Opiodes

OPIODES

Dr. Isniel Muñiz PelaezR2 Anestesiología

UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTALLISANDRO ALVARADO

Amapola (Papaver Somniferum)

El jugo de la amapola es el denominado opio, del cual se

han aislado mas de 20 alcaloides y el mas activo es la

morfina

Revisión Histórica

Migración del opio desde la antigua Sumeria siglo 3000-4000 A.C. al medio

oriente, luego Europa y Asia….para luego migrar China y los Balcanes

Grecia Antigua VIII a.c.

Son los griegos los primeros en sintetizar los conocimientos del dolor y los que reportan por parte de Homero en su obra “Odisea” el uso de una droga proveniente de Egipto al cual denominaron opio….

Los padres de la medicina moderna desarrollaron el uso del opioides en Grecia y postularon los primeros trabajos en el tratamiento del dolor.

GALENO HIPOCRATES

Hasta el siglo XVI varios celebridades utilizan varias combinaciones de sustancias con el

opio. Ya para el siglo XVII tanto en Inglaterra como en Holanda se utiliza el opio como una especie de panacea universal para todos los

males …VAN HELMONT

THOMAS SYDENHAM

Siglo XIX La Guerra del Opio

Junto con las propiedades medicas del opio se empezaron a ver los efectos aditivos del mismo, en China este problema era muy marcado en la población y en Inglaterra prácticamente era utilizado para todo lo cual desencadena una guerra por el control del comercio del opio

Farmacéutico alemán aisló por primera vez el

principal componente del opio, una base

alcalina de color blanco amarillento a la que denomino Morfina en honor al dios griego del

sueño MorfeoAño 1806

La Morfina fue incorporándose a una gran cantidad de remedios pero de igual forma su forma pura evidenciaba mucho mayor efectos indeseables por su consumo, preocupados por ello se dedicaron a búsquedas de nuevas moléculas que carecieran de esos efectos

1875HEROINA

Receptores Opioides

OpioidesLigando

Endógenos

Receptor

Neurotransmisor

Acción Farmacológica

AnalgesiaEfectos Indeseables

EndorfinasEncefalinas

Dinorfinas

Endomorfinas

Nociceptina

Ligando Exógenos

Familia Encefalinas Endorfinas Dinorfinas Endomorfinas

Orfaninas FQ

Precursor Pro-Encefalina A

Propiomela -nocortina

Pro-Dinorfinas Desconocido Prepro-

Orfanina FQ

Transmisores

Met-encefalina

Leu-encefalina

β-endorfina Dinorfina ADinorfina B

Endomorfina 1

Endomorfina 2

Nociceptina / OFQ

Receptores δ , μ μ , δ κ , μ μ , κ ROL-1

LocalizaciónSNC

Medula periferia

SNC Medula

Medula SNC

MedulaSNC

SNC Medula

EfectoAnalgesiaDepresión

respiratoria

AnalgesiaRegulaciónhormonal

Analgesia DisforiaDiuresis

AnalgesiaDepresión

cardiovascular

HiperalgesiaAnalgesia

espinalDiuresis

Receptores Endógenos

• Receptor Mu (μ)• Receptor Delta (δ)• Receptor Kappa (K)• Receptor Orfanina FQ (ORL 1)• Receptor Épsilon ()

Receptores Opioides Exógenos

Receptor Subtipos Localizacion

Mu (μ) por el agonista morfina μ1, μ2, μ3

Cerebro (corteza, tálamo, sustancia gris, periacueductal) medula espinal (sustancia gelatinosa)

Delta (δ) por el tejido(vaso deferente) en el cual fue caracterizado por primera vez

δ1, δ2, δ3

Cerebro (amígdala, bulbo olfatorio y corteza)

Kappa (K) por el agonista ketaciclazocina K1, K2, K3

Cerebro (hipotálamo, sustancia gris periacueductal, sistema límbico) y medula espinal (sustancia gelatinosa)

Orfanina FQ (ORL 1) por ser huérfano (orphan) de ligandos especifico tradicionales

ORL 1

Cerebro (corteza , amígdala, hipocampo) y medula espinal (sustancia gelatinosa)

Receptores Opioides Exógenos

Mecanismo de Acción Opioides

membrana

Receptor

Opioide

Proteína G

Espacio Extracelular

Espacio Intracelular

Proteína GActivada

Sub Unidad a Unión a enzima Adenilato-ciclasa

ATP AMPcInhibición de cascada de señalización

Incremento conductancia canal de K

Disminución entrada calcio a través canales voltaje dependiente Hiperpolarización

Diminución potencial de acción

DIMINUYE EXCITABILIDAD NEURONAL

GDP

GTP

Presináptico


membrana

Receptor

OpioideEspacio

Extracelular

Espacio IntracelularEn condiciones

normales luego de ser

metabolizado vuelve a la normalidad

En dependencia del complejo formante y de la saturación de los receptores por los agonistas específicos opioides se produce la entrada permanente del receptor a la membrana provocando dos fenómenos que aun se encuentran en estudio

Unión de receptor con opioide se produce entrada complejo a la

membrana celular

Internalización

Tolerancia Analgésica

Fenómenos Paradójicos

Hiperalgesia Alodinia


membrana

Receptor Épsilon

Opioide

NMDA

Espacio Extracelular


Reclutamiento Glutamato/NMDA

Hiperalgesia Excitotoxicidad


membrana

Receptor

OpioideEspacio

Extracelular


Inhibidores de

Sistemas enzimáticos metabolism

o ácido araquidónic

o

Ciclo-Oxigenasa (COX)

5-Lipo-Oxigenasa(5-LOX)

Estado de Hiperpolarización

ActivaciónFosfolipasa A2

Inhibición

Activación de canal de potasio dependiente de

voltaje

Según su composición química: Fenantrenos (codeína, morfina,

hidrocodona, oxicodona y oximorfona) Fenilheptilaminas (metadona y

propoxifeno) Fenilpiperidinas (alfentanil, fentanil,

meperidina y sulfentanil) Morfinas (levorfanol)

Clasificacion de los Opioides

Si es hipersensible a un opioide, lo será para fármaco del mismo grupo

Opioides excepto fentanil y sus derivados, degranulan el mastocito, generando liberación histamina.

Según su potencia analgésica: Opioides Débiles (codeína,

dextropropoxifeno, tramadol, nalbufina) Opioides Potentes (morfina, petidina,

fentanil, buprenorfina, oxicodona, metadona)


Según funcional o mecanicista: Agonistas Puros (afinidad y actividad intrínseca

máxima sobre receptores ) Agonistas Parciales (actividad intrínseca leve

sobre receptores , como consecuencia tienen efecto techo o limitado)

Agonistas-Antagonistas Mixtos (agonista sobre receptor K y antagonista sobre otro tipo µ)

Antagonistas Puros (afinidad receptor pero carecen de actividad intrínseca)

Central (Naloxona y Naltrexona)Periféricos o Opioides Cuaternarios

(Metilnaltrexona y Alvimopan)


Agonistas Puros Agonistas Parciales

Agonista Antagonista

Antagonistas Puros

Morfina Buprenorfina Pentazocina Naloxona

Heroína Nalbufina Naltrexona

Petidina Butorfanol Metilnaltrexona

Fentanil Dezocina Alvimopan

Metadona

Oxicodona

Oximorfona

Tramadol

Levorfanol

Codeína

Dextropropoxifeno

Como consecuencia de activación de los receptores Mu se produce:

1. Analgesia2. Euforia3. Depresión respiratoria4. Estreñimiento5. Nauseas6. Vómitos 7. Retención urinaria

Agonistas Puros

EFECTO ANALGESICO DESEADO SE ACOMPAÑA DE NUMEROSOS EFECTOS ADVERSOS Y COLATERALES NO DESEADOS

La tolerancia que acompaña la administración repetida de fármacos opioides, la velocidad con la cual se desarrolla no es homogénea para todos los efectos sino que afecta mas rápidamente las acciones depresoras. Analgesia Depresión respiratoria Sedación Hipotensión

Agonistas PurosTOLERANCIA

Se produce tolerancia cruzada entre los fármacos opioides que activan un mismo tipo de receptor

Su acción sobre receptores K produce analgesia pero nunca como los µ

Tener en cuenta la inespecificidad de este grupo, que pueden hacer acción agonista parcial e incluso antagonista receptores µ

En efectos adversos no producen depresión respiratoria o es poco importante.

No hipertonía a nivel de aparato digestivo

Agonistas Antagonistas

Efectos adversos nauseas, vómitos, mareos, vértigos, ansiedad y pseudoalucinaciones.

Pueden producir farmacodependencia, aunque esta no es cruzada con los fármacos agonistas puros

Dolor monofásico agudo y severo: opioide de acción corta y muy potente (morfina o fentanil)

Recomendaciones para el uso de opioides

Dolor agudo de menor intensidad: buprenorfina sublingual o morfina oral, en solución o en tabletas de acción corta o liberación controlada

Dolor de intensidad moderada agudo o crónico: opioides menores como codeína o tramadol solos o asociados a Aines. Oxicodona

Dolor crónico estable: agonistas puros de receptores µ de efecto prolongado fentanil o buprenorfina por vía transdérmica, aunque también se puede usar la vía oral, nunca olvidar la vía espinal

Evaluación psicofísica previa descartando historial adictivo, y confirmando que no se trata de dolor psicógeno.

Criterios Importantes Selección Paciente

El dolor debe ser de intensidad moderado a severa, o muy severa.

Dolor refractario a otros tratamientos o la imposibilidad de usar otros analgésicos

Fármacos Opioides

Agonista receptores Mu (µ)Opioide débilPocos efectos secundariosSegundo escalón de escalera analgésica

Codeína

Es un profármaco

• Se adsorbe bien vía oral, mejor que la morfina, su uso se reserva esta vía

• Inicio acción 30-60 minutos• Concentración pico 60-90 minutos• Analgesia se mantiene por 4 a 6 horas• Vida media en el plasma es de 2,5 a 3,5 horas• El 10 % se convertirá morfina y responsable efecto

analgésico• Codeína y metabolito activo se excreta vía renal

TratamientoDosis de 30 a 60 mg cada 4-6 horasDosis máxima 400 mg/díaAncianos empezar con 15 mg cada 4-6 horas y la dosis máxima 240 mg/día

Codeína

• Se usa sola o con combinación con AINES y paracetamol en diferentes formulaciones

• Es útil en tratamiento de la Tos (suprime el reflejo por acción directa sobre el centro de la tos bulbo raquídeo)

• Su uso en pacientes con asma o enfisema pulmonar puede precipitar insuficiencia respiratoria por incremento de en la viscosidad de las secreciones bronquiales y supresión reflejo de la tos

• Induce mas estreñimiento y confusión mental pero es menos emetizante

Su metabolismo a Morfina es inhibido por la Fluoxetina

Opioide débilAgonista sobre receptores µ, también K y δÚtil en control del dolor moderadoSegundo escalón de escalera analgésica

Tramadol

• Múltiples mecanismo de acción, inhibe recaptación de serotonina y noradrenalina en las terminaciones pre sinápticas asta dorsal de la medula.

• Vía oral significativa, biodisponibilidad del 70%• Concentración séricas máximas 2 horas• Analgesia se titula 4 veces al día• Vida media es de 6 horas, inicio acción 10-20 min• Se excreta vía renal el 90 % y 10 % por las heces

No es revertida en su totalidad por la Naloxona

Tratamiento“no se ha descrito efecto techo…”Dosis inicial 0,5 mg/kg cada 6 horas y dependiendo respuesta analgésica y efectos adversos pasar a 2 mg/kg cada 6 horasDosis oral de 50-100 mg cada 6 horas No se recomienda pasar de 400 mg efectos aAdversosAncianos o insuficiencia renal 75-100 mg/día y/o prolongar dosis cada 8 horas

Tramadol

• Ampollas de 100 mg, Formulación LD 50 mg• Formulación liberación controlada de 100, 150 y 200

mg cada 12 horas

Efectos Adversos mas comunes: Somnolencia Hipotensión Taquicardia Mareos Confusión mental Sequedad boca Cansancio Nauseas Vómitos Estreñimiento

Tramadol

Evitar uso en: Epiléptico Riesgo conocido

convulsiones Traumas cráneo encefálico Sx abstinencia drogas Sx abstinencia alcohólica Infecciones SNC

La administración de Tramadol debe ser concomitante con antieméticos y laxantes a fin prevenir vómitos y constipación

CONTRAINDICADOPaciente que ingieran inhibidores Monoamino Oxidasa (MAO), Inhibidores Recaptación de Serotonina (IRS) y antidepresivos tricíclicos por aumentan riesgo convulsiones y síndrome serotoninérgico

Agonista receptores Mu (µ)Opioide débilSemisintético derivado codeínaSegundo escalón de escalera analgésica

Hidrocodona

Es un profármaco

• Buena adsorción oral • Vida media de 3,8 horas• Dosis 5mg cada 6 horas en adulto

Es convertida citocromo P-450 en Hidromorfona que es su principio activo

Efectos adversos y interacciones farmacológicas ver ……..Hidromorfona

Agonista puro receptores (µ)Opioide potenteDerivado de la MorfinaTercer escalón de escalera analgésica

Hidromorfona

• Baja afinidad receptores k• Altamente liposoluble se adsorbe vía oral, parenteral

y rectal. Muy bueno infusión subcutánea absorción y no irrita tejidos.

• Biodisponibilidad vía oral 30-40 % y relación oral/parenteral es de 5:1

• Inicio acción oral aproximada 15-30 minutos• Efecto máximo 30-60 min y duración 4-5 horas• Volumen distribución 2,90 lt/kg lo que implica su

distribución excede agua corporal permitiéndole alcanzar sitios distantes a su administración.

TratamientoDosis inicial 2-4 mg cada 4-6 horas vía oral pacientes vírgenes opioides Dosis deben individualizarse y titularse

Hidromorfona

• Eficaz dolor agudo y crónico oncológico y no oncológico

• Se puede utilizar en bolos, infusión continua, así como analgesia controlada por el paciente (PCA)

• Disponible presentaciones liberación inmediata, controlada por via oral cada 12 horas y de liberación osmótica (OROS) cada 24 horas independiente de pH gastrointestinal y de la motilidad.Barbitúricos, fenitoína y rifampicina inducen metabolismo hepático dosis mayoresInhibidores MAO retardan metabolismo y aumentan efecto adversosFenotiazinas potencian efecto

Agonista puro receptores (µ)Opioide potenteCarece de techo analgésicoTercer escalón de escalera analgésica

Morfina

• Prototipo de los anestésico opioides• De naturaleza hidrofílica por lo que no puede ser

administrada por vías nasal, sublingual ni transdérmica

• Es adsorbida bien por vía oral pero debido a su alto grado de extracción hepática tiene una biodisponibilidad mas bien baja (15 – 64 %) y muy variable de una persona a otra

• Alrededor del 36 % de la morfina esta unida a proteína principalmente la albumina

• Paso a sistema nervioso central es escaso

Metabolismo 90 % hepático Morfina

Glucorinidación

Glucrónido 3 de Morfina (G3M) Glucrónido 6 de Morfina (G6M)

• Metabolito mayoritario e inactivo para la analgesia

• Antagoniza algunos efectos de G6M

• Atraviesan barrera hematoencefálica

• Metabolito responsable de efectos toxicidad sobre SNC

• Actividad analgésica mayor incluso que la morfina

• Menor cantidad metabolito• Atraviesan barrera

hematoencefálica

N-Desmetilación Normorfina

Producción de metabolitos es mayor cuando se emplea la vía oralAclaramiento plasmático hepático muy variable 7-20 mUkg/min

Excreción renal muy variable con 3 horas para la morfina y metabolitos de 2,5 a 7 horas. Se ve afectado insuficiencia renal

Farmacocinética casos especialesMorfina

Anciano Menor de un año

• Presenta volumen de distribución aumentado así como disminuido el aclaramiento plasmático.

• Tener en cuenta edad para decidir dosis inicial y frecuencia de administración

• Presenta volumen de distribución disminuido así como el aclaramiento plasmático debido a inmadurez renal y metabólica

• Mayor susceptibilidad a efectos tóxicos

• Semivida de eliminación mucho mayor en el adulto entre 7-14 horas

• Unión a proteínas menor es solo 10 %

Prematuro: Reducción del metabolismo morfina muy marcado en muchas ocasiones eliminación renal por

la orina

MorfinaLa interacción de la morfina con los receptores µ genera una cadena de señalización que incluye mas de un tipo de proteínas G y mas de un efector, en el asta dorsal y la sustancia gris periacueductal, a partir de la cual la interacción de la morfina con este receptor activa vías descendentes que impactan en el asta dorsal en el sitio antes mencionado• Disminuye motilidad intestino• Aumenta tono de los esfínteres• Alivia el componente afectivo del dolor por

acción a nivel sistema límbico donde se encuentran estos receptores

Formulaciones para vía oralMorfina

FormulacionesConcentración

plasmática máxima

Semivida eliminación

Incremento concentración

plasmática post dosis

Morfina de Liberación

Simple1,5-2 horas 8-12 horas 3,5 nmol/lxmg

Morfina de Liberación Retardada

3-3,5 horas 8-12 horas 3,5 nmol/lxmg

Morfina de Liberación Controlada

3-3,5 horas 12 horas 3,5 nmol/lxmg

Morfina de Liberación Ultralenta

6-9 horas 12-18 horas -

Otras Vías de AdministraciónMorfina

Vías Concentración

plasmática máxima

Duración Efecto

Subcutánea 30-60 min 4-6 horas

Intramuscular 30-60 min 4-6 horas

Endovenosa Menos 15 min 2-3 horas

La vía espinal es muy diferente la cinética, se alcanzan altas concentraciones en el liquido céfalo raquídeo que se mantiene durante varias horas (24 horas) debido escasa liposolubilidad del fármaco, sin embargo pasa también a la circulación general en concentraciones suficiente para producir efectos adversos.

Presentación Ampollas de 10 y 20 mg Comprimidos de liberación inmediata de 5,

10 y 20 mg Comprimidos de liberación retardada de

10,20,40 mg en otros países hasta 200mg

Morfina

Dosis oral • 5 mg cada 4 horas• 2,5-5 mg cada 4-6 horas adulto frágil y/o paciente mal

estado general• 2,5 mg o menos cada 4-6 horas paciente IRC

Dosis intravenosa adulto 0,1 mg/kg/dosis o 0,5-1 mg/kg/24 horas0,05 mg/kg/dosis a mayores de 60 años

Dosis rescate: Morfina liberación inmediata el 30 % de la dosis o el 10 % dosis en 24 horas

Reglas de Tratamiento: Iniciar con preparados de vida media corta Aumentar 25 % si paciente refiere dolor leve Aumentar 50 % si el paciente refiere dolor moderado Aumentar 100 % si el paciente refiere dolor severo Hacer de conocimiento de familia paciente que no se

lograra analgesia optima hasta lograr determinada dosis lo que se conoce como periodo adaptación 2-3 días, hasta 3-4 semanas en paciente con dolor que aumenta con movimiento, muy ansiosos o deprimidos

Morfina

Conseguido el control se pasa a preparados de liberación retardada cada 12 horas (se suma dosis diaria y se divide entre dos).La ultima dosis de liberación inmediata debe coincidir con la dosis de liberación retardada (comienzo de acción en 1 hora). Se recomienda dosis de rescate del 30 % inmediata o analgésicos no opioides

Potencia Relativa de MorfinaIntravenosa/Subcutánea 1:3 Oral

Morfina

Los fenotiacínicos como la Clopromazina puede antagonizar la analgesia inducida por la morfina.

IntravenosaSubcutánea

Oral

Dosis x 3

Dosis 1/3

La Morfina puede potencializar los efectos de los antidepresivos tricíclicos y de los inhibidores de la MAO como la procarbazina

Inhibidores enzimáticos tipo ketoconazol o los inductores enzimáticos como rifampicina pueden alterar los niveles

plasmáticos de morfina

Agonista puro receptores µ y kOpioide potente semisintéticoA pesar de 80 años es unos de los menos estudiadosTercer escalón de escalera analgésica

Oxicodona

• En comparación con la morfina posee un biodisponibilidad oral mayor 60-87 %

• Causa elevaciones séricas de la prolactina• No se ha demostrado que libere histamina• Administración subcutánea e intraperitoneal de 2-4 veces

mas potente que la morfina• Morfina 14 veces mas potente en la acción por

administración intratecal• Eficacia intramuscular indica que 10 mg equivalen a 100 mg

de meperidina• Su vida media es 2,6 horas por lo que para alcanzar

concentraciones estables requiere que transcurran 12 horas de iniciado tratamiento.

Se metaboliza a nivel hepáticoSu fijación a proteínas es del 38-45 %Genera metabolitos inactivos con son eliminados por vía renal y parte del compuesto original 8-14 %

Oxicodona

• La eliminación se modifica muy poco pacientes mayores de 65 años por lo que no es necesario reducir la dosis

• En presencia de insuficiencia hepática o renal reducir dosis

DosificaciónDosis debe ser individualizada e indicada en dolor severoOxicodona liberación inmediata 5 mg cada 4 horas….si hay comorbilidades misma dosis cada 6 horasIndividualización de la dosis en evaluación de 24 horas• Si no hay mejoría sumar dosis rescate o aumentar 25-50 % dosis

inicio• Luego de lograr control analgesia continuar oxicodona liberación

prolongada que cuenta dos fases una rápida 0,6 horas y una lenta de 7 horas. Dosis 20-40 mg /12 horas

Agonista puro receptores µOpioide de origen sintético potenteElevada liposolubilidadTercer escalón de escalera analgésica

Fentanil

• Metabolismo hepático por citocromo P-450 y eliminación renal

• 100 veces mas potente que la morfina• Administración por vías oral, transmucosa,

parenteral, transdérmica y epidural• Concentración máxima para anestesia se logra en

5 minutos• Su vida media es de 3.7 horas lo que implica que

posterior a una dosis por vía parenteral el producto desaparece del organismo en 18 horas (no para vía transdérmica)

Parche dérmico Presentaciones de 25, 50 y 100 gNiveles terapéuticos estables 12-16 horas y se mantienen durante 48-72 horas disminuyendo concentración muy lentamente con una semivida de 16-22 horas. Aumentos de 25 g cada 72 horasSe rotan parches cada 72 horas

Fentanil

• Fentanil en forma de citrato (OFTC) absorbible a través de mucosa oral, en presentaciones de 200, 400, 800, 1200 y 1600 g

• El 25 % cruza la mucosa oral y entra al sistema sanguíneo

• El 75 % pasa a sistema gastrointestinal, 1/3 pasa por adsorción lenta y los 2/3 restantes se pierde no se adsorbe

Tratamiento Fentanil Pacientes previamente tratados opioides (morfina) sin control adecuado:• Sedara noche anterior ultima dosis morfina

liberación lenta antes de acostarse y colocación de parche a dosis conversión

• Se pautara dosis de rescate o (OFTC) • Si 72 horas no control adecuado nuevo parche

incremento 25 g y continua medicación rescate

Pacientes que no han usado opioides la dosis inicial será de 12,5 a 24 mg/h con esquema de rescate similar anterior

Agonista parcial receptores µAntagonista receptores k y agonista receptores delta . Baja afinidad receptores ORL-1Carece de techo analgésico. Semisintético Tercer escalón de escalera analgésica

Buprenorfina

Alta liposolubilidad. Unión a proteínas del 96 %Baja biodisponibilidad oral y lenta disociación lo que se traduce duración de acción 6 horas oralExcelente adsorción barrera cutánea lo cual hace amplia utilización parches dérmicos (inicio acción 12-24 horas x 72 horas)Metabolismo hepático y excreción biliar (2/3 a través heces y 1/3 orina)Actividad analgésica dosis dependiente

Dosis no se altera con la edad ni pacientes difusión e insuficiencia renal por lo que es utilizable pacientes diálisis

Buprenorfina

Alta afinidad por receptores que no alcanza ser del 100 %, receptores k actividad antagonista que contribuye acción analgésica posiblemente por acción sinérgica con los µ

Ha demostrado tener curva dosis respuesta lineal sin “techo para analgesia” …pero sí para la depresión respiratoria que responde parcialmente a dosis habituales Naloxona (0,2-0,4 mg)

Ha demostrado un efecto antihiperalgésico que persiste después de la analgesia lo cual puede ser explicado por un efecto mediado por vía antagonismo de los receptores k

Formas presentación:Comprimido sublingual 0,2-0,4-2-8 mgParches 35-52,5-70 g (equivalencia 0,8-1,2-1,6 mg/día respectivamente)

Buprenorfina

Dosis vía sublingual 200-400 mcg cada 6 -8 horasNormalmente 0,4 mg cada 8 horasDosis rescate sublingual o fentanil transmucosoParches inicio acción 12-24 horasEn pacientes que no han tomado previamente opioides iniciar parche mas pequeño 17,5 o 35 mg/h. para los demás usar tabla de conversiónTiene sistema matricial

Mínimos efectos cardiovasculares, puede producir levemente somnolencia o mareos, así como reacciones locales. Esta contraindicado reacción hipersensibilidad producto, inhibidores MAO y medicamentos depriman SNC y con el alcohol

Agonista puro receptores µOpioide fuerteNo recomendado por mas de 48 horasTercer escalón de escalera analgésica

Meperidina

Vida media corta 3 horas por lo que tras una dosis concentración desaparece un poco mas de 12 horas

Su metabolito tiene vida media 20 horas acumulación riesgo convulsión, así como deterioro función hepática y renal. Metabolito no se revierte Naloxona

Analgesia grado similar a morfina pero en lugar de causar sedación produce intranquilidadTiene propiedades antimuscarínicas que causan retención urinaria y taquicardiaNo contrae esfínter de oddi (Pancreatitis)

PresentaciónAmp 100 mg/1cc -100 mg/2ccDosis 0.5-2 mg/Kg./dosis. (máximo: 7.5 mg/Kg./día), con un intervalo de 4-6 horas

Meperidina

Uso concomitante con fenobarbital y clorpromazina aumenta su metabolito. Contraindicado inhibidores MAO por Sx serotoninérgico.

Datos FarmacocinéticosBiodisponibilidad 50-60%

Enlace a proteínas 65-75%

Metabolismo HígadoVida media 3-5 horasExcreción Renal

Vías oral, intravenosa,

intramuscular

Contraindicado • Hipertiroidismo no tratado• Enfermedad Addison• Hipertrofia benigna próstata• Estenosis uretral

Agonista puro receptores µOpioide fuerte larga duraciónInhibe receptores NMDATercer escalón de escalera analgésica

Metadona

Biodisponibilidad oral del 90 %. Su vida media larga requiere varios dias (4-6) para concentraciones plasmáticas establesSe une a las proteínas plasmáticas y de los diferentes tejidos de ahí su larga duraciónProlongada vida media de mas de 27 horasMetabolismo hepático por citocromo P-450 y origina varios metabolitos inactivos que son excretados heces

Medicamento Difícil Manejo

Bloquea receptores NMDA lo cual previene desarrollo de tolerancia y de estados de Hipersensibilidad, por lo que tiene utilidad manejo dolor neuropático y otros tipos de dolor crónicos

MetadonaInicio de acción: • IV 1-5 min• SC/ IM 5-20 min• VO 30-60 minEfecto máximo : • IV 5-20 min• SC/ IM 30 min a 2 horasDuración: • Parenteral 4-6 horas• VO 4-8 horas (22-48

horas en tratamiento mantenido con metadona)

Medicamento Difícil Manejo

Presentación Ampollas de 1 ml conteniendo

10 mg (10 mg/ml) Comprimidos de 5 mg Comprimidos de 30 mg Comprimidos de 40 mg Solución oral 10 mg/10 ml (1

mg/ml)

MetadonaRecomendaciones Tratamiento Disminuir dosis tras 3-5 días de tratamiento). Titular las dosis para conseguir los efectos deseados. La metadona atraviesa la placenta, produciendo depresión

en el recién nacido. No se recomienda su uso para analgesia obstétrica debido

a su larga duración de acción. Pasa también a leche materna. No tiene efecto para aliviar la ansiedad general. Utilizar con precaución en pacientes con asma, EPOC o

con incremento de la PIC. Reducir dosis en ancianos, pacientes hipovolémicos y

pacientes quirúrgicos de alto riesgo en tratamiento concomitante con narcóticos e hipnóticos.

Precaución en insuficiencia renal y/o hepática (ajustar dosis).

MetadonaTratamiento Dolor Severo

Vía OralDosis inicial de 5-10 mg cada 4-12 horas dependiendo de la intensidad del dolor.Vía Parenteral 2.5-10 mg/8-12 horas en pacientes tratados con opioides (titular cuidadosamente).Conversión de vía oral a parenteralOral: Parenteral 2:1

MetadonaInteracciones Farmacológicas

Inicio de tratamiento o rotar a otro opioide puede presentarse: Depresión respiratoria Arritmias cardiacas (Torsales de Pointes) Prolongación intervalo QT Hipocalcemia factor importante arritmias

Contraindicaciones• Inductores e inhibidores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital y carbamazepina las reducen) (Fluoxetina, sertralina y fluconazol pueden aumentarlas)

No se administra concomitante Amitriptilina

Antagonista puro receptores µ, k, Corta duración de acciónRevertir efectos adversos opioides

Naloxona

Se adsorbe bien vía oral pero es metabolizada casi por completo antes de pasar circulación por lo que la vía empleada es endovenosa.• Inicio acción 1-2 minutos y 2-5 subcutánea• Efecto máximo cualquier vía 5-15 minutos• Metabolismo hepático y excreción renal• Atraviesa barrera hematoencefálica

Antagonista Central

Presentación Ampolla 0,4 mg /1ccDiluir 1 ampolla en 9 cc solución salina (concentración 0,04 mg/cc) Se administra de inicio 2 cc y se valora respuesta.De persistir depresión respiratoria o efecto adverso a revertir se repite cada 10 minutos 1 cc

Naloxona

Revertir efectos adversos opioides:• Depresión respiratoria• Sedación• Hipotensión arterial sistémica• Analgesia• Espasmos de las vías biliares

TOLERANCIADEPENDENCIA

ADICCIÓN

Se define como estado adaptativo en el cual la exposición al medicamento induce cambios que resultan de la disminución de uno o mas efectos de la droga

Tolerancia

Necesidad incrementar dosis para alcanzar el mismo nivel de alivio del dolor, asumiendo que no existe progresión de la enfermedad de base

Prevención y Tratamiento

Tolerancia

En casos que se requiera otros fármacos adicionales como ketamina o clonidina el paciente debe ser referido al especialista

Rotar opioide Cambiar Vía Administración

Elevar 25 % dosis

Se define como estado adaptativo que se manifiesta por el síndrome de abstinencia especifico a una clase de droga y que puede ser producido por: La cesación abrupta del opioide La disminución de niveles séricos de la droga Administración antagonista

Dependencia

Se caracteriza por:• Poderoso deseo tomar la droga• Deterioro del control de su consumo• Consumo persistente a pesar consecuencias• Asignación mayor prioridad consumo droga que

otras actividades y obligaciones• Aumento tolerancia• Reacción abstinencia física deja consumir

Recomendaciones para evitarloUtilizar el mismo opioide que se empleo para la terapia y disminuir gradualmente la dosis diaria en 10 al 25 % cada 3 días hasta llegar a una dosis mínima tolerable que se puede retirar el opioide

Síndrome de Abstinencia

Se define como conjunto de síntomas con grado de intensidad y agrupamiento variables que aparecen al suspender o reducir el consumo de una sustancia que se ha consumido de forma repetida, habitualmente durante un período prolongado y/o en dosis altas.

Adicción

Enfermedad neurobiológica primaria y crónica con factores genéticos, psicosociales y ambientales que influyen en su desarrollo y manifestaciones. Esta caracterizado:• Falta de control• Deseo intenso usar la droga• Uso irracional, compulsivo y continuo de la

misma.

Pseudoadicción

Termino empleado para describir el comportamiento que puede presentarse cuando el dolor no es tratado adecuadamente.

Equivocadamente se interpretan los comportamientos para lograr alivio del dolor como si fuesen indicativos de búsqueda de la droga comunes de la adicción. Todo se resuelve con administrar terapia efectiva analgésica para calmar el dolor.

Efectos de los

Opioides

Se debe al efecto generado por el opioide al unirse con el receptor en el tracto gastrointestinal.

A diferencia de otros efectos adversos no genera tolerancia.

Se caracteriza por disminución motilidad intestinal y un efecto anti secretorio (mas importante y por un mecanismo indirecto)

Síntomas: plenitud gástrica, nauseas, vómitos, singulto, estreñimiento, diarrea por rebosamiento y en ocasiones puede condicionar estados confusión mental y delirium

Efectos GastrointestinalesDisfunción Intestinal Inducida


Receptores Neuronas del Plexo

Mientérico

Activación Receptores

5-HT4

Liberación Serotonina

Liberación de Noradrenalina

Activación Receptores

2

Inhibición Secreción

Enterocitos

Incremento Tono Ileocecal y del esfínter anal

Disminuye el Peristaltismo

Opioides

• Aumenta Adsorción Líquidos y Electrolitos• Reducen Reflejos

Defecación


MANEJO TERAPEUTICO

Prevenir Aparición

Rotación Opioides

Antagonista Receptores Opioides

Periféricos

Metilnaltrexona

Alvimopan

Laxante

Bisacodil5-10 mg c/12 h

Senna187-374 mg c/12 h

Lactulosa15-60 ml c/8 h

Hidróxido Magnesio10-20 ml c/8 h

Tramadol, fentanil, buprenorfina y Tapentadol son opioides de menor impacto sobre tracto gastrointestinal Metadona reduce consumo de laxantes

Efectos GastrointestinalesNáuseas y Vómitos

Están entre los efectos adversos mas frecuentes con el uso opioidesPueden auto limitarse con el desarrollo de cierta tolerancia a medicamentosEntre los opioides que generan una mayor incidencia son Tramadol, Buprenorfina, Oxicodona, Morfina y Codeína.

Medicamento Náuseas (%) Vómitos (%)

Tramadol 8,7-36 7-19

Morfina 26-39 10-39

Fentanil 26-31 15

Oxicodona 15-34 6-17

Codeína 28 23

Hidrocodona 27 16


Los mecanismos a través de los cuales se produce son:• Estimulando la zona quimiorreceptora, gatillo para el

vómito en área postrema IV ventrículo a través receptores y por vía receptores de Dopamina D2 y Serotonina 5-HT3 (Emesis provocada por esta vía disminuye administración repetida)

• Inhibición de la motilidad gastrointestinal, a través de receptores que disminuye el transito intestinal

• Estimulación aparato vestibular, en lóbulo temporal y responsables cambios del equilibrio, se ha postulado que los receptores en epitelio vestibular son los responsables estimulación.


Tratamiento

Medicamento Dosis

Metroclopramida 10-20 mg cada 6-8 horas

Si no es suficiente agregar:

Haloperidol 0,5 mg 3 veces/día

Clorpromazina 6,25 mg 3 veces/día

De persistir Combinar Fármacos:

Domperidona 10-20 mg 3-4 v/día

Difenhidramina 50 mg cada 4-6 horas

Ondansertron 8 mg cada 8 horas

Dolasetron 100 mg cada12 horas

Efectos GastrointestinalesXerostomía

Se define como sensación subjetiva de boca seca, sin que necesariamente haya una disminución detectable del flujo de saliva (51 % de los pacientes)

Mecanismo planteado: • Bloqueo local de receptores muscarínicos o

adrenérgicos en las glándulas salivales.• Inhibición de los centros salivares primarios.

Tratamiento:• No farmacológico• Farmacológico:

Pilocarpina: 5-7,5 mg cada 6 horas Tratamiento no recomendado en pacientes con enfermedad cardiovascular o asma

Efectos RespiratoriosAntitusígeno

Son los antitusígenos más eficaces conocidos. Actúan sobre los receptores y supra espinales aumentando el umbral de tos refleja.La codeína es el mas utilizado por ser: Antitusígenos de acción central Deprime centro de la tos a nivel medular Deprime el SNC en menor medida que la morfina No ocasiona farmacodependencia Efecto antitusígeno en dosis inferiores a las

analgésicas

La mayoría de los analgésicos opioides produce supresión de la tos y los mas utilizados son Codeína, morfina, Metadona y Meperidina

Efectos RespiratoriosDisnea

Se define sensación subjetiva de dificultad para respirar.

Mecanismo de acción:• Disminución en la percepción central de la disnea• Disminución de la ansiedad asociada a la disnea• Disminución de la sensibilidad a la hipercapnia• Disminución del consumo de oxigeno• Mejoría de la función cardiovascular

La morfina es el fármaco de elección en la disnea por que disminuye la frecuencia respiratoria, es decir, la taquipnea, para conseguir una respiración eficaz

Efectos RespiratoriosDepresión Respiratoria

Efecto secundario mas grave de los Opioides

Se caracteriza por:• Frecuencia respiratoria menor a 8 respiraciones x min• Saturación de oxigeno por debajo del 90 %• Hipercapnia mayor de 50 mmHg

Mecanismo de acciónDepresión de actividad neuronal de los centros respiratorios del talo cerebral donde existen los receptores y .Los receptores 2 son los responsables de la depresión respiratoria y del enlentecimiento del tránsito intestinalLos agonistas afectan los quimioreceptores del núcleo de tracto solitario y rafé medio

Efectos RespiratoriosDepresión Respiratoria

La acción depresora respiratoria varia con la dosis, vía de administración y la velocidad de acceso al SNC que depende de su liposolubilidad.

Dosis altas pueden afectar la regulación voluntaria de la respiración , sujeta normalmente a control cortical dando lugar a lo que se conoce como “olvido respiratorio”Se desarrolla tolerancia a la depresión respiratoria rápidamente

Importante

Pacientes bajo tratamiento crónico con opioides y presentan depresión respiratoria hay que buscar otras causas ……

Tratamiento …….Antagonistas opioides Naloxona

Efectos RespiratoriosRigidez Torácica

Conocido en anestesiología como “tórax leñoso” curre durante la administración de altas dosis de opioides por vía endovenosa y en forma rápida………..

Se presenta durante la inducción de la anestesia cuando se utilizan opioides potentes y de acción rápida como fentanil, alfentanilo y también descrito con la morfina

Se presenta como imposibilidad para la ventilación del paciente por contracción de la musculatura torácica y es reversible solo cuando se administran relajantes musculares

Efectos RespiratoriosEdema Pulmonar

Mecanismo de acción propuestos son los efectos tóxicos directos y las reacciones anafilácticas. Por otro lado los opioides afectan la liberación de histamina que puede contribuir al broncoespasmo y exacerbación del cuadro clínico

Sobredosis de opioides puede inducir el edema pulmonar y broncoespasmo no carcinogénico.

El edema pulmonar es casi universal en presencia de sobredosis fatal.

Efectos Sistema Nervioso CentralSedación/Somnolencia

Opioides inducen sueño de fácil despertar asociado a poco o nada de amnesia. La sedación es mas frecuente en los compuestos naturales que los sintéticos.La sedación/somnolencia esta presente en la mayoría de los pacientes sin tratamiento previo, es beneficiosa para los pacientes cáncer avanzado pero con uso crónico pueden desarrollar tolerancia y ser el primer signo de sobre dosis medicamentos.

Efectos Sistema Nervioso CentralDelirio

Entre el 25-75 % de los pacientes en cuidados paliativos desarrolla una especie de delirio en el curso de la enfermedad.Es un cuadro multifactorial

Cualquier evaluación de delirio comienza con una cuidadosa revisión de la prescripción en curso y suspensión o sustitución por otros medicamentos que no presenten este riesgo.

Tratamiento: Haloperidol ….vía oral o subcutánea dosis inicial 0,5-1 mg y repetir cada 30 minutos hasta llegar a la sedación del paciente

Efectos Sistema Nervioso CentralAlucinaciones

Se presentan sin que haya delirio, con funciones intelectuales intactas y sin alteraciones de la conciencia, las cuales se denominan alucinaciones orgánicas

Su causa probable se debe a la acumulación de metabolitos de los opioides.

Efectos CutáneoPrurito

Prevalencia del 2-10 % pacientes tratados opioides sistémicos y del 100 % si administración vía espinal o peridural (debido a las altas concentraciones de receptores opioides en el núcleo espinal del trigémino)Mecanismo de acciónEn la actualidad hay evidencia convincente que existen neuronas dedicadas a trasmitir la sensación de prurito en vías periféricas y centrales y se denominan “neurona P o pruritoreceptores” y son sensibles a la histamina.Esta información es trasmitida al cerebro por nociceptores, las fibras C pruritogénicas y térmicas y las fibras A delta. A neuronas espinotalámica hasta área singulada anterior de la corteza cerebral


Por vía espinal o epidural se produce prurito en especial en el rostro , sin cambios inflamatorios visibles.Esto no esta relacionado con la liberación de histamina. Los opioides neuroaxiales pueden inducir prurito por acción en el receptor 5HT3 los cuales están concentrados en la raíz dorsal del cordón espinal y del núcleo del trigémino

Los opioides y sus receptores modulan la función de los canales de calcio de las fibras C, este es un mecanismo central de prurito susceptible de manipulación farmacológica


Droga Dosis

Naloxona 0,004-0,2 mg EV o 50 mcg/h infusión continua

Naltrexona 9 mg VO

Nalbufina 3-4 mg EV/epidural o 2,5 mg/h

Ondasetron 4-6 mg EV

Dolasetron 12,5 mg EV

Droperidol 1,25-2,5 mg EV o 1,25-5 mg peridural

Propofol 10-20 mg EV

Difenilhidramina 25-50 mg VO cada 4-6 horas

Prometazina 50 mg EV

Tenoxican 20 mg EV

Diclofenac 100 mg rectal

Mirtazapina 7,5-30 mg VO día

Gabapentina 1200 mg día

Titulación y

Rotación Opioides

Se define como el inicio de opioides por primera vez a dosis ajustadas según su condición individual del paciente hasta que se encuentre analgesia adecuada o aparezcan efectos secundarios intolerables.

Titulación Opioides

Esquema Titulación Opioides

El esquema de titulación, las guías internacionales recomiendan iniciar con medicamentos de liberación inmediata porque su farmacocinética permite hacer seguimiento preciso e identificar las dosis requeridas con un rápido control del dolor.

Esquema Titulación Opioides

Opioide Liberación Inmediata

Prototipo Morfina

Dosis Inicial 0,1 mg/kg

Mayor 60 añosIRC

DesnutriciónHipovolemiaHipotensión

Daño Hepático

Condiciones Especiales

Si No

Reducir Dosis

0,05 mg/kg

Valoración Escala del

Dolor 10 minutos

Si EVA mayor 4/10

Dosis Titulación Adicionales

Titulación Morfina Intravenosapara dolor moderado/severo (VAS 4/10) en adultos

Paso 1Dosis inicial 0,1 mg/kg/dosis hasta 10 mg máximo dosis inicialReducir dosis a 0,05 mg/kg/dosis si:• Mayor 60 años• IRC• Desnutrición• Hipovolemia• Hipotensión• Daño Hepático

Paso 2Ordene una dosis de antiemético10-20 mg EV de Metroclopramida8 mg Dexametasona4 mg Ondansetron


Paso 3Recuerde siempre utilizar anestesia multimodal si no hay contraindicacionesDipirona 30-50mg/kg/dosis cada 6 horas o Diclofenac 75 mg EV cada 12 horas o Ketoprofeno 100 mg EV cada 12 horas

Paso 4Observar paciente 10 minutos después dosis inicial de morfina evaluando EVA y escala de Sedación

Paso 5Si dolor VAS 4/10Coloque 2 mg morfina EV y observe cada 10 minutos hasta:• VAS 4/10 • Dolor controlado• Escala sedación 2Nota: Reducir dosis si mismos criterios Paso 1


Paso 6Sume dosis total de morfina administrada para VAS 4/10

Paso 7Divida la dosis total de morfina utilizada para dejarla por horario de 4-6 horas

Paso 8Deje ordenados rescates dosis del 10 % de la dosis diaria de morfina

Paso 9Si el paciente va a recibir mas de 24 horas con opioides inicie:Bisacodilo 5 mg /día

Titulación Morfina Subcutaneapara dolor moderado/severo (VAS 4/10) en adultos

Paso 1Dosis inicial 0,1 mg/kg/dosis hasta 10 mg máximo dosis inicialReducir dosis a 0,05 mg/kg/dosis si:• Mayor 60 años• IRC• Desnutrición• Hipovolemia• Hipotensión• Daño Hepático

Paso 2Ordene una dosis de antiemético10-20 mg EV de Metroclopramida8 mg Dexametasona4 mg Ondansetron


Paso 3Si el paciente tiene un componente de dolor visceral, recuerde siempre utilizar anestesia multimodal si no hay contraindicacionesHioscina Butil Bromuro 20 mg SC cada 8 horas

Paso 4Observar paciente 20 minutos después dosis inicial de morfina evaluando EVA y escala de Sedación

Paso 5Si dolor VAS 4/10Coloque 2 mg morfina SC y observe cada 10 minutos hasta:• VAS 4/10 • Dolor controlado• Escala sedación 2Nota: Reducir dosis si mismos criterios Paso 1


Paso 6Sume dosis total de morfina administrada para VAS 4/10

Paso 7Divida la dosis total de morfina utilizada para dejarla por horario de 4-6 horas

Paso 8Deje ordenados rescates dosis del 10 % de la dosis diaria de morfina

Paso 9Si el paciente va a recibir mas de 24 horas con opioides inicie:Bisacodilo 5 mg /día

Señales de Alerta

ESCALA DE SEDACIÓN

0 Alerta

1 Ocasionalmente somnoliento, fácil alerta (respuesta estímulos verbales)

2 Periodos frecuentes de somnolencia, fácil alerta (respuesta a estímulos táctiles)

3 Permanece somnoliento, difícil alerta (respuesta escasa a estímulos dolorosos)

D Dormido (Sueño Normal)S Sedación con medicamentos

Si Sedación 3Si Sedación 2 con FR 10

Naloxona diluir una ampolla de 0,4 mg en 10 cc, aplicar 2 cc EV lento Dosis respuesta y medidas de soporte vital básico

Recomendaciones de la Asociación Europea de Cuidado Paliativo sobre la Titulación de

Morfina Oral

Iniciar la titulación de Morfina liberación inmediata por vía oral en pacientes nuevos con opioides a una dosis de 5mg cada 4 horas y en aquellos que vienen recibiendo opioides débiles a 10 mg cada 4 horas

Es el termino para sustituir un opioide fuerte por otro, para lograr un mejor alivio del dolor y menores efectos secundarios

Rotación Opioides

Para realizar una adecuada rotación de los opioides es importante conocer la

tabla de equivalencias de opioides que nos permite realizar el paso de un

medicamento a otro. Todas dosis totales deben ser convertidas a Morfina

Tabla Equivalencia y Rotación Opioides

Oxicodona 2

Hidromorfona 5

Morfina

Codeína 10

Tramadol 10

Hidrocodona 10

MultiplicarDividir

Parches25 g/h Fentanil transdérmica = 90 mg/día oral de Morfina

35 g/h Buprenorfina transdérmica = 50 mg/día oral de Morfina

Equivalencia MorfinaOral/ EV = 3:1

Oral/ Subcutánea = 2:1

Rotación Opioides

Paso 1Calcule la dosis total del (los) opioide (s) que viene recibiendo en 24 horasObserve la vía administración

Paso 2Siempre convierta el opioide a morfina por la misma vía de administración que viene recibiendo de acuerdo a la tabla de equivalencias

Paso 3Si esta indicado, con esta dosis calculada realice el cambio de vía de acuerdo a la equivalencia oral a EV o SC

Paso 4

Si la rotación se realiza por efectos secundarios, reduzca la dosis en un 25 %.Si la rotación se realiza por dolor no controlado, no reduzca dosis

Paso 5 Recuerde dejar una dosis de rescate del 10 % de la dosis total diaria

Tabla EquianalgésicaMedicamento Dosis mg equianalgésica a 10 mg de morfina

VO

Morfina 10 mg

Codeína 100 mg

Tramadol 100 mg

Hidrocodona 100 mg

Oxicodona 5 mg

Hidromorfona 2 mg

Meperidina 100 mg

Fentanil 25 g/h transdérmico =90 mg/día de Morfina oral

Buprenorfina 35 g/h transdérmico =50 mg/día de Morfina oral

Metadona 4:1 equivalencia de morfina oral si dosis de metadona 30-90 mg/día

8:1 equivalencia de morfina oral si dosis de metadona 90-300 mg/día

12:1 equivalencia de morfina oral si dosis de metadona 300 mg/día

Equivalencia Oral /EV 3:1

Vía Administración

Oral /SC 2:1

Gracias…

Opiodes

Health & Medicine

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