DISUSUN OLEH :Kelompok 3

 Agung Tanian 10700149Endik Siswanto 10700204

Meiliana Angeline 10700280Dera yuniarti Putri 10700304Christian Hanjokar 10700306

  

PEMBIMBING :dr. Roostantia Indrawati, M.kes

PENGGUNAAN LOPERAMID PADA PENDERITA DIARE

BAB IPENDAHULUAN

LATAR BELAKANG

Penyakit diare masih merupakan masalah kesehatan masyarakat di negara berkembang seperti di Indonesia, karena morbiditas dan mortalitasnya yang masih tinggi.

Penyakit diare termasuk dalam 10 penyakit yang sering menimbulkan kejadian luar biasa. Berdasarkan laporan Surveilans Terpadu Penyakit bersumber data KLB (STP KLB) tahun 2010, diare menempati urutan ke 6 frekuensi KLB terbanyak setelah DBD, Chikungunya, Keracunan makanan, Difteri dan Campak.

Penyebab utama kematian akibat diare adalah tata laksana yang tidak tepat baik di rumah maupun di sarana kesehatan. Untuk menurunkan kematian karena diare perlu tata laksana yang cepat dan tepat.

Penggunaan obat pada penderita diare harus berdasarkan pertimbangan klinis. Karena apabila obat-obat tersebut diberikan secara tidak tepat maka akan menyebabkan penyakit diare tidak bisa sembuh bahkan akan memperparah. Dalam makalah ini membahas penggunaan obat Loperamid pada penderita Diare .

TUJUAN PENULISAN

• Untuk mengetahui sifat farmakologi, farmakodinamik, farmakokinetik, serta toksisitas Penggunaan obat pada penderita Diare

• Untuk mengetahui mekanisme kerja dan efektivitas Obat

• Mempelajari penelitian yang telah dilakukan orang lain sebagai referensi.

BAB IIFARMASI - FARMAKOLOGI

2.1 SIFAT FISIKO – KIMIA DAN RUMUS KIMIA OBAT

Nama Generik : Loperamid

Rumus kimia loperamide adalah C29H34Cl2N2O2

Sifat Fisiko – Kimia

Turunan phenylpiperidine dengan struktur kimia yang mirip dengan agonis reseptor opiat seperti diphenoxylate dan haloperidol.

Loperamide merupakan substrat untuk P - glikoprotein, transporter membran dalam darah – otak dan sangat lipofilik, loperamide secara aktif dikeluarkan dari CNS.

2.2 FARMASI UMUMBentuk SediaanLoperamid Generik

1. Tablet 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.( dapat diperoleh tanpa resep)

2. Kapsul 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.

3. Larutan oral 1 mg / 5 ml, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari ( dapat diperoleh tanpa resep)

Imodium® (Janssen- Cilag), dapat diperoleh tanpa resep

1. Kaplet (tablet berbentuk kapsul) 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.

2. Tablet kunyah 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.

3. Larutan oral 1 mg / 5 ml, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.

Produk kombinasi dengan simethicone Imodium ®-Multi-Symptom Relief (McNeil) : dapat diperoleh tanpa resep

1. Kaplet (tablet berbentuk kapsul) loperamide 2 mg, simetikon 125 mg, 28 hari @1 empat kali sehari

2. Tablet kunyah, loperamide 2 mg, simetikon 125 mg, 28 hari @ 1 empat kali sehari

Dosis Obat dan Cara penggunaan

Dosis Dewasa ( 12 tahun atau lebih )a. Dosis Non Resep

1. @ 4 mg setelah diare pertama ( sendiri atau di kombinasikan )2. @ 2 mg setelah setiap diareTerapi harus dihentikan setelah diare berhenti. Dosis loperamide tidak boleh melebihi 8 mg. Loperamide dalam kombinasi dengan simethicone dapat digunakan untuk mengontrol gejala diare, kembung, dan kram. Pengobatan sendiri diare akut dengan loperamide harus dihentikan dan harus konsultasi ke dokter jika tidak ada perbaikan setelah 48 jam terapi.

b. Dosis ResepDi bawah arahan dari dokter, dosis harian

loperamide untuk diare akut tidak boleh melebihi 16 mg. Pengobatan Loperamide bisa diteruskan di bawah pengawasan dokter jika diare tidak dapat dikontrol secara memadai dengan diet atau pengobatan spesifik.

Dosis Anak ( 6 – 11 tahun )

a. Dosis Non Resep1. 2 mg setelah diare pertama ( sendiri atau di kombinasikan dengan simethicone) 2. Diikuti dengan 1 mg setelah setiap diare berikutnya. Terapi harus dihentikan setelah diare berhenti !- anak usia 9 -11 tahun (60-95 lb) tidak boleh melebihi 6 mg dalam 24 jam - anak usia 6 -8 tahun (48-59 lb) tidak boleh melebihi 4 mg dalam 24 jam.

Loperamide tidak boleh digunakan untuk pengobatan sendiri pada anak usia lebih muda dari 6 tahun. Untuk penggunaan loperamide pada anak usia 2-5 tahun butuh supervisi dari dokter.

b. Dosis ResepDi bawah arahan dokter, anak usia 2 sampai 5 tahun

(13-20 kg ) atau (29-44 lb) bisa diresepkan loperamide pada dosis awal 1 mg, dengan dosis harian keseluruhan tidak melebihi 3 mg. Penggunaan loperamide pada anak di bawah usia 2 tahun tidak dianjurkan.

Perhatian !Loperamide harus digunakan dengan hati-hati pada pasien

dengan gangguan hati karena penurunan metabolisme pertama. Pasien dengan penurunan fungsi hati harus dipantau secara ketat untuk tanda-tanda toksisitas sistem saraf pusat saat menerima loperamide, karena loperamide adalah P - glikoprotein substrat , kadar plasma dapat meningkat secara signifikan dengan penggunaan bersamaan P - glikoprotein inhibitor , seperti quinidine atau ritonavir.

2.3 FARMAKOLOGI UMUM

2.3.1 Khasiat

Loperamide adalah obat anti diare untuk mengendalikan gejala diare dan tersedia tanpa resep. Loperamide termasuk zat penekan peristaltik sehingga memberikan lebih banyak waktu untuk resorpsi air dan elektrolit oleh mukosa usus. Loperamide bekerja dengan sejumlah mekanisme yang berbeda dari tindakan yang mengurangi peristaltik dan sekresi cairan.

2.3.2. Kontra Indikasi

Loperamide tidak boleh digunakan pada pasien dengan sensitivitas terhadap bahan aktif. Loperamide juga merupakan kontraindikasi untuk digunakan pada pasien dengan nyeri abdomen tanpa adanya diare dan pada bayi yang lebih muda dari 24 bulan. Selain itu, loperamide tidak boleh digunakan sebagai terapi utama pada pasien dengan disentri akut, kolitis ulseratif akut, enterocolitis bakteri atau kolitis pseudomembran.

2.3.3 Interaksi Obat

Inhibitor CYP3A4 (misalnya, eritromisin, flukonazol, ketokonazol, quinidine, ritonavir) dapat meningkatkan konsentrasi plasma loperamide. Inhibitor dari P-glikoprotein (misalnya, siklosporin, klaritromisin, eritromisin, intraconazole, ketoconazole, quinidine,ritonavir, verapamil) berpotensi memungkinkan loperamide untuk lebih melintasi sawar darah-otak dan menyebabkan efek opioid sentral.

BAB IIIFARMAKODINAMIK

a. Motilitas

Mekanisme utama yang mana loperamide memberikan efek anti diare adalah penghambatan motilitas usus. Ini terjadi terutama melalui efek opioid, meningkatkan kontraksi otot usus segmental sirkuler, memperlambat gerak maju peristaltik dan meningkatkan waktu transit usus. Tiga jenis reseptor opiat - mu (µ), delta (δ), dan kappa (κ) - diekspresikan dalam mienterik dan pleksus submukosa yang menyusun system saraf enterik.

b. Sekresi

Selain efek Antimotilitasnya, loperamide menghambat cairan yang di induksi secretagogue dan sekresi elektrolit di usus kecil dan besar. Penghambatan ini terlihat pada manusia dan hewan, in vivo dan in vitro. Kedua mekanisme opiate-dependent dan opiate-independen telah diusulkan. Loperamide menghambat secara signifikan aktivitas phosphodiesterase yang diinduksi kalmodulin invitro, menunjukkan bahwa inaktivasi kalmodulin mungkin menjelaskan sebagian efek anti sekresi dari loperamide.

c. Tonus Sfingter Anal

Loperamide telah diamati meningkatkan tonus sfingter anal pada manusia dan hewan, yang mungkin menyebabkan peningkatan kontinensia feses pada pasien dengan dan tanpa diare.

d. Motilitas Kandung Empedu

Dalam suatu studi dengan dosis 16 mg dan 32 mg loperamide terbukti menghambat kontraksi kandung empedu yang disebabkan oleh dosis fisiologis cholecystokinin.

e. Sekresi Enzim Pankreas

Loperamide telah terbukti menghambat sekresi enzim pankreas basal yang disebabkan oleh stimulasi listrik vagal pada percobaan dengan tikus dan infusi asam amino duodenum pada manusia.Namun demikian, loperamide tidak berpengaruh pada sekresi yang diinduksi oleh asetil kolin atau yang hormon secretin dan cholecystokinin endogen,hal ini menunjukkan bahwa loperamide bekerja pada persarafan pankreas dari pada di sel eksokrin pankreas.

f. Hormon Adrenokortikotropik Sekresi

Loperamide 16 mg menekan hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan sekresi kortisol individu yang tidak memiliki Cushing syndrome. Karena penekanan ACTH dan cortisol dibalikan dengan pemberian nalokson, efek dari loperamide ini kemungkinan dimediasi oleh reseptor opiat. Ketika hormon corticotropin-releasing diberikan, loperamide tidak menekan rilis ACTH, menunjukkan bahwa penghambatan sekresi ACTH oleh loperamide tidak terjadi di kelenjar hipofisis.

BAB IVFARMAKOKINETIK

4.1 Pola ADME ( Absorbsi, Distribusi, Metabolisme, Ekskresi )

a. Absorbsi

Mengikuti dosis oral pada manusia,loperamide diserap dengan cepat dengan konsentrasi plasma dalam 4 jam. Karena metabolisme pertama yang luas loperamid mempunyai sistem oral dengan biovabilitas hanya 0,3%.

b. Distribusi

Loperamide merupakan substrat yang menembus P-glycoprotein yang berada dalam blood brain barrier (BBB) dan dinding saluran gastrointestinal. Batas sistemik interaksi P-glycoprotein dan sistem saraf pusat terhadap loperamide dengan tambahan P-glycoprotein menyebabkan pengulangan dalam lumen usus. Sehingga membuat loperamide tersedia pada pengulangan metabolisme dengan sitokrom p450 yang ada di dinding usus.

c. Metabolisme Loperamide secara ekstensif dimetabolisme oleh hati oleh

N-desmethyl loperamide (desmethylloperamide; N-demethyl-loperamide), metabolit utama yang belum aktif, melalui N-demethylation.

d. EkskresiLoperamide terutama diekskresikan melalui feses tapi obat

atau metabolismenya tidak mengalami perubahan. Setelah dilakukan pencatatan dosis loperamid pada tikus dan anjing sebelumnya, saat pemeriksaan tinja ditemukan lebih dari 80% dosis radioaktif dan 10% di urin. Setelah diberikan single dosis oral loperamid 4 mg kepada orang sehat, 15% sampai 33% dari dosis yang diekskresikan tidak berubah dalam tinja pada 3 hari pertama .

- Onset aksi : sekitar 1 jam- Efek maksimum : 16-24 jam.- Waktu untuk puncak konsentrasi plasma : 2,5 jam ( larutan oral ) ; 5 jam ( kapsul) - Plasma paruh : 11 jam- Durasi kerja : sampai 3 hari - Waktu Paruh ( t )= 7- 14 jam- Bioavailabilitas < 2 %

BAB VEFEK SAMPING dan TOKSISITAS

Efek Samping

Efek sampingnya berupa mual, muntah, pusing, mulut kering, dan eksantem .

Efek samping lain adalah Ileus, impaksi tinja. Efek CNS dapat terjadi pada anak < 2 tahun yang menerima dosis berlebihan. Jika perlu, gunakan naloxone untuk membalikkan efek ini.

Toksisitas

Overdosis loperamide dapat menyebabkan konstipasi, depresi SSP, dan nausea.

Penanggulangan Toksisitas

1. Activated Charcoal (Norit) yang diberikan segera setelah konsumsi loperamide dapat mengurangi jumlah obat yang diserap. 2. Jika muntah terjadi secara spontan pada konsumsi loperamide, 100 g harus diberikan secara oral secepat mungkin selama cairan tubuh dapat dipertahankan.3. Jika muntah belum terjadi dan depresi SSP timbul, kumbah lambung harus dilakukan, diikuti dengan pemberian 100 g Activated Charcoal melalui gastric tube.

BAB VIPENELITIAN YANG PERNAH DILAKUKAN

Pada penelitian yang dilakukan oleh Johnson, Ericsson, DuPont pada tahun 1986, didapatkan loperamide lebih cepat mengurangi gejala diare daripada bismuth subsalisilat. Mereka melakukan penelitian secara random pada 219 pasien yang terkena traveler’s diarrhea untuk membandingkan efek loperamide dengan bismuth subsalisilat. Pasien yang mendapat loperamide berkurang diarenya 4 jam lebih cepat daripada yang mendapat bismuth subsalisilat. Dan secara signifikan loperamide lebih mengurangi gejala diare dan nyeri abdomen daripada bismuth subsalisilat pada para pasien coba.

Ericsson dan DuPont melakukan penilitian lagi bersama tim yang baru pada tahun 2007. Kali ini mereka membandingkan penggunaan Azithromycin dosis tunggal 500 mg dengan kombinasi Azithromycin 500 mg-Loperamide 16 mg/ hari pada penderita Traveler’s Diarrhea di Mexico. Dari pasien yang sembuh total dalam waktu 72 jam, didapatkan penderita dengan kombinasi Azithromycin-Loperamide diarenya berhenti lebih cepat (8 jam) daripada penderita dengan Azithromycin tunggal (16-20 jam).54

Hasil dari penelitian terhadap 310 pasien dengan travellers' diarrhea akut, 102 pasien menerima rifaximin (200 mg 3 kali sehari selama 3 hari), 104 pasien menerima loperamide (4 mg awalnya diikuti oleh 2 mg setelah setiap keluarnya feses tidak berbentuk [tidak melebihi 8 mg/hari untuk 2 hari]), dan 104 pasien menerima terapi kombinasi rifaximin-loperamide menunjukkan pengurangan signifikan waktu median sampai lewatnya feses tidak berbentuk terakhir dan jumlah mean feses tidak berbentuk yang berlalu selama sakit pada pasien yang menerima terapi kombinasi dibandingkan dengan mereka yang menerima salah satunya saja.

Gambar 2. Waktu median dari pemberian of dosis pertama sampai lewatnya feses tidak berbentuk terakhir (TLUS) (direproduksi dari DuPont,102 dengan ijin). P=.0019 untuk perbandingan rifaximin dan rifaximin-loperamide dibandingkan dengan loperamide. 35

BAB VIIPEMBAHASAN

Loperamide adalah agonis treseptorm-opioid.

Meskipun baik diserap dari saluran pencernaan, loperamide hampir sepenuhnya diambil dan dimetabolisme oleh sitokrom P450 di hati (terutama CYP3A4).

Loperamid memperlambat motilitas saluran cerna dengan mempengaruhi otot sirkular dan longitudinalis usus. Obat ini berikatan dengan reseptor opioid sehingga diduga efek konstipasinya diakibatkan oleh ikatan loperamid dengan reseptor tersebut.

Loperamide juga meningkatkan tonus spingter anal. Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu 2,5 jam (Larutan oral); 5 jam (kapsul) sesudah minum obat dan durasi kerja sampai 3 hari. Masa laten yang lama ini disebabkan oleh penghambatan motilitas saluran cerna dan karena obat mengalami sirkulasi enterohepatik.

Loperamid merupakan antispasmodik, memperpanjang waktu transit isi saluran cerna,menurunkan volum feses, meningkatkan viskositas dan kepadatan feses dan menghentikan kehilangan cairan dan elektrolit

Loperamide juga merupakan kontraindikasi untuk digunakan pada pasien dengan nyeri abdomen tanpa adanya diare dan pada bayi yang lebih muda dari 24 bulan.

Selain itu, loperamide tidak boleh digunakan sebagai terapi utama pada pasien dengan disentri akut, kolitis ulseratif akut, enterocolitis bakteri yang disebabkan oleh organisme invasif, termasuk Salmonella, Shigella, dan Campylobacter, atau kolitis pseudomembran yang berhubungan dengan penggunaan antibiotik spektrum luas.

BAB VIIIKESIMPULAN

Diare adalah suatu kondisi dimana terjadi perubahan konsistensi dengan frekuensi buang air besar tiga kali atau lebih perhari yang menyebabkan kehilangan cairan dan elektrolit secara berlebihan yang bisa menimbulkan manifestasi klinis seperti asidosis, hipokalemi, hipotensi, oligouri, syok bahkan bisa sampai koma.

Loperamid menghambat motilitas atau peristaltik usus dengan mempengaruhi langsung otot sirkular dan longitudinal dinding usus, selain itu kurangnya efek CNS adalah salah satu alasan mengapa loperamide menjadi pilihan lini pertama yang populer untuk mengontrol diare.

BAB IX RINGKASAN

Loperamide adalah obat antidiare untuk mengendalikan gejala diare dan tersedia tanpa resep, yang bekerja dengan sejumlah mekanisme yang berbeda dari tindakan yang mengurangi peristaltik dan sekresi cairan. Loperamide juga memodifikasi transport air dan elektrolit di usus dengan merangsang penyerapan,5

dan dengan tindakan antisekresi dimediasi oleh antagonisme kalmodulin, sesuatu yang tidak dimiliki oleh opioids yang lain.6,7,8 Loperamide adalah obat long acting dan, jika digunakan secara teratur, umumnya perlu diberikan hanya b.i.d (2 kali sehari).

Pengobatan diare dapat dilakukan dengan terapi pengganti cairan, elektrolit,dan kalori, obat antibakteri atau antiamuba, obat penghambat peristaltik usus, obat penghambat spasme / kejang dan nyeri. Pengobatan yang dilakukan terhadap penderita diare bergantung pada penyebab diare tersebut. Diare yang disebabkan oleh virus tidak memerlukan pengobatan khusus, tetapi daya tahan tubuh pasien harus dijaga karena virus penyebab diare ini akan mengalami self limiting.

SUMMARY

Loperamide is an antidiarrheal medication to control the symptoms of diarrhea and is available without prescription, which works with a number of different mechanisms of action that reduces peristalsis and secretion. Loperamide also modifies the intestinal transport of water and electrolytes by stimulating absorption,5 and by an antisecretory action mediated by calmodulin antagonism, a property not shared by other opioids.6,7,8 Loperamide is a long acting drug and, if used regularly, generally should be given only ( 2 times a day).13

Treatment of diarrhea can be done with fluid replacement therapy, electrolytes, and calories, or antiamuba antibacterial drugs, intestinal peristalsis inhibitors, inhibitors spasm / cramp and pain. Treatment is performed on patients with diarrhea depends on the cause of the diarrhea. Diarrhea caused by viruses do not require special treatment, but the patient's immune system must be maintained because the virus that causes diarrhea will undergo self limiting.36