FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

PAPEL PALIATIVO DE LOS OMEGA-3

EN EL DETERIORO COGNITIVO

Autor: Angel Luis Mérida Baztán

Tutor: Francisco José Sanchez-Muniz

Convocatoria: 11 de Julio de 2016

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PAPEL PALIATIVO DE LOS OMEGA-3

EN EL DETERIORO COGNITIVO

INDICE

Abreviaturas

1.- Resumen

2.- Introducción

3.- Objetivos

4.- Metodología

5.- Resultados

5.1.- Papel de los AGPI ω-3 en el SNC

5.2.- Evidencias clínicas en suplementación con AGPI ω-3

6.- Discusión

7.- Conclusiones

8.- Bibliografía

Abreviaturas

ADAS-Cog: escala evaluación de la enfermedad de Alzheimer; AGPI-CL: ácido graso

poliinsaturado de cadena larga; ALA: ácido linolénico; APP: péptido amieloide; CANTAB: -

Cambrige Neuropsychological Test Automated Battery ó batería neuropsicológica de pruebas

automatizadas de Cambrige; CDR: escala de clasificación de la demencia; CVLT: test de

aprendizaje verbal de California; CYP450: citocromo P450; DHA: ácido docosahexaenoico;

EFA: ácidos grasos esenciales; EPA: ácido eicosapentaenoico; MDD: Trastorno Depresivo

Mayor; MMSE: Minimental State Examintation ó examen del estado mental; OHC: oxisterol;

PAL Test: prueba de aprendizaje de pares asociados; SNC: sistema nervioso central; WLT:

prueba internacional de aprendizaje

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1- RESUMEN

El envejecimiento es un factor muy importante en la aparición de enfermedades que llevan

asociadas un deterioro cognitivo. En trabajos de experimentación se ha podido comprobar que la

deficiencia de ácidos grasos esenciales (EFA) se traduce en alteraciones en la formación y

diferenciación de neuronas y astrocitos, y/o en la formación de mielina. Estos EFA son capaces

de proteger dichas neuronas y células de glía, y prevenir su apoptosis.

En este trabajo se realiza una búsqueda y un análisis amplio de los trabajos y estudios

publicados de mayor relevancia en individuos sanos y/o con deterioro cognitivo.

En él se pone de relieve:

a) la importancia que tiene una buena alimentación para intentar conseguir una correcta

funcionalidad del sistema nervioso central (SNC).

b) la repercusión que tiene la suplementación con ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) en

los individuos afectados o con riesgo a padecer deterioro cognitivo.

Si bien la información extractada de muchos trabajos no es concluyente, en algunos de ellos se

concluye que la ingesta de dichos AGPI, en particular la del ácido docosahexaenoico (22:6, -3),

bien formando parte de alimentos o como nutracéutico, reduce en gran medida los efectos

proinflamatorios inducidos por el envejecimiento y retrasa la iniciación y progresión de las

enfermedades neurodegenerativas en las que el deterioro cognitivo es prevalente. Se requieren

más estudios para conocer con mayor seguridad la realidad de los beneficios del consumo de

AGPI -3 sobre el deterioro cognitivo.

2-INTRODUCCION:

En la actualidad hay fármacos que han demostrado retrasar la evolución del deterioro cognitivo,

pero ninguno de ellos ha sido capaz de frenar por completo el daño neuronal producido (18). Es por

esto que el tratamiento preventivo, y por ende la calidad de la dieta, pueden ser determinantes a la

hora de reducir el riesgo de aparición de dicho deterioro e influir positivamente en el desarrollo de

enfermedades neurodegenerativas (10).

En cuanto a los lípidos de la dieta, hay que tener muy en cuenta no sólo la cantidad que se

consume, sino también la calidad de los mismos (33). Es evidente que el incremento de comidas

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fuera de casa, la incorporación de la mujer a la vida laboral, la menor ingesta de comida casera y el

aumento de comidas rápidas y la elaboración industrial, han condicionado que el consumo de

grasas “no saludables” haya aumentado de forma significativa en estos últimos años (33). Por otro

lado, el consumo de aceites de baja calidad está siendo habitual, y esto está siendo favorecido, y

más en estos últimos años, por el menor poder adquisitivo de las familias, ya que los aceites de

peor calidad suelen ser más económicos

El desconocimiento sobre lo que debe ser una dieta saludable y funcional, y en particular del

papel que tienen los lípidos a nivel estructural y regulador, hace que se dificulte el establecimiento

de unos hábitos alimentarios correctos (32). En nuestro país, y sobre todo en la población más

joven, la calidad de la grasa consumida no es óptima, siendo muy alto el aporte de grasas

saturadas y excesivamente elevado el cociente omega-6/omega-3 (13,26). Esto favorece la

formación en exceso de moléculas inflamatorias y frena la formación de moléculas con

importante función neuroprotectora y regeneradora (25).

La ingesta de los Ácidos Grasos Poliinsaturados ω-3 (AGPI ω-3), tanto en individuos sanos

como en aquellos con alguna patología de base, puede aportar beneficios en la salud de la

población, y es por eso que suscita gran interés el conocer cómo pueden evolucionar ciertas

enfermedades en individuos a los que se les somete a suplementación adicional con AGPI ω-3.

Este será uno de los principales objetivos de este trabajo. Trataremos de analizar cómo influyen

estos AGPI ω-3 en la salud mental de individuos con aportes nutricionales inadecuados.

3- OBJETIVOS

Los objetivos que se pretenden cubrir en esta revisión son fundamentalmente los siguientes:

- Conocer qué función tienen en el sistema nervioso central (SNC) los ácidos grasos esenciales

y sus derivados, y cómo pueden intervenir frenando el deterioro cognitivo.

- Poner de relieve qué evidencias clínicas existen y qué beneficios aportan estos AGPI ω-3 en

el retraso del deterioro cognitivo.

- Determinar qué tipos de AGPI ω-3 son los que mejores resultados proporcionan, y qué dosis

resultan más adecuadas para obtener los mayores beneficios.

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4.- METODOLOGIA

En esta Memoria se ha realizado una revisión utilizando fuentes de información fiables y

contrastadas, que han consistido básicamente en documentación en soporte papel

(fundamentalmente libros), así como la utilización de buscadores y páginas en Internet de

contenido científico. Concretamente hemos consultado el buscador “Google Académico” y

manejado bases de datos científicas como “PubMed-NCBI”, “UpToDate” y “Medline”. Para

realizar las búsquedas se ha utilizado palabras clave en los distintos buscadores como: “ácidos

grasos poliinsaturados omega 3”; “Alzheimer´s disease”; “DHA”; “EPA”; “fatty acids”; “mental

disease”; “Linoleic acid”; “cognitive impairment”.

5.-RESULTADOS

Dado que en este Trabajo de Fin de grado (TFG) intentamos conocer el efecto de los AGPI ω-3

en el deterioro cognitivo, nos interesará saber, en primer lugar, cual ha sido la evolución de las

publicaciones en esta área. Esto nos dará una idea del grado de interés que existe en la

investigación de este campo en concreto. Las evidencias crecientes de los beneficios que aportan

en general los AGPI ω-3 en la salud, ha hecho que el número de estudios y revisiones publicadas

haya aumentado considerablemente en los últimos 30 años. Vemos representada en la figura 1

que el número de estudios a partir del año 2000 ha aumentado de manera exponencial, y esto ha

sido debido a que la comunidad científica está interesada en conocer de qué forma estos AGPI

influyen en el retraso del deterioro cognitivo, y en contrastar los beneficiosos observados.

Figura 1. Evolución del nº de publicaciones de AGPI ω-3 relacionadas con deterioro cognitivo desde 1990 a 2015

(Fuente: PubMed; www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. Acceso marzo 2016)

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NUM

PUBL.

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PUBLICACIONES AGPI ω-3

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Numerosos estudios recientes revelan una relación directa entre el estado nutricional y el

deterioro cognitivo. Así, existe evidencia de que ciertos nutrientes con función antioxidantes (ß-

carotenos, vitamina C, vitamina E); proteínas (aminoácidos como triptófano y tirosina que son

precursores de serotonina y dopamina); ácidos grasos; vitaminas A y del grupo B; minerales; etc.,

intervienen en la evolución de este tipo de enfermedades degenerativas y, por tanto, se confirma

la necesidad de una intervención multinutricional en los primeros estadíos, para conseguir un

potencial terapéutico más amplio (18).

Por otra parte, parece clara la relación entre el buen funcionamiento neuronal y los niveles

correctos de AGPI ω-3 en plasma, aunque hay estudios en pacientes con demencia donde se

señala la existencia de niveles altos de estos ácidos grasos (10). Al ser esenciales, los AGPI ω-3

se han de aportar en la dieta, ya que el cuerpo humano no es capaz de sintetizarlos, y son

necesarios para el correcto funcionamiento de funciones básicas del organismo modulando la

expresión génica y afectando al metabolismo lipídico, coagulación de la sangre, presión arterial,

regulación de los procesos de inflamación, así como a multitud de funciones cerebrales (18).

Antes de centrarnos en los estudios más relevantes publicados hasta la fecha, y analizar sus

resultados, revisaremos de forma escueta algunos aspectos centrales de este tipo de AGPI y su

papel fisiológico, particularmente en el SNC.

5.1- Papel de los Ácidos Grasos Poliinsaturados ω-3 en el SNC:

La membrana celular está formada fundamentalmente por proteínas, fosfolípidos y

glucolípidos, y tiene, entre otras muchas funciones, la de servir de soporte de receptores, enzimas,

poros, canales, etc., así como la de actuar como barrera protectora y favorecer la transmisión

nerviosa. Estas propiedades dependen de la composición de los ácidos grasos de dicha

membrana, así como de las neuronas, las células de la glía, astrocitos, oligodendrocitos y células

de la microglía. Definimos brevemente estas células:

- Los astrocitos son células de forma estrellada a las que se les atribuye una función activa sobre

las neuronas, ya que influyen en su nutrición y homeostasis general, son soporte estructural y

contribuyen al buen funcionamiento nervioso mediante el aislamiento de las sinapsis entre sí,

impidiendo que la actividad de una neurona pueda afectar a otras. Son además parte de la barrera

hematoencefálica.

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- Los oligodendrocitos tienen como función la de suministrar un soporte a los axones y de

producir la vaina de mielina para mantenerlos aislados. Un oligodendrocito es capaz de dar

soporte a varios axones a la vez. Estas células en gran medida, junto con los astrocitos integran la

barraera hematoencefálica de enorme importancia para la transferencia selectiva de compuestos.

- Las células de la microglía, o células de Rio Hortega, son células inmunes que se encuentran

en cerebro y médula espinal, cuya función básica es defender y reparar el cerebro de las lesiones

causadas por microorganismos invasores, restos celulares y de las propias enfermedades

neurodegenerativas. La microglía juega un papel clave en la neurodegeneración ya que se ha

demostrado que retrasan la progresión de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades

degenerativas como el Parkinson.

La figura 2 representa un esquema ideal de las relaciones entre dichas células.

Figura 2. Representación esquemática ideal entre neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y células de la

microglía.

Astrocito

Oligodendrocito

Neurona

Célula Microglial

Célula Ependimaria

Capilar

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Como ya hemos comentado, en el envejecimiento se produce deterioro de las membranas

neuronales, astrocitos, oligodendrocitos y células de la glia, y la suplementación con AGE va a

contribuir a aumentar las concentraciones de AGPI, y a la mejora de la fluidez de las membranas

neuronales y de la glía.

La figura 3 representa cómo el DHA puede ejercer un papel protector en los astrocitos y las

neuronas.

Figura 3. Esquema en el que se relaciona el papel del astrocito en la captación de componentes lipídicos

transportados por las lipoproteínas de alta densidad (HDL), su elongación a eicosapentaenoico (EPA) y

docosahexaenoico (DHA) y transferencia a las neuronas. Se resalta el papel del DHA frente a apoptosis inducida por

los oxisteroles. Modificado de Martins et al. (2009) (24)

Los derivados oxidados de colesterol (p.e.: 7, 25 oxisteroles; 25-OCH) son tremendamente

lesivos e inciden en la degeneración apoptótica y en la activación de la microglia para eliminar

las células dañadas. El DHA frenaría, a través de la formación de docosanoides (neuroprotectinas,

resolvinas, lipoxinas) el daño causado por los oxiteroles. No obstante, hasta la fecha, gran parte

de la información deriva de cultivos celulares y de estudios en animales de experimentación.

El colesterol en la neurona, por acción del CYP450, puede transformarse en oxisteroles (24S

OHC, 7 y 27 oxisterol) que liberan mediadores del daño neuronal y que son muy lesivos para las

APO: Apolipoproteina APP: Precursor del péptido amieloide OHC: Oxisterol

Astrocito Neurona

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mismas. El 7 y 27 oxisterol puede unirse a una proteína (OSPB1) formando un complejo que

participa modificando esfingolípidos, dando lugar a ceramidas, lo que provoca la pérdida de las

propiedades de la membrana neuronal. Este complejo también es capaz de inhibir la formación

del precursor del péptido amieloide (APP).

Hay otros oxisteroles como el 25 OH-colesterol, que son de origen exógeno, que pueden

atravesar la barrera hematoencefálica liberando también mediadores que causan daño neuronal y

que pueden producir apoptosis. Todos estos mediadores activan las células de la microglía que

ejercen actividad antiinflamatoria y, por otro lado, el DHA va a producir neuropectinas que son

capaces de frenar el daño neuronal inducido por todas estas sustancias apoptóticas.

Una vez conocidas las causas de la degeneración neuronal, y cómo los DHA y células de la

glía ejercen un papel neuroprotector, nos quedaría saber, considerando la información obtenida en

la revisión realizada, qué dosis de AGPI -3 pueden ser las más correctas, y en qué condiciones,

a la hora de frenar la degeneración neuronal. Según la FAO se recomienda una ingesta diaria de

250 mg de AGPI estableciendo que puede ser esta la dosis adecuada para la prevención de

enfermedades cardiovasculares (12). El papel significativo de los AGPI ω-3 en la salud del

cerebro es conocido, pero no se han establecido recomendaciones para las personas mayores ya

que las funciones específicas se han considerado insuficientes. Se han estudiado distintos tipos de

actuaciones para el tratamiento del deterioro cognitivo como la mejora del flujo sanguíneo, el

mantenimiento de la integridad de la pared de la neurona y la acumulación de la proteína ß-

amieloide; sin embargo, hay autores que mantienen que el aporte de los AGPI ω-3 es más eficaz

de manera preventiva y en el tratamiento de la demencia (21). La ingesta diaria de DHA

preformado en adultos europeos que consumen dietas completas es de 150-200 mg/día, aunque

los niveles de ingesta en la mayoría de los países del mundo es bastante menor (27).

5.2- Evidencias Clínicas en suplementación con AGPI ω-3 :

Desafortunadamente, de la revisión bibliográfica realizada se desprende que no existen

demasiados estudios de suplementación con AGPI ω-3 cuyos resultados sean contundentes en

cuanto a la prevención del deterioro cognitivo. No obstante, los estudios experimentales de los

que se dispone información han demostrado que una disminución de DHA en la dieta se

corresponde con una menor formación de células dendríticas y con un aumento del daño

oxidativo, lo cual afecta al empeoramiento de la memoria adquirida y procesada en el

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hipocampo, mientras que la suplementación con DHA incrementa su contenido en el cerebro y

mejora el deterioro cognitivo (22).

La revisión realizada nos lleva a destacar los siguientes meta-análisis y publicaciones:

En 2006 se hizo una revisión (publicación Cochrane) con el fin de analizar los

resultados obtenidos en estudios controlados aleatorizados. No se evidenció ningún estudio

realizado antes de octubre de 2005, que investigara el efecto de la suplementación con

AGPI ω-3 en la función cognitiva de personas mayores sanas (20).

Posteriormente en 2010, se publicó otra revisión que analizaba 27 estudios

prospectivos, y otros 9 estudios tipo cruzado (cross-over), orientados a evaluar el

contenido de DHA y EPA en la dieta, así como en plasma, eritrocitos y orina. La revisión

tampoco fue muy alentadora, ya que concluyó que existía poca coherencia en los datos

obtenidos, debiendo relacionarse con diferencias en el diseño y metodologías, lo cual

hacía que los resultados fueran poco reproducibles (28). Así, debemos comentar que no

es lo mismo la ingesta de pescado que la de AGPI ω-3, y que la influencia de la genética

de cada individuo modulando la expresión génica y el metabolismo de los ácidos grasos,

puede condicionar parcialmente los resultados de estos estudios sobre el deterioro

cognitivo (14).

Existen enfermedades psiquiátricas, como la depresión, que tienen mecanismos

fisiopatológicos comunes con ciertas enfermedades cardiovasculares (ECV), y es muy común, en

ambos procesos, el aumento de la producción de citoquinas pro-inflamatorias, disfunción

endotelial y elevaciones en la concentración de homocisteína en plasma (11,23,35). Esto hace que

los efectos positivos de los AGPI -3 puedan depender de su papel fisiológico en el SNC, así

como de la neurogénesis y de la neuroplasticidad que proporcionan (4). Hay estudios realizados

en pacientes con depresión que determinan niveles bajos de AGPI -3 en plasma, y en la

membrana de los glóbulos rojos (15,29), y se ha demostrado que la suplementación con AGPI

-3 puede ser beneficiosa a la hora de aumentar las concentraciones de estos ácidos grasos en las

membranas neuronales, y así mejorar la neurotransmisión modulada por serotonina y dopamina

(23). Para ahondar en este campo, vamos a comentar varias revisiones en las que se incluyen

estudios donde hay suplementación con AGPI -3 en individuos con algún tipo de trastorno

depresivo.

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Un meta-análisis publicado por Bolch y Hannestad en Mol Psychiatric. 2012 (3),

incluye 13 ensayos aleatorizados controlados con placebo, hechos en adultos

diagnosticados de Trastorno Depresivo Mayor (MDD), a los que se les suplementaba o

bien con AGPI -3 o bien se les administraba placebo. Ambos autores no encuentran que

haya diferencias significativas de mejora en el aporte de omega-3 en pacientes

diagnosticados de MDD, aunque análisis secundarios sí demuestran una mejoría en los

individuos suplementados frente a los que tomaban placebo. Estos resultados se atribuyen

a la existencia de sesgos debido a que: a) algunos estudios eran de baja calidad

metodológica; b) otros eran de muy corta duración; c) los efectos beneficiosos se

obtuvieron, sobre todo, en los pacientes con un MDD de grado severo.

Otro meta-análisis de 2014 realizado por Grosso et al. (19), revisó un total de 47

estudios en pacientes diagnosticados de MDD o con síntomas depresivos, y que son

suplementados con DHA y/o EPA, o recibieron placebo. Los autores concluyen que no

hay diferencias significativas entre ambos grupos en cada uno de los estudios, aunque sí

creemos hay que destacar, dado que nuestro trabajo se centra en deterioro cognitivo, los

siguientes cuatro estudios incluidos en este meta-análisis:

o Estudio de Sinn et al (36), en el cual se siguen durante 24 semanas a un grupo

tratado diariamente con EPA + DHA (1,67 mg + 0.16 mg respectivamente); un

grupo tratado con EPA + DHA (1,55 mg + 0.40 mg respectivamente); y un grupo

tratado con 2,2 g de Acido Linoleico. Los autores determinan que la

suplementación de DHA y EPA puede reducir los síntomas depresivos y el riesgo

de progresión de la demencia en personas mayores.

o Estudio de Chiu et al. publicado en 2008 (7), en el que se aleatorizaban veintitrés

pacientes con EA leve-moderada, y otros tantos con deterioro cognitivo, para

recibir: un grupo 1,8 g/día de AGPI -3 y otro grupo un placebo (aceite de oliva).

El grupo de tratamiento mostró una mejoría en la Escala de Impresión Clínica

Global de Médico (CIBIC-plus) frente a placebo a las 24 semanas de seguimiento

(p=0.008). En cuanto a la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer

(ADAS-cog), no se obtuvo una mejoría significativa de las puntuaciones en los dos

grupos de estudio. Sí que habría que destacar que en el subgrupo de pacientes con

deterioro cognitivo leve, esta escala mostró unas puntuaciones significativamente

superiores en el grupo control frente a placebo.

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o Dos estudios de Caraci et al (5,6), apuntan que podría ser beneficiosa la

suplementación con AGPI -3 en pacientes con EA y depresión, ya que pueden

impedir el deterioro promoviendo la formación de Neurotrofinas como el Factor de

Crecimiento Transformante β1 (TGF-β1) y la formación del Factor Neurotrófico

Derivado del Cerebro (BDNF). Ambas moléculas subyacen en la patogénesis de

estas dos enfermedades.

Una de las revisiones más recientes es el meta-análisis de Cooper et al de 2015 (8). En

esta revisión de 24 estudios se analiza la función cognitiva antes y después de la

suplementación con AGPI -3, en adultos y niños en edad escolar que estaban sanos, o

que tenían algún tipo de trastorno tipo Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad

(TDAH), y/o algún trastorno relacionado con el desarrollo neurológico (RD). Las

conclusiones en esta revisión fueron que, en todos los estudios, la suplementación con

AGPI -3 no aportaba ningún beneficio en la mejora del rendimiento cognitivo, aunque sí

se evidenció que los individuos con una baja concentración basal de omega-3 mejoraban

significativamente la memoria a corto plazo con dicho tratamiento.

Para no prolongar de forma excesiva esta revisión solamente comentaremos en detalle

la revisión hecha por Dangour et al. (9). Esta es, a nuestro juicio, la revisión más

destacable en deterioro cognitivo, tanto por el número poblacional de los estudios como al

rigor en el diseño de los mismos. Aún así, como más adelante comentaremos, sólo uno de

los estudios en este meta-análisis demostró mejoría significativa al finalizar dicho ensayo

(resaltado en negrita en la tabla anexa).

6- DISCUSIÓN

De todos los meta-análisis revisados consideramos que el más relevante en deterioro

cognitivo es el realizado por Dangour et al. (9) y por este motivo es el que vamos a analizar más

en profundidad. En la tabla 1 se incluyen siete estudios con una metodología científica más

contrastada, que permiten obtener datos más precisos y reproducibles.

Concretamente cuatro de los estudios se llevaron a cabo en individuos sin deterioro cognitivo,

y los otros tres en individuos con algún tipo de deterioro cognitivo (dos de ellos incluían

individuos con enfermedad de Alzheimer). Se trata de estudios aleatorizados y controlados con

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placebo, realizados en países con ingresos altos, y en todos ellos las muestras son personas

mayores de 60 años, que recibieron aporte de cualquier AGPI-CL ω-3, o una mezcla de ellos.

Cometamos los estudios con más detalle:

El estudio francés de Andreeva et al. (1), donde se analizan 858 individuos mayores de 60

años que se dividieron en 2 grupos, a razón de: 420 individuos en grupo de estudio experimental

(600 mg/día EPA+DHA a razón de 2:1); y 438 en grupo placebo (aceite de parafina + aceite

pescado + vitaminas del grupo B). No hubo un registro de datos al principio del estudio, y lo que

se hizo fue un análisis de covarianza y regresión logística múltiple de los cuatro años que duró el

estudio. Estos resultados no mostraron efectos significativos sobre la función cognitiva (1).

En el estudio OPAL (estudio sobre las personas mayores y los AGPI-CL ω-3) de Dangour

et al. (9) de 24 meses de duración, se estudian un total de 867 individuos entre 70-80 años, y sin

signos de demencia (MMSE > 24). El grupo experimental (n=375) se trató diariamente con 200

mg de EPA + 500 mg DHA, y el grupo placebo (n=369) con aceite de oliva. Se evaluó la función

cognitiva al principio del estudio mediante la Prueba de Aprendizaje Verbal de California

(CVLT). El análisis de covarianza no mostró cambios significativos en los resultados de la

prueba en el tiempo de duración del estudio. Posiblemente se pueda deber a alguna “vía” o valor

incontrolado en el estudio, ya que los análisis hechos en suero durante los 24 meses mostraron

niveles de DHA suficientes en ambos grupos, como se evidencia por un cociente relativamente

alto AGPI-CL ω-3/ AGPI-CL ω-6. De igual forma, eran pacientes sin problemas de cognición ya

que partían al inicio del estudio con una puntuación del MMSE de 29 sobre 30. Los autores

concluyen con la recomendación de seguir realizando ensayos adicionales (9).

En el estudio sueco de Freund-Levi et al. (16), se siguieron a 204 individuos con una edad

media de 74 años de media durante 6 meses, con enfermedad de Alzheimer leve-moderada

(MMSE ≥ 15). El grupo control (n=103) tomaba diariamente 1,7 mg de DHA + 0,6 mg de EPA,

mientras que el grupo placebo (n=101) ingería aceite de maíz. Tanto en la Escala para la

Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (MMSE), como en la suma de cajas de la Escala de la

Demencia Clínica (ADAS-Cog), no se encontró evidencia de que el grupo control,

comparativamente con el grupo placebo, otorgara un beneficio en el deterioro cognitivo de estos

pacientes. Sin embargo se observó una mejora significativa en la puntuación de la escala MMSE

al final del mismo en un subgrupo (n=32) con disfunción cognitiva muy leve al inicio del estudio

(MMSE > 27),. En este grupo con Enfermedad de Alzheimer leve, el grupo placebo mostró un

empeoramiento significativo en la “memoria referida de palabras”; sin embargo, el grupo tratado

con AGPI ω-3 no mostró disminución significativa de las puntuaciones de memoria en el test. A

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pesar de los resultados poco contundentes de este estudio, sí que los resultados sugieren que el

deterioro cognitivo se produce de manera más lenta en el grupo tratado con ω-3 que en el grupo

tratado con placebo. Los autores concluyen que los ω-3 a las dosis de este estudio, no pueden

servir de base para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer pero sí que pueden ser útiles en

la prevención del deterioro cognitivo en enfermos con Enfermedad de Alzheimer incipiente (16).

Otro ensayo holandés, llevado a cabo por Geleijnse et al. (17), siguió durante 40 meses a

2911 individuos adultos de 60-80 años con antecedentes de infarto de miocardio. En este estudio

se valoraba el efecto de tres tipos de margarinas (n= 1240) complementadas frente a una

margarina placebo (n=1282). Una de las margarinas estaba enriquecida con 400 mg/día de

EPA/DHA (3:2); otra con 2 g de ALA; otra con EPA+DHA+ALA; y otro grupo margarina

placebo. Al cabo de 40 meses de estudio, el MMSE no evidenció un efecto diferenciador, en

cuanto a las puntuaciones obtenidas entre el grupo placebo y el grupo con tratamiento- Por tanto,

tampoco se encontró un efecto beneficioso en la toma de AGPI-CL ω-3 en pacientes mayores con

antecedentes de infarto de miocardio (17).

El estudio americano de Quinn et al. (30) valoró a un total de 402 individuos con una

media de edad de 76 años, con Enfermedad de Alzheimer de grado medio-moderado (MMSE =

14-26), de los cuales 238 tomaban 2 g de DHA extraído de algas, y otros 164 tomaban aceite de

maíz ó soja. Al cabo de 18 meses de seguimiento, no se evidenció diferencias significativas en las

escalas de valoración. La escala ADAS-Cog aumentó la puntación en 7,98 puntos (IC 95%, 6,51-

9,45) en el grupo DHA frente a 8,27 (IC 95%, 6,72-9,82) en el grupo placebo. Por otra parte, la

suma de cajas de la escala CDR al final del estudio reflejó un incremento de 2,87 puntos (IC

95%, 2,44-3,30) en el grupo de DHA, en comparación con 2,93 puntos (IC 95%, 2,44-3,42) para

el grupo placebo (30).

Un tercer estudio holandés liderado por Van de Rest et al. (37), albergaba un total de 302

individuos adultos (mayores de 65 años), y que tenían deterioro cognitivo moderado-grave

(MMSE ≤ 21). Se trataba de un estudio doble ciego controlado con placebo, de 6 meses de

duración, en el cuál se siguió a un grupo de 196 individuos, de los cuales 96 estaban siendo

tratados con 1800 mg de EPA/DHA (dosis alta), y otros 100 tomaban dosis más baja (400 mg) de

EPA/DHA. Por otra parte, se siguió a otro grupo de 106 individuos placebo que tomaban aceite

de girasol. En este estudio se valoró el aprendizaje, la memoria, la función ejecutiva, la atención y

la velocidad sensorial y motora de los individuos. A final del mismo se vio que las puntuaciones

de los test de los tres grupos habían mejorado ligeramente, pero las diferencias con placebo no

eran significativas. Esta mejoría en las puntuaciones pudo deberse al efecto aprendizaje. Sí que

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hubo un aumento de concentraciones de EPA y DHA en plasma y, aunque los resultados no

evidenciaron mejoría en las pruebas de memoria al término del estudio, los autores concluyen que

puede ser beneficioso el aporte de AGPI -3 en la dieta, ya que está demostrado que son

necesarios en la formación de las membranas neuronales, así como para el buen funcionamiento

de las mismas (37).

Por último, comentar el estudio americano, dirigido por Yurko-Mauro et al.(38), en el que

sí se demuestra un beneficio de la ingesta de AGPI ω-3 (concretamente DHA) en pacientes con

deterioro cognitivo relacionado con la edad. Es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado

con placebo, el cual evaluó a un total de 485 adultos ≥ 55 años con deterioro cognitivo

relacionado con la edad, y que fueron tratados con 900 mg/día DHA (grupo control), o aceite de

maíz más aceite de soja (grupo placebo). El análisis demostró que había una cantidad

significativamente menor de errores en comparación con el placebo a las 24 semanas. La

diferencia de puntuación fue -1,63 ± 0.76 (-3,1 , -0,14: IC del 95%) (p=0,03). La suplementación

con DHA también se asoció con la mejora de resultados inmediatos y retardados del

reconocimiento verbal de memoria (p<0,02), pero no con la memoria de trabajo o pruebas de

función ejecutiva. Los niveles plasmáticos se duplicaron y se correlacionaron con mejorías en las

puntuaciones PAL (p<0,02) en el grupo DHA. Los autores concluyen diciendo que la

administración durante 24 semanas con 900 mg/día de DHA mejora la función de aprendizaje y

la memoria en individuos con deterioro cognitivo relacionado con la edad, y que es un beneficio

para la salud cognitiva en el envejecimiento (38).

7.- CONCLUSIONES:

Dando respuesta a los objetivos marcados en el TFG, hemos podido explicar que los AGPI ω-3

más relevantes en la evolución del desarrollo cognitivo son EPA y en mayor medida DHA. Es

una enfermedad de prevalencia creciente y, a pesar de que existen muchas estudios

experimentales donde se demuestra una relación directa entre las concentraciones de AGPI y el

deterioro cognitivo: altos niveles de AGPI ω-3 con mejoría de la cognición y altos niveles de

AGPI ω-6 con deterioro cognitivo, casi ningún estudio en clínica ha demostrado, de manera

contundente, una mejoría entre los sujetos que han sido suplementados con AGPI ω-3.

Los únicos estudios que han obtenido resultados beneficiosos de manera significativa son:

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Estudio realizado por Yurko-Mauro et al. (38) del que se desprende que la administración

durante 24 semanas con 900 mg de DHA, mejora la función de aprendizaje y la memoria en

individuos con deterioro cognitivo relacionado con la edad, y que es un beneficio para la

salud cognitiva en el envejecimiento

Estudio de Freund-Levi et al. (16), donde un subgrupo de individuos diagnosticados de

Enfermedad de Alzheimer muy leve obtenía una mejora significativa en la escala de

valoración MMSE.

Estudio de Sinn N et al. (36), el cual sugiere que se pueden reducir los síntomas

depresivos y la progresión de la demencia en personas mayores con el aumento de la ingesta

de DHA y EPA.

Estudio Chiu et al. (7), donde un subgrupo de pacientes diagnosticados de deterioro

cognitivo leve, mostró una mejoría significativa en las puntuaciones de la escala ADAS-Cog.

El resto de estudios no han demostrado beneficios significativos en cuanto a la mejora del

deterioro cognitivo, aunque los autores justifican estos resultados por las limitaciones en el

diseño de los mismos, e incluso a que la variabilidad genética de los individuos puede

condicionar que los resultados no sean del todo reproducibles.

Los autores de todos los estudios incluidos en esta revisión, aunque los resultados no sean

determinantes, sí creen que el aporte de AGPI ω-3 pueda tener un beneficio en el retraso del

deterioro cognitivo, y es por eso que apoyan la realización de más estudios, con un buen diseño,

para que se pueda considerar la utilización de los AGPI ω-3 como tratamiento paliativo en el

deterioro cognitivo.

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Tabla 1. Principales características de los estudios incluidos en el meta-análisis de Dangour et al. (32)

Autores Muestra Población Intervención Tiempo

(meses) Pruebas evaluación Datos basales Datos finales

Andreeva et al.

(2011). Francia

n= 858

Exp: 420

Plac: 438

Adultos > 60 años Exp: 600 mg/día EPA+DHA

Plac: aceite parafina + aceite

pescado + vit B 48

Entrevista telefónica

para evaluación del

estado cognitivo

No hay datos Exp: 27,2 (4,9)

Plac: 27,3 (5,1)

Dangour et al.

(Inglat y Gales,

2010)

n= 867

Exp: 375

Plac: 369

Adultos 70-80 años excluidos

diabéticos y demencia (MMSE<24)

Exp: 200 mg/día de EPA + 500

mg DHA

Plac: aceite de oliva 24

Test aprendizaje

verbal California de

memoria inmediata

(suma de 3 pruebas)

Exp: 24,1 (6,0)

Plac: 23,9 (5,7)

Exp: 24,1 (6,7)

Plac: 24,4 (6,4)

Freund-Levi et

al. (Suecia, 2006)

n= 204

Exp: 103

Plac: 101

Adultos de 74 años con Alzheimer

(MMSE ≥ 15)

Exp: 1,7 g/día de DHA + 0,6

g/día EPA

Plac: aceite de maíz 6

MMSE

ADAS-Cog

Exp: MMSE: 23,6 (22,8-

34,2) ADAS-Cog: 25,7

(23,6-27,8)

Plac: MMSE: 23,2 (22,4-

24,0) ADAS-Cog: 27,2

(25,1-29,4)

Exp: MMSE: 22,1 (21,1-23,1)

ADAS-Cog: 31,2 (28,3-34,2)

Plac: MMSE: 21,9 (20,8-22,9)

ADAS-Cog: 32,8 (29,8-35,9)

Geleijnse et al.

(Holanda, 2011)

n= 2911

Exp: 1240

Plac: 1282

Adultos de 60-80 años con

antecedentes Infarto Miocardio

Exp: margarinas con 400 mg/día

de EPA/DHA, + 2 g/día ALA

Plac: margarina 40

MMSE Exp y Plac: 28,3 (1,6) Exp: a) Inc: -0,78 (2,32)

b) Inc: -0,67 (2,24)

c) Inc: -0,53 (2,07)

Plac: Inc: -0,71 (2,36)

Quinn et al.

(EE.UU, 2010)

n= 402

Exp: 238

Plac: 164

Adultos de 76 años, Alzheimer

grado medio-moderado (MMSE 14-

26)

Exp: 2 g/día de DHA de algas

Plac: aceite de maíz o soja 18

ADAS-Cog

CDR Suma de las

cajas

Exp: ADAS-cog: 23,77 (8,9)

CDR 5,61 (2,62)

Plac: ADAS-Cog 23,96 (9,2)

CDR: 5,77 (2,61)

Exp: ADAS-Cog Inc: 7,98

CDR Inc: 2,87

Plac: ADAS- Cog Inc: 8,27

CDR Inc: 2,93

Van de Rest et

al. (Holanda,

2008)

n= 302

Exp dosis alta: 96

Exp dosis baja: 100

Plac: 106

Adultos ≥65 años. Se excluyen

salud cognitiva débil (MMSE>21)

Exp: 1800 mg/día de EPA +

DHA y 400 mg/día de EPA +

DHA

Plac: aceite de girasol alto oleico

6

WLT, memoria

inmediata (suma de 5

ensayos)

Exp dosis alta: 39,3 (8,8)

Exp dosis baja: 40'8 (8,6)

Plac: 39,6,(9,7)

Exp dosis alta: 44,9 (9,9)

Exp dosis baja: 46,1 (10,1)

Plac: 44,8 (9,4)

Yurko-Mauro et

al. (EE.UU,

2010)

n= 485

Exp: 242

Plac: 243

Adultos ≥55 años con

empeoramiento cognitivo

relacionado con edad; y memoria

lógica inmediata ≤ 28 ó memoria

retrasada ≤ 15; y MMSE ≥ 26

Exp: 900 mg/día de DHA

Plac: aceite de maíz + aceite de

soja 6

PAL Exp: 13,4 (11,6)

Plac: 12,1 (10,9)

Exp: 8,8 (9,9)

Plac: 9,7 (10,4)

ADAS-Cog: Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer; ALA, ácido linolénico; CDR: Escala de clasificación de la demencia; DHA, ácido docosahexaenoico; EPA: Ácido

Eicosapentaenoico; Exp: experimental; MMSE: Miniprueba del Estado Mental; PAL: Prueba de Aprendizaje de Pares Asociados; Plac: Placebo; WLT: Prueba Internacional de Aprendizaje

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