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XXI Reunión de la SGMXXI Reunión de la SGM

PÁG.2

Jose LanderasIVI Murcia

www.ivi.es

jlanderas@ivi.es

Preservación de la Fertilidad en Paciente

Oncológica

Preservación de la Fertilidad en Paciente

Oncológica

PÁG.3 TÍTULO DE LA PRESENTACIÓN

IntroducciónIntroducción

• 1 de cada 52 mujeres1 de cada 52 mujeres sufre una sufre una neoplasia neoplasia maligna antes de los 39 añosmaligna antes de los 39 años

• El desarrollo de la El desarrollo de la QMT / RT QMT / RT han mejorado de han mejorado de forma espectacular las forma espectacular las tasas de supervivencia tasas de supervivencia y curación.y curación.

• GONADOTÓXICIDAD:GONADOTÓXICIDAD: El 42% de las chicas El 42% de las chicas jóvenes desarrollan un jóvenes desarrollan un FOPFOP tras el tratamiento tras el tratamiento con QMT y el 90% de los varones, con QMT y el 90% de los varones, AzoospermiaAzoospermia a las 7-8 sem. a las 7-8 sem.

PÁG.4

IntroducciónIntroducción

SEER and EUROCARE registries

PÁG.5

Tumor maligno más frecuente en la mujer en edad reproductiva (1/3 de los cánceres en mujeres jóvenes)

15% de los casos tienen <40 años en el diagnóstico

La mayoría recibirán QMT altamente gonadotóxica por incluir ciclofosfamida.

60

70

80

90

100

Supervivencia Cáncer Mama (%)

1970s 1990s Jemal et al. Cancer 2004

Cáncer de mamaCáncer de mama

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Efecto GONADOTÓXICOEfecto GONADOTÓXICO

Edad. Edad. Estado intrínseco inicial de la Estado intrínseco inicial de la

gónada.gónada. Tipo de cáncer.Tipo de cáncer.

Agente/s utilizadosAgente/s utilizadoso Agentes Alquilantes Agentes Alquilantes

(Ciclofosfamida)(Ciclofosfamida)

o Asociación de QMT.Asociación de QMT.o Combinaciones QMT-RT. Combinaciones QMT-RT.

DosisDosis y ciclos aplicados. y ciclos aplicados. (40 Gy, >3 (40 Gy, >3 ciclos)ciclos)

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Mecanismos GonadotoxicidadMecanismos Gonadotoxicidad

Atresia folicular Atresia folicular (apoptosis y (apoptosis y destrucción destrucción irreversible de irreversible de cels. germinales)cels. germinales)

Mutagenicidad Mutagenicidad sobre ADN de las sobre ADN de las células células germinales y germinales y consecuentementconsecuentemente e teratogeniateratogenia

RTRT (endometrio y (endometrio y eje HH)eje HH)

A. A. AlquilantesAlquilantes

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Valorar daño ovárico tras QMT/RT

Valorar daño ovárico tras QMT/RT

Clínica - Amenorrea, ciclos irregulares. Tener la

menstruación no informa de la fertilidad.

Ecográfica - Recuento folículos antrales, volumen

ovárico: Buena aproximación a la reserva ovárica.

Analítica - FSH y estradiol. - Inhibina B. - Hormona anti-Mülleriana (AMH)*

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Nuevos RetosNuevos Retos

– Mayor preocupación por la Mayor preocupación por la CALIDAD DE CALIDAD DE

VIDA VIDA en general de estas pacientes, yen general de estas pacientes, y

– LaLa PRESERVACIÓN DE LA PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD FERTILIDAD

y/oy/o de lade la FUNCIÓN OVÁRICA.FUNCIÓN OVÁRICA.

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Embarazo tras cáncer de mamaEmbarazo tras cáncer de mama

El cáncer de mama es tumor hormono-sensible y

por tanto hay miedo a recurrencias de la enfermedad

con el embarazo.

(Se desaconsejaba el embarazo e incluso se indicaba la IVE

en caso de producirse accidentalmente)

Varios estudios no encuentran recurrencias

El tiempo desde el tratamiento del cáncer

hasta la gestación depende de cada caso, y requerirá

del consejo (espontáneos) o de la autorización (TRA)

del oncólogo

(Se aconseja mínimo 2 años en casos de buen pronóstico ,

tiempo de > indice de recurrencia (5 años en estadíos

más avanzados)

( Pregnancy and breast cancer. Guidelines of the Royal

College of OG.)

PÁG.11

Embarazo tras cáncer de mamaEmbarazo tras cáncer de mama

Embarazo espontáneo en 30%* de casos

Se tratará en cualquier caso de un

EMBARAZO DE ALTO RIESGO por:

> Riesgo de aborto

> Riesgo de malformaciones

> Riesgo de parto prematuro

> Riesgo de RCIU

> Riesgo de mortalidad perinatal

Un % no despreciable requerirán TRA

PÁG.12

Preservación FertilidadPreservación Fertilidad

Ooforopexia

Tratamiento médico

Congelación de embriones

Cogelación de ovocitos

Congelación de tejido ovárico

HombreHombre

MujerMujer

Congelación de semen

PÁG.13

Preservación FertilidadPreservación Fertilidad

OBJETIVOOBJETIVO: Criopreservar semen antes de 1º dosis de : Criopreservar semen antes de 1º dosis de

QMT.QMT. Idealmente guardar más de una muestra Idealmente guardar más de una muestra

seminal*seminal* Gestación espontánea Gestación espontánea NO ANTES DE 6 NO ANTES DE 6

MESES/1 año post-QMT por riesgos de MESES/1 año post-QMT por riesgos de

teratogeniateratogenia Todo en función de recuperación de calidad Todo en función de recuperación de calidad

espermáticaespermática

Congelación SEMEN

PÁG.14

Preservación FertilidadPreservación Fertilidad

Ooforopexia

OBJETIVOOBJETIVO: Alejar los ovarios del campo de : Alejar los ovarios del campo de

irradiación irradiación directa a la directa a la RT RT..

La fijación a la parte superior de las goteras La fijación a la parte superior de las goteras

paracólicasparacólicas Vía Vía laparotómica olaparotómica o laparoscópica laparoscópica (anestesia (anestesia

general)general) Preserva la función ovárica en un 83-88% de los Preserva la función ovárica en un 83-88% de los

casos.casos.

PÁG.15

Preservación FertilidadPreservación Fertilidad

Tratamiento médico

OBJETIVOOBJETIVO: Proteger médicamente al ovario : Proteger médicamente al ovario

del del efecto de la QMTefecto de la QMT

AGONISTAS GnRH: AGONISTAS GnRH: (disminuye la actividad (disminuye la actividad

mitótica de las células de la granulosa)mitótica de las células de la granulosa) Continúa siendo controvertido. / Efecto flare Continúa siendo controvertido. / Efecto flare

up* up* Faltan RCT Faltan RCT

PÁG.16

Tratamiento médicoTratamiento médico

PÁG.17

Tratamiento médicoTratamiento médico

Badawy et al, Fertil Steril 2009; 91: 694-7

Ben-Aharon et al, 2010

Metaanálisis: Diferencias en tasas de gestación y reserva ovárica

SI* NO*

Clowse et al, 2009

PÁG.18 Gonfloni et al. Nature Med 2009

CISPLATINCISPLATIN

Daño en ADN ovocitarioDaño en ADN ovocitario

c-Abl ACTIVACIONc-Abl ACTIVACION

P 63- fosforilaciónP 63- fosforilación Expresión TAp63

Activación transcripción Activación transcripción FACTORES PRO-APOPTOSIS*FACTORES PRO-APOPTOSIS*

MUERTE CELULARMUERTE CELULAR

Imatinib

GLIVEC®

Protección gonadal: FUTUROProtección gonadal: FUTURO

-

PÁG.19

ImatinibImatinib

Gonfloni et al. Nature Med 2009

PÁG.20

Preservación FertilidadPreservación Fertilidad

Congelación Embriones

Requiere pareja o BANCO SEMENRequiere pareja o BANCO SEMEN Ética: Destino embriones si la paciente no Ética: Destino embriones si la paciente no

sobrevive !sobrevive !

La Ley de reproducción (La Ley de reproducción (14/2006 mayo14/2006 mayo) no lo ) no lo

permite*permite*

OBJETIVOOBJETIVO: : Generar/congelar embriones para uso post-Generar/congelar embriones para uso post-

curacióncuración

PÁG.21

Preservación FertilidadPreservación Fertilidad

Congelación Ovocitos

Hasta 2006 no era legal en EspañaHasta 2006 no era legal en España Salto cualitativo … Salto cualitativo … VITRIFICACIÓNVITRIFICACIÓN, que , que

ofrece ofrece resultados clínicos excepcionales. resultados clínicos excepcionales. Reproducible y ya existen cientos de RNV.Reproducible y ya existen cientos de RNV.

OBJETIVOOBJETIVO: Congelar ovocitos para uso tras : Congelar ovocitos para uso tras

curacióncuración

PÁG.22

-196ºC

Hielo (Slow Freezing)

Vidrio(Vitrification)

PÁG.23

40

20

0 oC

-20

-40

30 60 90 120 150

Time (minutes)

Vitrificación

Congelación lentaOvocitosEmbriones

Protocolos de congelaciónProtocolos de congelación

PÁG.24

Criopreservación ovocitosCriopreservación ovocitos

Cobo et al. Fertil Steril, 2007

Supervivencia del 97% No diferencias en resultados con ovocitos vitrificados y frescos en estos parámetros:

- Tasa de fecundación- Calidad embrionaria- Tasa de gestación - Tasa de aborto

PÁG.25

ProblemasProblemas

TIEMPOTIEMPO

Algunos cánceres requieren Algunos cánceres requieren QMT INMEDIATA*QMT INMEDIATA*

Otros como el Otros como el Ca mama Ca mama tienen untienen un margen margen de de

4-6 sem entre la cirugía y el inicio de la 4-6 sem entre la cirugía y el inicio de la QMTQMT

Tiempo suficiente para para obtener Tiempo suficiente para para obtener óvulosóvulos

PÁG.26

ProblemasProblemas

Estimulación OváricaEstimulación Ovárica

El DMF implica El DMF implica NIVELES SUPRAFISIOLÓGICOS de ENIVELES SUPRAFISIOLÓGICOS de E22

OPCIONES:OPCIONES: - Ciclo Natural- Ciclo Natural

- Aspiración ovocitos inmaduros*- Aspiración ovocitos inmaduros*

No ofrecen una expectativa realista de PF !!!No ofrecen una expectativa realista de PF !!!

SOLUCIÓN: INHIBIDORES AROMATASA (Letrozole)SOLUCIÓN: INHIBIDORES AROMATASA (Letrozole)

Permiten DMF con niveles fisiológicos de EPermiten DMF con niveles fisiológicos de E22

PÁG.27

LetrozoleLetrozole

Inhibidor de la AromatasaInhibidor de la Aromatasa, 3ª generación. , 3ª generación. Altamente selectivo.Altamente selectivo. Disminuye los niveles E2 Disminuye los niveles E2 hasta en un 90%.hasta en un 90%.

Alternativa al Alternativa al TamoxifenoTamoxifeno en Ca de mama en Ca de mama. . Se puede utilizar como inductor de la Se puede utilizar como inductor de la

ovulación, sólo o con FSH.ovulación, sólo o con FSH. La dosis más efectiva es La dosis más efectiva es 5 mg/día5 mg/día Se comercializa como Se comercializa como FemaraFemara®®

PÁG.28

911 RN tras Letrozole o CC

Malformaciones 2,4% 3%

Anomalías cardíacas 0,2%* 1,8%* (*p=0,02).

Malform. mayores 2.56% 3.10% Tulandi-Casper. Fertil Steril, June 2006.Tulandi-Casper. Fertil Steril, June 2006.

Letrozole CC

Controversia LetrozoleControversia Letrozole

NOVARTISNOVARTIS: The drug “should not be used in women who may : The drug “should not be used in women who may become pregnant, during pregnancy and/or while breast-feeding, become pregnant, during pregnancy and/or while breast-feeding, because there is a potential risk of harm to the mother and the because there is a potential risk of harm to the mother and the fetus, including fetus, including risk of fetal malformationsrisk of fetal malformations,”,”

PÁG.29

LetrozoleLetrozole

Ciclo Ciclo NaturalNatural

EstimulacióEstimulación n

MonofoliculMonofolicularar

EstimulacióEstimulación n

Letrozol+FSLetrozol+FSHH

EstimulaciEstimulación ón

TamoxifenTamoxifenoo

EstimulaciEstimulación ón

Tam+FSHTam+FSH

Estradiol (media) 269,4269,4 277.9277.9 380380 419419 1.1821.182

Nº ovocitos 11 11 12,3 12,3 ± 2,5± 2,5 1,71,7±±0,30,3 6,96,9±±1,11,1

Nº ovocitos MII 1*1* 1*1* 8,5 8,5 ± ± 1,61,6 1,51,5±±0,30,3 5,15,1±±1,11,1

Instituto Valenciano de Infertilidad. IVI Valencia.Hospital Universitario Materno Infantil. Las Palmas GC. Oktay et al, J Clin Oncol 2005; 23:4347-4353.

Comparativa: Ciclo natural, monofolicular y con Letrozol o Tamoxifeno con o sin FSH

PÁG.30

- Antagonistas GnRH con folículos ≥14 mm.- Agonista GnRH como inductor ovulación con folículos de 18-19 mm.- Si el día +3 el E2>250 pg/ml reiniciar letrozole hasta E2<50 pg/ml.

Oktay et al, JCEM Oktay et al, JCEM 2006

Estimulación con Letrozole (FEMARA®)

Estimulación con Letrozole (FEMARA®)

LetrozoleLetrozole

FSH 150 IU

5 10Letrozole 5 mg/dLetrozole 5 mg/d

1 4 8 122

ME

NS

TR

UA

CIO

NM

EN

ST

RU

AC

ION

Antag-GnRH

Agonista-GnRH

////////

PÁG.31

64%

…….. 15%

…….……… 6%

…….….… 3%

………………… 2%

……………... 20%

Desde marzo 2007 Desde marzo 2007 : 96 pacientes VITRIFICAN OVOCITOS : 96 pacientes VITRIFICAN OVOCITOS

antes de recibir QMT (79 con CANCER)antes de recibir QMT (79 con CANCER)

Edad media …….. 30 ± 8 añosMedia ovo ………. 9.4 ± 6 / Media MII …… 7.1 ± 5 Media E2 ……….. 262 ± 190 (pg/mL)

Programa IVI de RSC Programa IVI de RSC

PÁG.32 (Kaplan-Maier survival curves)

¿Cuántos ovocitos congelamos?¿Cuántos ovocitos congelamos?

TOTAL NUMBER OF OOCYTES

ACUVIT: Tasa acumulada de gestación (TAG)

PÁG.33

Preservación Función OváricaPreservación Función Ovárica

Congelación Tejido Ovárico

Congelación de Congelación de corteza ováricacorteza ovárica**

OBJETIVOOBJETIVO: : Preservar función ovárica y Preservar función ovárica y

fertilidad fertilidad a través del orto-trasplante tras a través del orto-trasplante tras

curación de la curación de la enfermedadenfermedad

PÁG.34

Criopreservación corteza ováricaCriopreservación corteza ovárica

Los primeros intentos encaminados a la conservación Los primeros intentos encaminados a la conservación y posterior trasplante del tejido ovárico remontan a la y posterior trasplante del tejido ovárico remontan a la década de los 50 década de los 50 (Parkers et al, 1954).(Parkers et al, 1954).

En 1994, Gosden et al. consiguieron restaurar la En 1994, Gosden et al. consiguieron restaurar la fertilidad en ovejas tras autotrasplante de tejido fertilidad en ovejas tras autotrasplante de tejido ovárico criopreservado.ovárico criopreservado.

El descubrimiento de los actuales El descubrimiento de los actuales agentes agentes crioprotectores crioprotectores y los y los avances en el campo de la avances en el campo de la criopreservación criopreservación (Oktay, 2001), reabrieron el interés (Oktay, 2001), reabrieron el interés en la criopreservación del ovario como estrategia de en la criopreservación del ovario como estrategia de PF.PF.

PÁG.35

Criopreservación corteza ováricaCriopreservación corteza ovárica

La corteza ovárica posee los La corteza ovárica posee los folículos folículos primordiales.primordiales.

La médula suele necrosarse tras la ooforectomíaLa médula suele necrosarse tras la ooforectomía

Durante la decorticación, al mantener la médula in Durante la decorticación, al mantener la médula in situ,situ,permitimos un aporte vascularpermitimos un aporte vascular

continuo a través del hilio continuo a través del hilio ovárico,ovárico,

con el objetivo de con el objetivo de minimizar minimizar el el

periodo de exposición a la periodo de exposición a la

isquemiaisquemia

PÁG.36

TRASPLANTE OVÁRICOTRASPLANTE OVÁRICO

Es la única opción de conseguir gestación natural, de hecho ya se han conseguido RNV.

Requiere cirugía laparoscópica para el posterior reimplante sobre la médula.

Auto-trasplante ORTOTÓPICO

PÁG.37

Auto-trasplante HETEROTÓPICO

Evitaría la cirugía abdominal en reimplante

Mayor acceso al tejido ovárico.

Posibilidad de reimplantar en varios lugares*.

No está claro el mejor lugar heterotópico para reimplantar el tejido.

Se consiguen folículos solo hasta 15mm.

Escasa experiencia

TRASPLANTE OVÁRICOTRASPLANTE OVÁRICO

PÁG.38

Evitar la pérdida masiva de folículos asociada a la isquemia del trasplante: (supervivencia y viabilidad)

Estrategias quirúrgicas

Agentes antioxidantes y Gn al huesped

Agentes pro-angiogénicos en medio cultivo (VEGF-A)*

Limitaciones

TRASPLANTE OVÁRICOTRASPLANTE OVÁRICO

Abir R et al. Fertil Steril. 2010 September

PÁG.39

Valor de la FSH tras el trasplanteValor de la FSH tras el trasplante

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Months

FSH

(mU

I/m

l)

Fresh (n=7)Frozen (n=7)

(*)(**)

Meses

A los 5 meses del trasplante ovárico se recuperan los niveles de FSH y se reinstaura la menstruación

Silber et al Fertil Steril 2010

PÁG.40

Orto-trasplante corteza ovárica

Orto-trasplante corteza ovárica

Programa VALENCIA Programa VALENCIA Hospital U. Dr. Peset Hospital U. Dr. Peset (2005)(2005)

Disponible Dptos. Disponible Dptos. Ginegología y Oncología Ginegología y Oncología de toda Españade toda España

N = 306 pacientes N = 306 pacientes (2009)(2009)

Edad media 29 años Edad media 29 años (11-(11-39)39)

Sin QMT previa: 83%Sin QMT previa: 83%

TRASPLANTES …. 7TRASPLANTES …. 7

Ca mama … 52,5%

Hodgkin ..… 20,5%

Otros …….. 27,0%

PÁG.41

Patient

Age at

cryo(years)

Chemotherapy before cryopreservation

Cryopreservation

SF/DMSO/EG

Reimplantation

Time intervalbetween

reimplantation and

restoration of ovarian activity

(months)

Time interval between

reimplantation and

pregnancy(months)

Baby sex/weight

(kg)

Gestation

(weeks)

Duration of

ovarian activity(years)

1 JD 25 No SF/DMSO 2003 4 ½ 11 N ♀ / 3.720 39 5

2 JD 19 No SF/DMSO 2008 3 ½ 9 N ♂ / 2.830 38 ongoing

3 DM 28 VACOP-B MINE/ESHAP

SF/DMSO 2003 6 ½ 11 IVF ♀ / 3.000 38.5 2

4 ID 24 One course of ABVD SF/DMSO 2004 4 8 N ♀ / 3.130 39 1.5

2006 48 N ♀ /2.870 39 ongoing

5 CA 27 No SF/EG 2005 4 6 IVF ♀/ 3.204 39 ongoing

25 N ♀ / 3.828 39

6 CA 25 6 courses of ABVD2 courses of MIME

SF/EG 2005 5 ½ 6 37 1

2006 5 ½ 10 IVF ♂ / 2.600

7 SS 24 No SF/DMSO 2006 4 ½ 28 N ♀ / 4.111 40 ongoing

8 SS 20 No SF/DMSO 2007 3 ½ 8 N Pregnancy ongoing

ongoing

9 PP 27 2.5g cyclophosphamide SF/DMSO 2007 4 ½ 11 IVF ♀ / 2.030 37 ongoing

10 AP 36 No SF/DMSO 2008 3 ½ 10 IVF ♂ / 1.650♂ / 1.830

33 ongoing

11 PP 20 No SF/DMSO 2008 4 6 N ♀ 3.700 38 ongoing

IVF

Natural

PÁG.42

RIESGOS del trasplanteRIESGOS del trasplante

Podemos retransferir células malignas de la patología cancerosa inicial al realizar el trasplante:

Riesgo alto en LEUCEMIAS

Posibilidad (1/7) en Sarcoma Ewing

Seguridad en Enf Hodgkin y en Ca mama

Abir R et al. Hum Reprod. 2010 September

PÁG.43

Trasplante CÉLULAS MALIGNASTrasplante CÉLULAS MALIGNAS

•95 biopsias NEGATIVAS y 5 SOSPECHOSAS que no se confirmaron

y fueron reclasificadas como hiperplasias y deg. apoptóticas

Malignant cells are not found in ovarian cortex from breast cancer patients undergoing ovarian cortex

cryopreservation. Sánchez-Serrano et al. Hum Reprod. 2009

PÁG.44

Exéresis corteza ováricaExéresis corteza ovárica

PÁG.45

Trasplante corteza ováricaTrasplante corteza ovárica

PÁG.46

Ventajas: - Resultados demostrados.- Resultados demostrados.

- Tasa de éxito similar a - Tasa de éxito similar a

ovocitos frescos.ovocitos frescos.

- Reproducible.- Reproducible.

Limitaciones: - Limitado el nº de ciclos FIV. - Limitado el nº de ciclos FIV.

- No garantiza el embarazo pero TAG - No garantiza el embarazo pero TAG alta. alta.

- Necesita tiempo entre cirugía y - Necesita tiempo entre cirugía y QMT.QMT.

CRIOPRESERVACIÓN DE CORTEZA

OVÁRICA

Ventajas: - Ciclos limitados a función ovario.- Ciclos limitados a función ovario.

- Recuperación función ovárica- Recuperación función ovárica

- No requiere tiempo Q-QMT- No requiere tiempo Q-QMT

- 1ª opción en niñas- 1ª opción en niñas

Limitaciones: - Resultados aún escasos.- Resultados aún escasos.

- Sigue siendo Experimental.- Sigue siendo Experimental.

- CONTRAINDICADA en leucemias- CONTRAINDICADA en leucemias

Preservación de la FertilidadPreservación de la Fertilidad

CRIOPRESERVACIÓNDE OVOCITOS

PÁG.47

CONCLUSIONESCONCLUSIONESLas tasas actuales de supervivencia al cancer Las tasas actuales de supervivencia al cancer obligan a desarrollar programas de PFobligan a desarrollar programas de PF

OOFOROPEXIA eficaz en casos de RTOOFOROPEXIA eficaz en casos de RT

La PROTECCIÓN MÉDICA GONADAL requiere La PROTECCIÓN MÉDICA GONADAL requiere desarrollodesarrollo

La VITRIFICACION OVOCITARIA es ya una La VITRIFICACION OVOCITARIA es ya una REALIDAD. El número de ovocitos es un punto REALIDAD. El número de ovocitos es un punto importanteimportante

El ORTOTRASPLANTE OVÁRICO ha ofrecido ya El ORTOTRASPLANTE OVÁRICO ha ofrecido ya RNV.RNV.Preserva Fertilidad y función ovárica. (mujeres Preserva Fertilidad y función ovárica. (mujeres jóvenes). jóvenes).

El trasplante de ovario es seguro en casos de El trasplante de ovario es seguro en casos de Hodgkin y de Ca mama y Hodgkin y de Ca mama y CONTRAINDICADO en CONTRAINDICADO en LeucemiasLeucemias

PÁG.48