Dr Alberto Casas Lucich

DEFINICIONES BÁSICASON es un gasoxido de nitrógeno (II) o

monóxido de nitrógenogas incoloro y poco solublealtamente inestable en el aire

ya que se oxida rápidamente en presencia de oxígeno convirtiéndose en dióxido de nitrógeno

se la considera también como un radical libre

DESARROLLO HISTÓRICO años 70 del siglo XX Ferid Murad

nitratos utilizados en el Angina de pecho :liberan monóxido de nitrógeno en condiciones fisiológicas ,relajación

1987 : cuerpo humano produce NO a partir : arginina

cerebro : monóxido de nitrógeno: neurotransmisor

premio Nobel a Robert Furchgott, Ferid Murad y Louis J. Ignarro en 1998.

PRODUCCIÓN DE NOsíntesis de NO : enzima óxido nítrico sintasa (NOS)a partir del aminoácido L-arginina : produce NO y L-citrulinaNO es producido por una amplia variedad de cel

epiteliales, nerviosas, endoteliales e inflamatoriasSegún su localización se han nombrado tres isoformas de

NOSel Neuronal (nNOS, NOS1) el Inducible (iNOS), NOS2) y el Endotelial (eNOS, NOS3)

NO resultante , es químicamente inestable, su vida media oscila entre los 5 y 50 segundos en dependencia de factores locales.

NO es sintetizado por las células endoteliales, macrófagos y cierto grupo de neuronas del cerebro

NO en las células endoteliales de los vasos sanguíneos funciona como regulador paracrinodifunde al interior de las células musculares lisas, donde induce la

producción de GMPc Produce : relajación en la musculatura con vaso y broncodilatación.

macrófagos sintetizan NO para destruir los microorganismos fagocitados

producción de NOestimulada por IL1 y el TNF mediante el aumento de la

transcripción intracelular de la enzima OxidoNítricoSintetasa (NOS)

productos estables los nitritos (NO2) y nitratos

(NO3)cuantificación de estos para

determinar " in vivo " e "in vitro" la actividad de iNOS

La isoforma constitutiva NOSc es Calcio - calmodulina dependienteproduce NO por períodos cortos ( picomoles )respuesta a : autacoides (Bradicinina), neurotransmisores

(acetilcolina), estímulos físicos como la tensión sobre la pared vascular y el ejercicio físico

aumentan el Ca intracelularenzima citosólica , no cocorticoides. se localiza en:

endotelio vascular, sistema nervioso central (SNC), Sistema Nervioso Periférico (SNP), plaquetas y médula espinal.

responsable del tono vasodilatador fisiológico que participa en la regulación de la perfusión tisular.

La isoforma inducible iNOSmolécula efectora en procesos inmunológicosse induce después del contacto con macrófagos, células del

endotelio vascular, células musculares lisas vasculares, miocitos, hepatocitos y otros tipos de células con citocinas como TNF-, IL-1 e IFN-ganma o con productos bacterianos como el LPS y el ácido lipoproteico de algunas bacterias G (+)

Su inducción es inhibida por los glucocorticoides.período no menor de seis horas para que se exprese la enzima y de

seis a doce horas para que pueda detectarse produce NO por largos períodos y en cantidad mil veces superiores

a la producida por la NOSc nanomoles. se localiza en el citosol y es independiente de calcio

FUNCIONES DEL ÓXIDO NÍTRICO

ES AMBIVALENTEcitostosis en las células productoras de ONcitólisis en sus células blancobarre estos radicales libres de oxígeno (efecto protector)apoptosis en células tumorales, macrófagos activados y células

endoteliales. inhibe la permeabilidad a la albúmina factor antiadhesivo al endotelio para las plaquetas y leucocitosRegula vasodilatación regula la expresión de células musculares lisas vasculares,antiagregante plaquetario evita la adhesión leucocitaria local.

ROL DEL OXIDO NÍTRICO EN LA SEPSIS

disminución de la contractilidad miocárdicapotencializa la acción de las citocinas

proinflamatorias (FNT alfa, IL-1, e IL-2) función protectora en el hígado

Modifica flujo sanguíneo hepáticomejore la irrigación a este nivel lo protege contra las sustancias vasoconstrictorasinterviene en la gluconeogénesis.

ON EN TRACTO GASTROINTESTINAL SEPTICO

ON depende de su tejido intrínseco intestinal, de los neutrófilos, monocitos y de la reducción del nitrato gástrico intestinal

intestino se encuentran las 2 enzimas (a inducible sólo se activa frente al estímulo inflamatorio)

Durante la inflamación se liberan grandes cantidades de este NO y producen hiperemia de la mucosa y disfunción de la barrera intestinal

regula la peristalsis intestinal y la acción de los neurotransmisores del sistema nervioso entérico

protege a la mucosa intestinal efectos beneficiosos se deben fundamentalmente al mantenimiento de la

perfusión de la mucosa intestinal, inhibición de la adhesión de los neutrófilos a las células del endotelio del mesenterio y a la inhibición de la agregación y adhesión plaquetaria.

RADICALES LIBRES

coexistencia de uno o más electrones no pareados en sus órbitas más externas ( muy inestables)

principalmente, por el metabolismo del oxígeno y nitrógeno(metabolismo del óxido nítrico)

Las especies de radicales libres de oxígeno (ROS) superóxido, peróxido de hidrógeno, radical oxígeno y los

grupos hidroxilo (OH).Las especies reactivas de nitrógeno

peroxinitrilo y el óxido nítrico, ( el primero durante la hipoxia y causa lesiones por reperfusión )

RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXÍGENO se producen, la mayor parte, en los leucocitos y la cadena

respiratoria mitocondrial, para señalización intercelular y como mecanismo de defensa

RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL NITRÓGENO siempre se producen en estado de óxido-reducción anormal, con

un endotelio enfermo y con problemas de perfusión la mayor parte de sus efectos son mortales. no sólo preserva la lesión endotelial, sino que prácticamente la multiplica,

lo que hace que permanezca un estado proaterogénico y protrombóticoincremento del factor de riesgo cardiovascular coexistente en otras

enfermedades

APROXIMACIÓN A LA TERAPEUTICA

ESTEROIDES EXÓGENOSregulación de la liberación del ONse relaciona con el balance de la respuesta entre las

citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.SUSTANCIAS QUE INHIBEN LAS ENZIMAS ÓXIDO

NÍTRICO sintetasa tanto constitutiva como inducibleaumentan la presión arterial en los pacientes con shock

séptico,No ha demostrado reducir mortalidad

INHIBIDORES DE LA NOS

N- super(G)- monomethyl- L- arginina(L-NMMA) N-super(G)- nitro- L-arginina methyléster (L-Name) Revierten hipotensión causada por LPS, TNF-, IL-1 e

IL-2 análogos de la L- arginina tienen dos posibles

inhibición competitiva del sustrato o la reducción del sustrato L- arginina.

El L- Name inhibidores reversible más activo en modelos "in

vivo“

Gracias por vuestra atención