto al tiempo que los niños pequeños deben permanecer
aislados.
El 177Lu-DOTA-octreotato sigue estando en pañales como tratamiento para el neuroblastoma y
no tiene ni de lejos la trayectoria del 131I-MIBG. Dicho esto, definitivamente constituye una
opción a tener en cuenta si los resultados de la gammagrafía con 68Ga-DOTA-octreotato
muestran una captación aceptable. La mielosupresión con este fármaco resulta favorecida en
comparación con el 131I-MIBG y permite repetir las administraciones sin necesidad de una
transfusión de sangre ordinaria o de plaquetas y, posiblemente, sin autotrasplante de
hemocitoblastos. Los pacientes que dan negativo en la gammagrafía con MIBG pueden seguir
disponiendo de un tratamiento con radionúclidos ahora que existe el tratamiento con LuDO.
En el futuro la investigación puede abarcar también el estudio de 131I-MIBG y 177Lu-DOTA-
octreotato aplicados en algunos tipos de tratamiento en combinación, en lugar de repetir las
administraciones de uno de los dos fármacos. La teoría de este método reside en que tener
dos dianas diferenciadas (el NET y los receptores de somatostatina) sobre las que administrar
dosis de radiación puede ofrecer mejores resultados.
Cirugía y radioterapia de haz externo
Es obvio que queda poco por decir de estos métodos de tratamiento. En función del tipo de
recaída (localizada o metastásica), la ubicación del tumor, los antecedentes terapéuticos, etc.,
puede que la cirugía o la radioterapia de haz externo (RHE) sean las técnicas más adecuadas,
o al menos constituyen una parte necesaria de la estrategia terapéutica global.
Inmunoterapia
Se volvió a dar relieve a la inmunoterapia para el neuroblastoma en el ensayo de fase III del
COG ANBL0032, en el cual se notificó en 2009 que la adición de ch14.18 junto con citocinas a
los tratamientos de primera línea de referencia para el neuroblastoma de alto riesgo mejoró
significativamente la supervivencia sin acontecimientos (SSA) a los dos años (del 66% en
comp. con el 46%). (3 7 ,3 8 ) Si bien resulta claramente más difícil lograr un desenlace
satisfactorio con una recaída de la enfermedad, cabe recordar que para haber llegado a un
ensayo clínico de fase III, los ch14.18 tienen que haber mostrado una cierta actividad en
estudios previos en los pacientes con recaídas y los pacientes resistentes al tratamiento
(3 9 ,4 0 ). En un ensayo de fase II (PO G 9 347 ) de ch14.18 y GM-CSF administrados a
27 pacientes con neuroblastoma resistente o recurrente se obtuvieron una RC (respuestas
completas), tres RP (respuestas parciales) y dos EE (enfermedades estables, 41,42).
En el caso de un niño que ha respondido a la quimioterapia de segunda línea o al tratamiento
con MIBG y que en ese momento tiene apenas un neuroblastoma mínimamente residual, está
justificado que reciba una inmunoterapia e isotretinoína (13-cisRA) para intentar obtener una
remisión a largo plazo. La inmunoterapia por sí misma, administrada a niños con un
neuroblastoma reducido que aún resulta visible con las técnicas de imagen o en las punciones
de la médula ósea, se ha mostrado eficaz para reducir la enfermedad e incluso para lograr la
remisión. En caso de tumores voluminosos, con una carga de morbilidad intensa o con
progresión mientras se administraban otros tratamientos para la recaída, resulta improbable
que la inmunoterapia pueda ser una buena opción terapéutica (3 8 ).
El Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP por sus siglas en inglés, Programa de Estudio
del Tratamiento del Cáncer) del National Cancer Institute estadounidense (NCI por sus siglas
en inglés, Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU.) afirma lo siguiente con respecto al
acceso de carácter excepcional al ch14.18 para los pacientes con neuroblastoma recurrente
en los Estados Unidos (4 3 ):
«Se ha observado que la eficacia del ch14.18 es restringida para los pacientes con
neuroblastoma recurrente que presentan enfermedad medible. Por lo tanto, deben buscarse
otros tratamientos, aparte del ch14.18, mediante la solicitud de acceso a un medicamento con
carácter excepcional. Se desconoce la actividad del ch14.18 en los pacientes que presentan
recaída, que nunca han recibido este tratamiento y que han alcanzado una RC o
prácticamente una RC. En función de la posible similitud de estos pacientes con los pacientes
con diagnóstico reciente y enfermedad mínima, los primeros son aptos para recibir ch14.18
mediante el procedimiento de acceso en condiciones excepcionales siempre que cumplan los
criterios de selección indicados a continuación.
Los pacientes deben tener un diagnóstico de neuroblastoma y presentar
enfermedad recurrente o resistente.
Los pacientes deben haber recibido un tratamiento de referencia apropiado
para el estadio de su cáncer en el momento del diagnóstico.
Los pacientes que hayan respondido al tratamiento de segunda línea con RP,
RPMB (respuesta parcial muy buena) o RC son aptos para el estudio, al igual
que los que no tienen enfermedad medible según los criterios RECIST.
Los pacientes no deben haber recibido un tratamiento previo con anticuerpos
anti-GD2.
Los pacientes deben cumplir los criterios de la escala funcional y del
funcionamiento orgánico según lo descrito en los apartados 4.8 y 4.9 del
ANBL0032.
Los pacientes con enfermedad recurrente deben contemplar seriamente la posibilidad de
participar en protocolos de investigación, entre ellos los que tienen el objetivo de encontrar
nuevos tratamientos, formas más eficaces de utilizar el ch14.18 o descubrir otros
tratamientos inmunoterápicos.»
Los pacientes con recaída del Reino Unido empezaron a recibir una inmunoterapia (con
ch14.18) en 2010, así como los que presentaron una respuesta lenta al tratamiento en el HR-
NBL-01/E-SIOP y que no resultaron aptos para la aleatorización R2 (ch14.18 más IL-2 en
comp. con ch14.18 en monoterapia). Entre 2010 y 2012 las familias se veían obligadas a
viajar a la Universitätsmedizin Greifswald del Noreste de Alemania para recibir este
tratamiento, pero hace bien poco se ha abierto un estudio del anticuerpo administrado en
forma de infusión continua que se realizará en toda Europa y que actualmente debería estar
listo en diversos lugares del Reino Unido (44).
El programa de administración del anticuerpo a los pacientes del estudio de infusión continua
a largo plazo es diferente del estipulado en los protocolos de primera línea del COG y el
SIOPEN. El objetivo del ensayo, al igual que el de casi todos los ensayos de este tipo, no es
ver si existen tratamientos que ayuden a los niños con neuroblastoma recurrente: esto es una
mera consecuencia. En realidad, se trata de saber si surge algún concepto nuevo que nos
haga avanzar en el camino de convertirlo en una parte del tratamiento de referencia de los
pacientes con diagnóstico reciente. En este caso la hipótesis en cuestión es si el ch14.18
puede administrarse sin utilizar morfina por vía intravenosa y aun así alcanzar las
concentraciones necesarias de ch14.18 y la activación de los linfocitos citolíticos naturales
(NK o natural killers en inglés) en las muestras de suero sanguíneo. Si se cumplen los
objetivos del ensayo, en teoría podría seguir administrándose el ch14.18 en una pauta
ambulatoria.
En Greifswald, cada tanda de inmunoterapia (ch14.18 más IL-2) duró un total de 18 días,
contando el período de diez días de administración de la infusión continua de ch14.18. A esta
tanda le siguió otra de 14 días de tratamiento de diferenciación con 13-cisRA. En el nuevo
ensayo se calcula una inclusión de 60 pacientes y se pretende variar tanto la duración del
tratamiento con anticuerpos como la dosis. La infusión continua se administrará durante 10,
14, 15 y 21 días y se emplearán tres dosis diarias diferentes (7 mg/m2, 10 mg/m2 y 15 mg/m2).
A medida que la Greifswald ganaba experiencia en la administración del anticuerpo, el
protocolo dejó de contemplar la morfina por vía intravenosa como referencia y se añadió en
su lugar la administración sistemática de gabapentina (Neurontin). Se recetó paracetamol
como profilaxis para las fiebres provocadas por la IL-2 y, durante la semana en que se
administraron conjuntamente ch14.18 e IL-2, se incluyó también el metamizol (Analgin,
Novalgin, etc.).
Los posibles efectos secundarios de la inmunoterapia con ch14.18 e IL-2 son diversos y
numerosos. Los más frecuentes consisten en dolor neuropático, fiebre, hipotensión que obliga
a un aporte hídrico y un síndrome de extravasación capilar que puede provocar que se
acumulen líquidos en torno a órganos vitales como los pulmones, los riñones y el corazón. Los
pacientes pueden manifestar reducciones de las concentraciones de O2 y necesitar recibir
oxígeno. El problema de administrar este tratamiento en una pauta ambulatoria no reside
simplemente en la atención del dolor y en la utilización de morfina.
A pesar de que el tratamiento de las recaídas durante los últimos dos años conllevaba
frecuentemente una inmunoterapia, los tiempos han cambiado y los niños del Reino Unido
que hoy en día siguen un protocolo de referencia reciben ch14.18 (con o sin IL-2) como parte
del tratamiento inicial. Habiendo recibido ya ch14.18 y sufrido posteriormente una recaída,
no cabría ninguna base lógica para repetir el tratamiento, lo que significa que el ch14.18 se
está convirtiendo más bien en un método de conservación del tratamiento de primera línea, y
posiblemente del tratamiento de la enfermedad resistente. No hay muchas probabilidades de
que pueda administrarse un tratamiento con anticuerpos monoclonales ch14.18 anti-GD2 a
los pacientes que ya los hayan recibido antes, al menos con su presentación actual.
No obstante, sin la inmunoterapia, ¿cuál es el método terapéutico que sigue al tratamiento
con quimioterapia, cirugía, radioterapia o radionúclidos para consolidar una respuesta
positiva? ¿Nuevos ciclos de 13-cisRA? Podría aplicarse el mismo razonamiento: recibirlo de
nuevo, al menos como monoterapia, no tendría mucho sentido. Es un problema que los padres
de los niños con recaída van a tener que seguir afrontando.
Ensayos de fármacos nuevos
Una búsqueda en la base de datos Clinical Research Network del Reino Unido (UKCRN por
sus siglas en inglés, Red de Investigación Clínica del Reino Unido) revela que hoy en día no
hay ningún estudio de investigación abierto en el Reino Unido en que se trate
específicamente el neuroblastoma recurrente (y/o resistente).
Existen —al menos— tres ensayos clínicos pediátricos de fase I (de búsqueda de dosis y de
determinación de la seguridad) que estudian todos los tipos de tumores sólidos y los niños
con neuroblastoma pueden ser incluidos siempre que cumplan los criterios de selección.
Estos ensayos no se centran principalmente en la eficacia. Se analizan diversos fármacos
para un abanico de diferentes tipos de tumores y, en función de estos resultados iniciales,
pueden diseñarse nuevos estudios para explorar su eficacia a la hora de tratar a niños con
determinados tipos de cáncer. Por contra, algunos fármacos no son muy prometedores y
nunca superarán los ensayos de fase I.
Cuando se piensa en participar en un ensayo clínico de fases iniciales, es importante tener en
cuenta que no se ha demostrado la eficacia de estos fármacos para tratar a niños con
neuroblastoma. En la mayoría de los casos ya se habrán utilizado para tratar cánceres en
adultos y ahora se están analizando para comprobar los efectos que ejercen en los cánceres
pediátricos, si es que ejercen alguno. Estos estudios se están efectuando con fines de
investigación y suele pedirse a los pacientes que acudan al hospital para someterse a las
exploraciones o para extraerles muestras de sangre, procedimientos que no les ofrecen
ninguna ventaja directa. Además, también suelen pedir unos requisitos estrictos en cuanto a
los números de células sanguíneas, sobre todo de plaquetas y neutrófilos, posiblemente
difíciles de cumplir para los pacientes que reciben un tratamiento previo intenso. En un
estudio en el que se analiza la toxicidad, es preciso tener unos recuentos iniciales buenos
para verificar el efecto que tienen los tratamientos experimentales en el funcionamiento de la
médula ósea.
Ridaforolimus
El ridaforolimus (Rida) es un inhibidor de molécula pequeña de la diana de la rapamicina en
los mamíferos (proteína mTOR). Es una de los diversos fármacos de la misma clase,
denominados habitualmente inhibidores de la mTOR, que se están estudiando actualmente
para el tratamiento del cáncer en general y del neuroblastoma en particular. Ahora mismo
también se están usando fármacos semejantes desarrollados por diferentes empresas
farmacéuticas, como el sirolimús (también llamado rapamicina) y el temsirolimus (Torisel), en
ensayos para el tratamiento del neuroblastoma recurrente o resistente en otros países.
El MK-8669-056 es un ensayo promovido por Merck sobre el ridaforolimus administrado a
niños con tumores sólidos avanzados. El Catedrático Andy Pearson del The Royal Marsden
Hospital (RMH), situado en Sutton, es el investigador principal. Los pacientes reciben
ridaforolimus por vía oral con dosis en aumento escalonado que comienzan por 22 mg/m2
basadas en la superficie corporal durante cinco días consecutivos cada semana en ciclos de
28 días consecutivos.
Pueden consultarse los detalles del ensayo en estos enlaces a los sitios web de
ClinicalTrials.gov y de UKCRN (45,4 6 ).
Dalotuzumab y dalotuzumab con ridaforolimus
El dalotuzumab (Dalo) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado cuya diana es el
receptor del factor de crecimiento seudoinsulínico 1 (IGF-1R), una proteína que se encuentra
en la superficie de las células y que participa en la intensificación del crecimiento tumoral en
varios tipos de cáncer. El dalotuzumab es un inhibidor del IGF-1 y el IGF-2.
El MK-8669-062 es un ensayo promovido por Merck del dalotuzumab y del dalotuzumab con
ridaforolimus para niños con tumores sólidos avanzados. El Catedrático Andy Pearson (del
RMH) es el investigador principal. El estudio constará de tres partes. En la parte 1 se
administrará el dalotuzumab en monoterapia para determinar la dosis máxima tolerada
(DMT) en una población de niños. En la parte 2 se administrarán el dalotuzumab y el
ridaforolimus en combinación, empleando información de la parte 1 de este estudio y del
estudio MK-8669-056 sobre el ridaforolimus, descrito anteriormente. En la parte 3 del
estudio se incluirá una cohorte ampliada de pacientes que recibirán las dosis combinadas
establecidas en la parte 2.
El dalotuzumab se administra por vía intravenosa durante 60 minutos cada tres semanas.
Pueden consultarse los detalles del ensayo en estos enlaces a los sitios web de
ClinicalTrials.gov y de UKCRN (47,48).
AT9283
AT9283 es un inhibidor de molécula pequeña con varias dianas de las aurora-cinasas (A y B),
que son enzimas fundamentales para la proliferación celular, y cuya hiperexpresión o
amplificación se ha asociado a la aparición de cáncer. AT9283 es uno de los múltiples
inhibidores de la aurora-cinasa que se están estudiando en la actualidad para el tratamiento
del cáncer. Otro de estos inhibidores, MLN8237 (el alisertib), ya ha sido objeto de un estudio
de fases I y II del COG para el neuroblastoma recurrente y resistente. También está en curso
un segundo ensayo del COG sobre MLN8237 (alisertib) en monoterapia, y el consorcio NANT
también está incluyendo pacientes en un ensayo de fases I y II de MLN8237 (alisertib) en
combinación con irinotecán y temozolomida (1 7 ).
AT9283 está siendo objeto de investigación en un ensayo de fase I con niños y adolescentes
con tumores sólidos recurrentes y resistentes promovido por el Cancer Research del Reino
Unido (CRUK por sus siglas en inglés, Investigación del Cáncer del Reino Unido) y el
Children’s Cancer and Leukaemia Group (CCLG por sus siglas en inglés, Grupo del Cáncer y
la Leucemia en Niños). El investigador principal es el Dr. Darren Hargrave del Great Ormond
Street Hospital (GOSH). Al principio se incluyó en este estudio a 20 pacientes, de los cuales
14 presentaban una respuesta evaluable. En el mínimo subgrupo de 3 pacientes con
neuroblastoma se obtuvo una respuesta mixta (RM) y una enfermedad estable (EE) que
duraron cuatro o más ciclos de tratamiento (4 9 ).
AT9283 se administra por vía intravenosa durante 72 horas al principio de cada ciclo de
21 días. Los pacientes pueden recibir hasta seis ciclos en ausencia de progresión de la
enfermedad o de toxicidad inaceptable. Pueden consultarse los detalles del ensayo en estos
enlaces a los sitios web de ClinicalTrials.gov y de UKCRN (50,51).
Ensayos futuros
BEACON: un ensayo aleatorizado de fase IIb del bevacizumab añadido a la temozolomida con
o sin irinotecán para tratar a niños con neuroblastoma resistente o recurrente. En el SIOP de
2012, el Catedrático Andy Pearson presentó los planes para un nuevo ensayo aleatorizado de
dos partes que se llevará a cabo en centros del Innovative Therapies for Children with Cancer
(ITTC por sus siglas en inglés, Tratamientos Innovadores para Niños con Cáncer) y del
SIOPEN.
En la primera parte del ensayo se aleatorizará a los pacientes para participar en uno de los
cuatro grupos de tratamiento experimental: (1) solo temozolomida, (2) temozolomida y
bevacizumab, (3) temozolomida y irinotecán o (4) temozolomida, irinotecán y bevacizumab.
Los resultados determinarán cuál de estos cuatro tratamientos se seleccionará como
tratamiento fundamental en la segunda parte del ensayo.
En la segunda parte se añadirán fármacos con dianas moleculares específicas al tratamiento
fundamental común para crear un plan de tratamiento personalizado que dependa de los
biomarcadores pronóstico de cada paciente concreto. Se empleará la biología tumoral, la RM
dinámica realzada con contraste (RMD-RC), la expresión de ARNm y otras técnicas para
seleccionar los fármacos y efectuar un seguimiento de las respuestas. Por ejemplo, un
paciente cuyas pruebas del neuroblastoma hayan dado positivo en una mutación del gen ALK
puede recibir un inhibidor de la ALK como el crizotinib (Xalkori) en conjunción con, por
ejemplo, temozolomida e irinotecán si esta combinación resultase ser el tratamiento de
referencia más eficaz de la parte uno del estudio.
Existen diversas cuestiones acerca de este ensayo para las cuales no se tienen respuestas
hasta que aparezcan más detalles al respecto:
En el amplio ensayo aleatorizado del COG de topotecán más ciclofosfamida en
comparación con el topotecán en monoterapia (2 0 ) se tardó un total de cinco años
para incluir a 123 pacientes. Será interesante observar la tasa de inclusión de
pacientes prevista en la primera parte del ensayo BEACON y el número de pacientes
que se prevé que será necesario en cada uno de los cuatro grupos para que se
obtengan resultados provechosos.
La adición del bevacizumab (en uno de los dos grupos comparativos con tratamiento
activo) en la primera parte del estudio constituye una aportación destacable. A pesar
de que actualmente se está estudiando en diversos ensayos clínicos en curso con
pacientes que sufren neuroblastoma recurrente y resistente (14,2 1 ,52), la justificación
de su inclusión como posible fármaco que forme parte de un tratamiento fundamental
de referencia y los datos clínicos disponibles no resultan evidentes a primera vista.
Como en una buena parte de la investigación sobre el neuroblastoma y en casi todos
los ensayos clínicos de fases iniciales, tanto los niños que presentan resistencia a los
tratamientos de primera línea, es decir, los pacientes resistentes, como los que
responden inicialmente pero luego sufren una recaída de la enfermedad, es decir, los
pacientes con recaída, se ponen todos en el mismo saco como si fuesen un grupo
homogéneo. En realidad está claro que no lo son, por lo que surge la duda del efecto
que podría tener distribuir a los pacientes en grupos diferentes del ensayo, si tiene
alguno en absoluto.
Tratamiento en el extranjero
Es imposible comentar los tratamientos para las recaídas en el Reino Unido sin decir al
menos algo sobre la opción de viajar al extranjero para recibir un tratamiento. Muchas
familias de hoy en día organizan colectas caritativas para reunir fondos con este fin en caso
de que sus hijos sufran una recaída, y algunas de ellas incluso se organizan pocas semanas
después de recibir el diagnóstico.
Recaída en el SNC
Existe un tipo específico de recaída del neuroblastoma que merece una mención aparte. Se
sabe que las células del neuroblastoma pueden metastatizar en el sistema nervioso central
(SNC), alejándose del alcance de la mayoría de los fármacos convencionales empleados para
tratar la enfermedad. La incidencia de metástasis en el SNC en los niños con neuroblastoma
recurrente es del 6% al 8% (53,54), de los cuales un subgrupo tiene un cáncer que solo se
detecta en el SNC.
Históricamente, las recaídas en el SNC era casi siempre mortales, y conllevaban una
supervivencia mediana de aproximadamente seis meses. Sin embargo, el MSKCC ha
desarrollado un tratamiento específicamente diseñado para tratar el cáncer en el SNC
utilizando una radioinmunoterapia intratecal compartimental (cRIT) basada en anticuerpos.
El 8H9, un anticuerpo IgG1 murino, está radiomarcado para administrar dosis terapéuticas
de radiación directamente en las células tumorales diseminadas por el SNC. Forma parte de
un plan global que abarca la irradiación cefalorraquídea, la quimioterapia, la
radioinmunoterapia intratecal (8H9), el anticuerpo monoclonal 3F8 anti-GD2 y el 13-cisRA
(55). El tratamiento de la recaída en el SNC puede durar más de dos años, dependiendo de
cada paciente en concreto. Los resultados iniciales notificados en 2009 hablan por sí mismos.
«Un total de 17 de 21 pacientes que recibieron una cRIT de rescate viven entre 7 y 74 meses
(con una mediana de 33 meses) desde la recaída en el SNC, y los 17 siguen sin manifestar
neuroblastoma en el SNC. …. Estos resultados fueron significativamente mejores que los que
se publicaron sobre los pacientes cuyo tratamiento no incluía la cRIT, según los cuales la
recaída del neuroblastoma en el SNC manifestaba una mediana de tiempo hasta la muerte de
aproximadamente seis meses. Los pacientes jóvenes toleraron bien la pauta de rescate con
cRIT para las metástasis en el SNC a pesar de sus antecedentes terapéuticos de tratamientos
citotóxicos intensivos. Tiene el potencial de aumentar la supervivencia con una calidad de
vida mejor de la esperada.» (55)
El tratamiento con 8H9 para la recaída en el SNC solo está disponible en el MSKCC. Cuesta
un mínimo básico de 350 000 $ estadounidenses (aproximadamente 268 809 €), pero en la
mayoría de los casos el coste total será significativamente mayor.
Recaída generalizada
Resulta manifiestamente obvio que para la recaída generalizada (o sistémica) del
neuroblastoma hay muchas más opciones en el extranjero de las que existen en el Reino
Unido, es un punto que ni merece ser debatido. No obstante, son casi en su totalidad ensayos
clínicos en las fases iniciales, algunos de los cuales pueden haber arrojado ya resultados
prometedores, otros tantos pueden continuar para que los tratamientos estudiados pasen a
formar parte del tratamiento de referencia del neuroblastoma y algunos otros pueden
mostrar poca o ninguna eficacia de los tratamientos después de conocerse los resultados de
la investigación. Si hay una verdad innegable es que no existe ningún tratamiento adecuado
para todos los pacientes, así que poder navegar por sitios web como ClinicalTrials.gov,
NANT, NMTRC, MSKCC y otros resulta fundamental para intentar encontrar una lista de
posibles ensayos clínicos. Una búsqueda en ClinicalTrials.gov devuelve un total de
37 estudios abiertos en los Estados Unidos en los cuales son aptos para participar los
pacientes con neuroblastoma recurrente. Algunos de ellos son ensayos específicos del
neuroblastoma y otros se han abierto para varios tipos de tumores diferentes. Al escoger un
estudio hay que tener en cuenta muchos factores. ¿Qué datos preclínicos existen sobre el
tratamiento? ¿Se han hecho otros ensayos o estudios piloto de los mismos tratamientos o de
tratamientos similares? Si es así, ¿cuáles fueron los resultados? ¿Existe algún dato
importante sobre niños que respondieron o que no respondieron al tratamiento en estudios
anteriores, como los antecedentes médicos y los antecedentes terapéuticos o el estado del
cáncer antes de la inclusión? ¿Cuáles son los criterios de selección? ¿Cuáles son los posibles
efectos secundarios y toxicidad? ¿En qué lugares se realiza el estudio? ¿Cuánto puede durar
el tratamiento? ¿Implicará estar lejos de casa todo el tiempo? ¿Cuánto costará?
Normalmente se tiene una idea equivocada de los costes del tratamiento en el extranjero. Las
solicitudes pueden indicar un precio aproximado de 300 000 £ (unos 347 000 €) o 500 000 £
(unos 578 000 €), pero no es una cantidad que se pueda asignar a ningún tratamiento en
concreto. Con frecuencia, el componente experimental de un estudio está cubierto por los
fondos que se otorgan para el estudio. Hay que pagar los medicamentos complementarios, la
quimioterapia complementaria, etc. Donde aumenta la incertidumbre y los costes pueden
incrementarse muy rápidamente es en los ingresos hospitalarios, las visitas a urgencias y
otras contingencias. La estancia en un albergue como el Ronald MacDonald puede costar
apenas unos 50 $ estadounidenses por noche (aprox. 38 €), pero pasar una noche en una
planta de oncología puede costar varios miles o incluso decenas de miles de dólares por
noche, dependiendo del hospital en el que sea. Simplemente, no hay ninguna forma de
predecir cómo se desarrollarán los acontecimientos, salvo que cabe mencionar que la
verdadera excepción es que las cosas marchen exactamente según lo previsto. Los costes
pueden variar según los centros, y recibir el mismo tratamiento como parte del mismo ensayo
clínico en dos hospitales diferentes puede conllevar dos facturas totalmente diferentes.
A pesar de que la mayoría de los ensayos clínicos se están realizando en Norteamérica,
también hay investigaciones muy alentadoras que se están llevando a cabo en Europa.
Algunas veces puede ser más difícil descubrir estos estudios, incluso estando más cerca de
casa, excepto por la información que se transmite gracias al boca a boca: el RIST y el
trasplante de células madre hematopoyéticas de donantes haploidénticos son dos buenos
ejemplos de ello.
RIST
El RIST es un tratamiento en combinación de los fármacos quimioterápicos temozolomida e
irinotecán junto con el inhibidor de la mTOR sirolimús y el inhibidor multicinásico dasatinib
(Sprycel). En la actualidad está siendo objeto de un ensayo clínico aleatorizado en curso en el
que la combinación completa de los cuatro fármacos se está comparando con el tratamiento
con temozolomida e irinotecán solo (16).
En el diseño del RIST, la temozolomida y el irinotecán se administran en dosis más altas que
en los ensayos anteriores efectuados por el COG y el MSKCC. El tratamiento empieza con
semanas alternativas de sirolimús y dasatinib (R/S) y de temozolomida e irinotecán (T/I) y
conlleva varias fases, en cada una de las cuales se reduce la intensidad de las dosis.
Varios niños del Reino Unido han recibido RIST gracias a la atención de la
Universit ä tsme d izin Greifswa l d , empezando el tratamiento en el hospital de Alemania y
continuándolo en el Reino Unido.
En un estudio del RIST se aplicó un diseño compasivo, 20 pacientes (18 recurrentes y
2 resistentes) recibieron una mediana de 16 ciclos de R/S y 7 ciclos de T/I. Dieciocho
pacientes (el 90%) manifestaron una respuesta inicial tras una mediana de 12 semanas con
RC en 12 (el 60%), RP en 2 (el 10%) y EE en 4 (el 20%). La supervivencia sin progresión
(SSP) mediana fue del 40% a las 76 semanas, con cinco pacientes (el 25%) que mantuvieron
una RC. En una cohorte de pacientes que presentaban mayoritariamente recaídas
(11 después de la primera recaída y 7 después de la segunda o la tercera recaída) estos
resultados son muy notables.
Trasplante de células madre hematopoyéticas de donantes haploidénticos
Esta publicación empezaba haciendo referencia a los resultados de un estudio alemán sobre
el tratamiento intensivo de las recaídas que abarcaba una quimioterapia de rescate y un
segundo autotrasplante de células madre hematopoyéticas (ATHP). Basándose en la premisa
de que los niños pueden seguir hasta lograr una supervivencia a largo plazo tras la recaída,
se ha ido ensamblando una nueva estrategia que implica un tratamiento de segunda línea
intensivo, por ejemplo con RIST, un tratamiento con 131I-MIBG, un trasplante de células
madre hematopoyéticas de donantes haploidénticos (haplo-HSCT) y un tratamiento con
anticuerpos monoclonales ch14.18 anti-GD2 e IL-2.
Con este método terapéutico intensivo ya se han obtenido algunos resultados prometedores,
pero solo el tiempo y la investigación futura nos dirán si cumplirá las expectativas de lograr
remisiones duraderas. El tratamiento en combinación tras la recaída se administra con la
esperanza de garantizar una buena respuesta inicial, es decir, una remisión completa o
parcial. El tratamiento con 131I-MIBG se recibe después para mejorar, si cabe, o consolidar
la respuesta. El tratamiento con MIBG se utiliza normalmente, incluso en los pacientes que
ya presentan una remisión completa, fundamentándose tanto en que la gammagrafía con
MIBG puede subestimar la carga de la enfermedad (simplemente por la menor dosis de
radiación de 131I-MIBG que se emplea en las exploraciones) como en su inclusión como parte
del preacondicionamiento para el haplo-HSCT posterior.
El haplo-HSCT conlleva la extracción de células madre hematopoyéticas de uno de los padres
y su trasplante al paciente tras una quimioterapia mielosupresora para destruir por completo
el sistema medular existente. El procedimiento del trasplante proporciona eficazmente al
paciente un nuevo sistema inmunitario, que con fortuna podrá atacar a toda célula cancerosa
restante de una forma que el propio sistema inmunitario del paciente no podría hacer. El
trasplante de células madre hematopoyéticas está diseñado de modo que se suprimen los
linfocitos T y B, pero se infunden grandes cantidades de linfocitos citolíticos naturales (NK).
Un número demasiado grande de linfocitos T pueden provocar una enfermedad de injerto
contra el huésped (rechazo inverso), y demasiados linfocitos B (en relación con los linfocitos
T) pueden provocar otras complicaciones graves. Se ha investigado exhaustivamente la
optimización de la composición del injerto.
Tras un estudio inicial en el que se trató a pacientes con neuroblastoma recurrente con haplo-
HSCT en monoterapia, en el estudio alemán actual se está investigando el efecto aditivo de la
administración del tratamiento con anticuerpos ch14.18 anti-GD2 a los pacientes, empezando
aproximadamente 100 días después del trasplante e introduciendo la IL-2 en las tandas
posteriores. La justificación es, de nuevo, emplear los anticuerpos para detectar una
enfermedad mínimamente residual (EMR) y presentarla como diana del (nuevo) sistema
inmunitario del paciente. Un aspecto atractivo de este método es que el nuevo sistema
inmunitario derivado del donante no ha estado expuesto previamente al tratamiento con
anticuerpos antiGD2, por lo que el tratamiento puede aplicarse incluso a los pacientes que
recibieron ch14.18 antes y que luego sufrieron una recaída.
La Universitäts k linikum Tübinge n , próxima a Stuttgart, Alemania, se encuentra en la misma
vanguardia del tratamiento con haplo-HSCT para el tratamiento del neuroblastoma
recurrente.
Conclusión
Al contrario de lo que ocurre en el diagnóstico inicial, no existe ningún protocolo de
tratamiento de referencia para el neuroblastoma recurrente, cada paciente tiene sus
antecedentes y su propia presentación. En el Reino Unido, aparte de los métodos
tradicionales de la quimioterapia y la radioterapia, las opciones terapéuticas son escasas. Se
acoge con esperanza la posibilidad de que aparezcan novedades en el campo del tratamiento
con radionúclidos empleando 177Lu-DOTA-octreotato y la investigación continua para
optimizar la administración de 131I-MIBG. Queda por ver si el próximo ensayo BEACON
marcará alguna diferencia, pero debemos esperar a conocer el aspecto más interesante,
cuando se empleen biomarcadores para seleccionar fármacos concretos para pacientes
específicos. Mientras tanto, las posibilidades en otros países como Alemania y los Estados
Unidos, pueden dar ciertas esperanzas a algunos y representar la única esperanza para otros.
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