PARA: REGISTROS SANITARIOS DE LA DIRECCIÓN DE …

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Bogotá D.C., 29 de noviembre de 2017

PARA: REGISTROS SANITARIOS DE LA DIRECCIÓN DE MEDICAMENTOS Y

PRODUCTOS BIOLÓGICOS DE: GRUPO DE FARMACOVIGILANCIA DE LA DIRECCIÓN DE

MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS ASUNTO: Información de seguridad referente al raro riesgo de coriorretinopatía serosa

central con administración local y sistémica de corticosteroides, de acuerdo al boletín

emitido por la EMA-European Medicines Agency, en el cual se divulgan las conclusiones

científicas y motivos para la variación de los términos de la autorización de comercialización

de los medicamentos cuyo principio activo es budesonida.

RESPONSABLE: GRUPO DE FARMACOVIGILANCIA

PRIORIDAD: Alta (IVC-VIG- IN001) MEDICAMENTO Y/O PRODUCTO BIOLOGICO RELACIONADO

Corticosteroides:

Los corticosteroides son análogos sintéticos de las hormonas esteroides naturales

producidas por la corteza suprarrenal. Al igual que las hormonas naturales, estos

compuestos sintéticos tienen propiedades de glucocorticoides y / o mineralocorticoides. Los

mineralocorticoides afectan el transporte de iones en las células epiteliales de los túbulos

renales y están principalmente involucrados en la regulación del equilibrio de electrolitos y

agua. Los glucocorticoides, por otro lado, están predominantemente involucrados en el

metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas, y tienen efectos antiinflamatorios,

inmunosupresores, anti proliferativos y vasoconstrictores. (1)

La mayoría de las acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides

son atribuibles, directa o indirectamente, a su interacción con el receptor citosólico de

glucocorticoides, que puede inducir o reprimir la transcripción génica en leucocitos

inflamatorios y en células estructurales, como el epitelio. Por lo tanto, los glucocorticoides

ejercen sus efectos clínicos predominantemente regulando positivamente la transcripción

de genes antiinflamatorios (transactivación) o regulando negativamente la transcripción de

genes inflamatorios (transrepresión) para afectar la producción corriente abajo, de una serie

de proteínas, citocinas y quimiocinas proinflamatorias, adhesión celular, moléculas y otras

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enzimas clave implicadas en la iniciación y / o mantenimiento de la respuesta inflamatoria

del huésped. (1)

Clasificación según el código ATC de la Organización Mundial de la Salud (2):

A Trato alimentario y metabolismo

A07 Anti-diarréicos, anti-inflamatorio intestinal / agentes anti infecciosos

A07E Agentes anti-inflamatorios intestinales

A07EA Corticosteroides de acción local

A07EA06 Budesonida

D Dermatológicas

D07 Corticosteroides, preparaciones dermatológicas

D07A Corticosteroides,

D07AC Corticosteroides, potente (grupo III)

D07AC09 Budesonida

R Sistema respiratorio

R01 Preparaciones nasales

R01A Descongestivos y otras preparaciones nasales para uso tópico

R01AD Corticosteroides

R01AD05 Budesonida


R03 Fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias

R03B Otros medicamentos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias,

inhalantes

R03BA Glucocorticoides

R03BA02 Budesonida


R03 Fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias

R03A Adrenérgicos, inhalantes

R03AK Adrenérgicos en combinación con corticosteroides u otras drogas, excl.

Anticolinérgicos

R03AK07 Formoterol y budesonida

R03AK12 Salmeterol y budesonida

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1. IDENTIFICACIÓN DEL PROBLEMA:

1.1. Antecedentes:

El 16 de marzo del año 2017, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), publicó las variaciones en la autorización de comercialización de productos cuyo principio activo es budesonida. En este documento se solicita a los fabricantes incluir en el resumen de las características del producto, la advertencia en la que recomienda a los médicos, remitir a los pacientes a un oftalmólogo, en caso de presentar signos de alteración visual, causados por coriorretinopatía serosa central. Así mismo, se solicita actualizar el respectivo prospecto (3). La coriorretinopatía serosa central (CSCR) se caracteriza por la acumulación de líquido subretiniano en el polo posterior del fondo de ojo, que en última instancia causa un desprendimiento de retina. Este trastorno de la retina está muy relacionado con el estrés y el uso de corticosteroides, y se ha descrito después de la administración local de corticosteroides a través de vías dérmica, periocular, intranasal, epidural, intra-articular e inhalatoria. La evidencia acumulada sugiere la posibilidad de que las formas tópicas de budesonida aumenten el riesgo de CSCR. Por lo tanto, es importante, en caso de problemas oculares, llamar la atención de los pacientes y los médicos sobre la posibilidad de que el glucocorticoide tópico sea un posible contribuyente al inicio y / o empeoramiento de la enfermedad. (3) Aunque se desconoce el mecanismo exacto que lleva a alguien a desarrollar CSCR, se han descrito varios posibles factores de riesgo, incluido el uso de corticosteroides sistémicos, el embarazo y el síndrome de Cushing. Se cree que estos riesgos están asociados con el efecto del cortisol en el ojo. (4) Los corticosteroides están indicados para el tratamiento o la supresión de los trastornos inflamatorios y alérgicos, que comúnmente incluyen (4):

Asma y rinitis alérgica

Trastornos inflamatorios sistémicos, por ejemplo, artritis reumatoide

Condiciones de la piel, por ejemplo, eczema

Por lo anterior se aconseja a los profesionales de la salud (4):

Advertir a los pacientes que notifiquen cualquier visión borrosa u otras alteraciones

visuales durante el tratamiento con corticosteroides.

Si un paciente presenta problemas de visión se debe considerar la referencia a un

oftalmólogo para la evaluación de las posibles causas.

Informar sospechas de reacciones adversas ante la agencia regulatoria.

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2. DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA:

Se procedió a realizar una búsqueda sistemática en las agencias regulatorias, con el objetivo de conocer información de seguridad relacionada con los corticosteroides; se listan a continuación los enlaces de interés, con la descripción del comunicado emitido por cada agencia (ver cuadro 1). Cuadro 1. Fuentes de información y enlaces consultados de otras agencias regulatorias internacionales.

No. Agencia País Página Alerta

1 FDA Estados Unidos https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm535957.htm

No hay información de seguridad sobre el riesgo de coriorretinopatía serosa central debido a la administración local y sistémica de corticosteroides.

2 EMA Europa http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Periodic_safety_update_single_assessment/2017/03/WC500223322.pdf

El 16 de marzo del año 2017, la agencia publicó las variaciones en la autorización de comercialización de productos cuyo principio activo es budesonida. En este documento se solicita a los fabricantes incluir en el resumen de las características del producto, una advertencia en la que recomiende a los médicos remitir a los pacientes a un oftalmólogo, en caso de presentar signos de alteración visual, causados por coriorretinopatia serosa central. Así mismo, se solicita actualizar el respectivo prospecto.

3 AEMPS España https://www.aemps.gob.es/

informa/boletines-

AEMPS/boletinMensual/20

17/febrero/boletin-

febrero.htm

En el boletín mensual de la AEMPS sobre medicamentos de uso humano del mes de febrero del año 2017, se informa que tras haberse notificado casos de visión borrosa con las formas inhaladas e intranasales de budesonida, y puesto que se supone que este efecto ocurre por absorción sistémica del producto y que las otras formulaciones también se absorben por vía general, se ha considerado que esta reacción adversa resulta relevante para todas las preparaciones. Además informan que se han descrito casos de coriorretinopatía serosa central tras la administración local de corticosteroides por vía inhalatoria e intranasal, epidural, intraarticular, tópica dérmica y periocular. La agencia solicita que la información anterior de seguridad sea incorporada a las fichas técnicas y los prospectos de los medicamentos que contienen los principios activos mencionados.

https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm535957.htm




http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Periodic_safety_update_single_assessment/2017/03/WC500223322.pdf





https://www.aemps.gob.es/informa/boletines-AEMPS/boletinMensual/2017/febrero/boletin-febrero.htm





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4

ANMAT Argentina http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Novedades_FVG_Marzo_2017.pdf

En marzo del año 2017 el departamento de farmacovigilancia de la agencia publica el documento “Novedades internacionales y nacionales en Seguridad de medicamentos”, en el cual informan el riesgo de visión borrosa y coriorretinopatía serosa central por administración del glucocorticoide budesonida, teniendo como base el comunicado hecho por la agencia sanitaria de España (AEMPS). Además comunican que en los últimos tres años (2014 – marzo 2017) se han registrado 34 notificaciones de sospechas de reacciones adversas con budesonida, sin embargo, no están relacionadas al tema mencionado.

5 ANSM Francia http://ansm.sante.fr/searchengine/general_search?SearchText=budesonida


6 MHRA Reino Unido https://www.gov.uk/drug-safety-update/corticosteroids-rare-risk-of-central-serous-chorioretinopathy-with-local-as-well-as-systemic-administration

El 15 de agosto del año 2017, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Reino Unido (MHRA), publicó información de seguridad referente al raro riesgo de coriorretinopatia serosa central relacionado con el uso sistémico de corticosteroides. Además, recientemente también se ha informado después de la administración local de corticosteroides a través de vías: inhalatoria e intranasal, epidural, intraarticular, tópica y periocular.

7 Health Canada

Canadá https://www.canada.ca/en/sr.html?st=s&s5bm3ts21rch=x&num=10&st1rt=1&langs=en&cdn=canada&hq=&_charset_=UTF-8&q=budesonide&%3Acq_csrf_token=undefined#wb-land


8 TGA Australia https://search.tga.gov.au/s/search.html?collection=tga-websites-web&query=budesonide


9 COFEPRIS

México https://www.gob.mx/cofepris/documentos/alertas-sanitarias-de-medicamentos


10 ANVISA Brasil http://portal.anvisa.gov.br/resultado-de-busca?_3_formDate=1510264405133&p_p_id=3&p_p_lifecycle=0&p_p_state=maximized&p_p_mode=view&_3_struts_action=%2Fsearch%2Fsearch&_3_cur=1&_3_format=&_3_keywords=budesonide&_3_entryClassName=&_3_documentsSearchContainerPrimaryKeys=

No hay información de seguridad sobre el

riesgo de coriorretinopatía serosa central

debido a la administración local y sistémica

de corticosteroides.

http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Novedades_FVG_Marzo_2017.pdf



https://www.gov.uk/drug-safety-update/corticosteroids-rare-risk-of-central-serous-chorioretinopathy-with-local-as-well-as-systemic-administration







https://search.tga.gov.au/s/search.html?collection=tga-websites-web&query=budesonide




https://www.gob.mx/cofepris/documentos/alertas-sanitarias-de-medicamentos




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3. PRINCIPIOS ACTIVOS APROBADOS EN COLOMBIA:

A continuación, se presentan los productos con registro sanitario Invima vigente a octubre

del año 2017, de algunos medicamentos pertenecientes al grupo de los corticosteroides.

Cuadro 2. Descripción de los registros sanitarios vigentes de los medicamentos cuyo

principio activo es budesonida. Invima octubre 2017.

PRODUCTO REGISTRO SANITARIO-

INVIMA TITULAR DEL REGISTRO

SANITARIO

B-CORT ® 50 INVIMA 2017M-004471-R2 GRÜNENTHAL COLOMBIANA S.A.

TREX ® CREMA INVIMA 2013M-013860-R2 LABORATORIOS SIEGFRIED S.A.S

RHINOCORT®AQUA 32 UG/DOSIS

INVIMA 2009 M-012575 R2 ASTRAZENECA UK LIMITED

B-CORT® 200 AEROSOL INVIMA 2016 M14251-R2 GRÜNENTHAL COLOMBIANA S.A.

BUDENOFALK 3 MG CÁPSULAS INVIMA 2017M-015066-R2 DR. FALK PHARMA GMBH

TIMALAR AEROSOL 200 MCG INVIMA 2017M-0000133-R2 NOBEL FARMACEUTICA S.A.S.

AEROVIAL® INVIMA 2014M-0002309-R1 NOVAMED S.A.

INFLABON INHALADOR 50MCG INVIMA 2014M-0003176-R1 LABORATORIOS CHALVER DE COLOMBIA S.A.

SYMBICORT ® TURBUHALER® 320/9 µG DOSIS

INVIMA 2015M-0003505-R1 ASTRAZENECA UK LIMITED

BUSTEROL INHALADOR INVIMA 2008M-0007757 LABORATORIOS CHALVER DE COLOMBIA S.A.

BUDEMAR® BUDESONIDA 200 MCG

INVIMA 2007M-0007652 BIOTOSCANA FARMA S.A.

11 DIGEMID Perú http://www.digemid.minsa.gob.pe/main.asp?Seccion=371&Noticia=budesonida&Anio=2017&Mes=10


13 Instituto De Salud Pública De Chile

Chile http://www.ispch.cl/anamed_/view_farmacovigilancia


14 CECMED Cuba http://www.cecmed.cu/search/node/budesonida


15 INVIMA Colombia https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/FV_%20alertas_25-09-2017.pdf https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/FV_alertas_18-10-2016.pdf


http://www.digemid.minsa.gob.pe/main.asp?Seccion=371&Noticia=budesonida&Anio=2017&Mes=10





http://www.ispch.cl/anamed_/view_farmacovigilancia

http://www.ispch.cl/anamed_/view_farmacovigilancia

http://www.cecmed.cu/search/node/budesonida

http://www.cecmed.cu/search/node/budesonida

https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/FV_%20alertas_25-09-2017.pdf




https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/FV_alertas_18-10-2016.pdf




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PRODUCTO REGISTRO SANITARIO-

INVIMA TITULAR DEL REGISTRO

SANITARIO

SYMBICORT ® TURBUHALER ® 80 / 4,5 MCG/ DOSIS.

INVIMA 2008M-0007929 ASTRAZENECA UK LIMITED

TIMALAR SUSPENSION NASAL INVIMA 2008M-0008515 BIOGEN LABORATORIOS DE COLOMBIA S.A.

BUDEMAR® BUDESONIDA SUSPENSION PARA NEBULIZACION 0.5 MG


RIBUJET® INVIMA 2009M-0009289 CHIESI FAMACEUTICI S.P.A.

RIBUSPIR® INVIMA 2009M-0009332 CHIESI FAMACEUTICI S.P.A.

INFLABON INHALADOR 200 MCG INVIMA 2010M-0010401 LABORATORIOS CHALVER DE COLOMBIA S.A.

BUDEMAR DUO® FORMOTEROL FUMARATO 6 MCG + BUDESONIDA 200 MCG.


BUDEMAR DUO®FORMOTEROL FUMARATO 6 MCG + BUDESONIDA 100 MCG. INHALADOR BUCAL


SYMBICORT RAPIHALER ® 80/4.5 MCG/INHALACIÓN

INVIMA 2016M-0011308-R1 ASTRAZENECA COLOMBIA S.A.S.

BUDESYNT INVIMA 2016M-0011624-R1 BCN MEDICAL S.A.

SYMBICORT RAPIHALER® 160/4.5 MCG/INHALACION

INVIMA 2017M-0012143-R1 ASTRAZENECA COLOMBIA S.A.S.

TIMALAR AEROSOL 50MCG INVIMA 2017M-0012170-R1 NOBEL FARMACEUTICA S.A.S.

BUDENOFALK® ESPUMA RECTAL

INVIMA 2013M-0014022 DR. FALK PHARMA GMBH.

CORBUTON® INVIMA 2013M-0014728 LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S.

INARAQ 1MG/2ML INVIMA 2015M-0016088 MEDYSEH LTDA.

BUDEK ®200/6 MCG INVIMA 2016M-0016993 EXELTIS S. A.S.

TIMAT® INVIMA 2015M-0016607 ANZG LTDA

COMPLEBREZ 6MCG/100 MCG INHALACION PRESURIZADA

INVIMA 2016M-0017395 GLENMARK PHARMACEUTICALS COLOMBIA S.A.S.

BUDESONIDA 1MG/2ML SUSPENSION PARA NEBULIZACION

INVIMA 2017M-0017870 FARMALUX S.A.S.

Fuente: Registros Sanitarios – Invima, octubre de 2017.

4. PERFIL DE SEGURIDAD DE LOS MEDICAMENTOS:

Indicaciones, contraindicaciones y advertencias INVIMA:

Cuadro 3. Según cada producto con registro sanitario vigente, de los medicamentos que

contienen budesonida, se describen las Indicaciones, contraindicaciones y advertencias

Invima, octubre 2017.

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Indicaciones

Tratamiento profiláctico para evitar recaídas y de mantenimiento del asma bronquial. Coadyuvante en el tratamiento de dermatitis causadas por germenes sensibles a bifonazol y a gentamicina. Profilaxis y tratamiento de la rinitis. Tratamiento de pólipos nasales, prevención de pólipos nasales después de una polipectomía. Enfermedad de Crohn que afecta el íleo y el colon ascendente, hepatitis autoinmune. Indicado en pacientes que no han logrado un control adecuado con corticosteroides inhalados y agonistas β2 de acción corta inhalados "según las necesidades" o pacientes que han logrado un control adecuado con corticosteroides y agonistas β2 de acción prolongada inhalados. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): indicado en adultos mayores de 18 años para el tratamiento sintomático de pacientes con EPOC con un volumen espiratorio forzado en un segundo (fev1). Tratamiento de la laringotraqueobronquitis aguda (crup) en bebes y niños. Tratamiento agudo de colitis ulcerosa activa limitada al recto y el colon sigmoide.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de sus excipientes. Pacientes con tuberculosis pulmonar, infecciones fúngicas o víricas de las vías respiratorias. Embarazo y lactancia. Status asmático u otros episodios agudos de asma que requieren tratamiento intensivo con inhaladores. Adminístrese con precaución a pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave e hipertensión arterial.

Advertencias

Si la enfermedad no puede ser controlada con altas dosis de budesonida, la administración breve de corticoides sistémicos puede ser necesaria. Debe ser administrado con cuidado especial en pacientes con tuberculosis pulmonar, o infecciones virales o micóticas de las vías respiratorias. En los casos de tuberculosis pulmonar, micosis y otras infecciones del tracto respiratorio, sólo debe utilizarse luego que estas condiciones hayan sido adecuadamente tratadas. Para reducir el riesgo de infección por candida en la mucosa oral o laringe, debe ser utilizada antes de las comidas y se debe realizar un enjuague bucal o limpieza dental después de cada inhalación. El tratamiento no debe ser interrumpido. Los glucocorticoides inhalados pueden causar efectos adversos sistémicos, particularmente cuando se usan dosis altas por largos periodos de tiempo. Los efectos sistémicos posibles incluyen supresión adrenal, disminución de la densidad ósea, retardo de crecimiento en niños y adolescentes,

cataratas y glaucoma entre otros, por lo anterior, es muy importante que se

utilice la menor dosis para mantener el tratamiento efectivo de la enfermedad. El crecimiento de los niños debe ser monitoreado en intervalos regulares a todos los niños recibiendo glucocorticoides inhalados. La osteoporosis puede ser exacerbada en mujeres que utilicen budesonida en altas dosis o por un periodo prolongado, y que no se encuentren en tratamiento con estrógenos. En situaciones de estrés o emergencias (ej. infecciones severas y trauma, previo a cirugía) se debe considerar administrar glucocorticoides adicionales transitorios para compensar la producción natural reducida de los mismos. En disfunción hepática severa el metabolismo de la budesonida puede estar retrasado, llevando a aumento de los niveles plasmáticos del medicamento. El uso concomitante con inhibidores de proteasa u otros tratamientos antirretrovirales para el VIH no se recomienda a menos que el beneficio potencial sobrepase el riesgo de eventos sistémicos por el uso de corticoesteroides. Condiciones eosinofílicas incluyendo vasculitis consistente con el síndrome de churg- strauss han sido reportados por inhalación oral. El uso de budesonida por deportistas puede generar pruebas positivas por control de dopaje. Administrar con precaución a los pacientes con tirotoxicosis, feocromocitoma, diabetes mellitus, hipopotasemia no tratada y cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, estenosis aortica subvalvular idiopática, hipertensión severa,

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aneurisma y otros trastornos cardiovasculares tales como: cardiopatía isquémica, arritmias o insuficiencia cardíaca severa. Debe tenerse precaución al tratarse pacientes con una prolongación del intervalo QT. El tratamiento concomitante con derivados xantínicos, esteroides y diuréticos puede potenciar el efecto hipopotasémico, por lo que deben vigilarse las concentraciones séricas de potasio durante el tratamiento del asma severa aguda. Debe evitarse el tratamiento concomitante con el ketoconazol, itraconazol, ritonavir u otros potentes inhibidores de la enzima cyp3a.

Con respecto a las indicaciones, contraindicaciones y advertencias aprobadas por otras

agencias reguladoras internacionales de referencia, se encontró la siguiente información:

Cuadro 4. Relación de indicaciones, contraindicaciones y advertencias de los

medicamentos que contienen budesonida, de otras agencias reguladoras.

AGENCIA REGULATORIA

INDICACIONES CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS

FDA Tratamiento del asma en pacientes de 6 años o más. Tratamiento de mantenimiento de la obstrucción del flujo de aire en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC) que incluye bronquitis crónica y enfisema. No indicado para el alivio del broncoespasmo agudo. (5)

Tratamiento primario del estado asmático o episodios agudos de asma o EPOC que requieren medidas intensivas. Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes. (5)

Muerte relacionada con el asma: los agonistas beta2-adrenérgicos de acción prolongada aumentan el riesgo. Prescribir solo para poblaciones de pacientes recomendadas. Deterioro de la enfermedad y episodios agudos: no iniciar en el asma que empeora de manera aguda o tratar los síntomas agudos. Usar con agonistas beta2 adicionales de acción prolongada: no usar en combinación debido al riesgo de sobredosis. Infecciones localizadas: puede ocurrir infección por Candida albicans de la boca y la garganta. Monitoree a los pacientes periódicamente para detectar signos de efectos adversos en la cavidad oral. Aconseje al paciente que se enjuague la boca con agua sin tragar después de la inhalación para ayudar a reducir el riesgo. Neumonía: mayor riesgo en pacientes con EPOC. Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonía y otras posibles infecciones pulmonares. Inmunosupresión: empeoramiento potencial de infecciones (por ejemplo, infección existente por tuberculosis, hongos, bacterias, virus o parásitos o herpes simple ocular). Use con precaución en pacientes con estas infecciones. En pacientes susceptibles puede ocurrir un curso más grave o incluso mortal de varicela o sarampión. Transferencia de pacientes de los corticosteroides sistémicos: riesgo de alteración de la función suprarrenal cuando se transfieren de los esteroides orales. Reducir gradualmente los pacientes con corticosteroides sistémicos. Hipercorticismo y supresión suprarrenal: puede ocurrir con dosis

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AGENCIA REGULATORIA


muy altas o en dosis regulares en individuos susceptibles. Si se producen dichos cambios, suspenda lentamente. Inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (p. Ej., Ritonavir): riesgo de aumento de los efectos corticosteroides sistémicos. Tenga cuidado al usarlo. Broncoespasmo paradójico: Interrumpa e instituya una terapia alternativa si se produce broncoespasmo paradójico. Pacientes con trastornos cardiovasculares o del sistema nervioso central: Usar con precaución debido a la estimulación beta-adrenérgica. Disminuye la densidad mineral ósea: evalúe la densidad mineral ósea inicialmente y periódicamente a partir de entonces. Efectos sobre el crecimiento: controlar el crecimiento de pacientes pediátricos. Glaucoma y cataratas: se justifica un monitoreo minucioso. Efectos metabólicos: Esté alerta a las afecciones eosinofílicas, la hipocalemia y la hiperglucemia. Condiciones coexistentes: se debe usar con precaución en pacientes con trastornos convulsivos, tirotoxicosis, diabetes mellitus y cetoacidosis.(5)

EMA Asma, tratamiento sintomático de pacientes con EPOC grave (FEV1 <70% de lo normal previsto) y antecedentes de exacerbaciones repetidas, que tienen síntomas significativos a pesar del tratamiento regular con broncodilatadores de acción prolongada. (6)

Hipersensibilidad a los principios activos o a los excipientes. (6)

Se recomienda que la dosis disminuya cuando el tratamiento se suspenda y no se detenga abruptamente. Si los pacientes consideran que el tratamiento es ineficaz o excede la dosis más alta recomendada se debe buscar atención médica. Deterioro repentino y progresivo En el control del asma o la EPOC es potencialmente mortal y el paciente debe someterse a una evaluación médica urgente. En esta situación, se debe considerar la necesidad de una terapia incrementada con corticosteroides, por ejemplo, un curso de corticosteroides orales, o tratamiento con antibióticos si hay una infección presente. Se debe advertir a los pacientes que siempre tengan disponible su inhalador de rescate, (para pacientes con asma que usan como terapia de mantenimiento y alivio) o un broncodilatador de acción rápida separado (para pacientes con asma que usan como terapia de mantenimiento únicamente). Se debe recordar a los pacientes que tomen su dosis de mantenimiento según lo prescrito, incluso cuando estén asintomáticos. El uso profiláctico, por ejemplo, antes del ejercicio, no

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ha sido estudiado. Las inhalaciones de mitigación deben tomarse en respuesta a los síntomas, pero no son para uso profiláctico regular, por ejemplo, antes del ejercicio Para tal, se debe considerar un broncodilatador de acción rápida separado. (6)

AEMPS Asma bronquial, en pacientes que previamente no hayan respondido a terapia con broncodilatadores y/o antialérgicos. (7)

Contraindicado en pacientes con historial de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. (7)

Estos preparados deben administrarse con gran precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar o con infecciones fúngicas o virales de las vías respiratorias. El paso de un tratamiento oral con corticosteroides a un tratamiento con Budesonida, debe efectuarse con especial precaución, debido principalmente a la lenta normalización de la función hipotálamo-hipófisoadrenal, previamente alterada por la corticoterapia oral. Esta normalización puede tardar algunos meses en alcanzarse. Durante este cambio de medicación, los pacientes pueden recuperar la sintomatología primitiva (rinitis, eccema) o experimentar cansancio, cefaleas, dolores musculares o articulares y ocasionalmente náuseas y vómitos. En estos casos deberá procederse a un tratamiento sintomático complementario. Los corticosteroides inhalados pueden provocar efectos sistémicos, en especial a dosis altas prescritas durante períodos prolongados. No obstante, es mucho menos probable que se produzcan estos efectos que cuando se utilizan los corticosteroides orales y pueden variar dependiendo de cada paciente y entre diferentes preparaciones de corticosteroides. Los posibles efectos sistémicos pueden incluir síndrome de Cushing, aspecto Cushingoide, supresión suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas, glaucoma y, más raramente, una variedad de efectos psicológicos o de comportamiento tales como hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresividad (especialmente en niños). Por tanto, es importante que la dosis del corticosteroide inhalado se ajuste a la dosis más baja capaz de mantener un control eficaz del proceso asmático. Se espera que el tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A, incluyendo

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medicamentos que contienen cobicistat, aumente el riesgo de reacciones adversas sistémicas. Se debe evitar esa combinación, a menos que el beneficio supere al riesgo aumentado de reacciones adversas sistémicas relacionadas con los corticosteroides, en cuyo caso los pacientes han de estar sometidos a seguimiento para comprobar las reacciones sistémicas de los corticosteroides. Los pacientes que han sido tratados con esteroides sistémicos durante largos períodos de tiempo o altas dosis pueden tener supresión cortico-suprarrenal. Deberá vigilarse regularmente la función corticosuprarrenal de estos pacientes y reducir cuidadosamente la dosis de esteroides sistémicos. Estos preparados no están indicados para el tratamiento de la crisis aguda asmática. El tratamiento con Budesonida no debe suspenderse repentinamente. Alteraciones visuales: Se pueden producir alteraciones visuales con el uso sistémico y tópico de corticoesteroides. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe consultar con un oftalmólogo para que evalúe las posibles causas, que pueden ser cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central (CRSC), que se ha notificado tras el uso de corticoesteroides sistémicos y tópicos. (7)

5. CASOS DE FARMACOVIGILANCIA REPORTADOS EN COLOMBIA:

Para el caso de Colombia, en el periodo comprendido entre 2002 y 2017 se han registrado

18 eventos adversos relacionados con uso de budesonida.

• Seriedad: 8 reacciones fueron no serias (44,4%) y 10 fueron clasificadas como

serias (55,6%).

• Causalidad: Según los criterios de causalidad de la Organización Mundial de la

Salud, las reacciones adversas asociadas al consumo de budesonida se clasificaron de la

siguiente manera (Cuadro 5):

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Cuadro 5. Clasificación según la causalidad de las reacciones adversas asociadas al uso

de budesonida. Invima, año 2002 – 2017.

No CAUSALIDAD No. Reacciones

adversas %

1 PROBABLE 5 27,8

2 POSIBLE 8 44,4

3 IMPROBABLE 1 5,6

4 CONDICIONAL 2 11,1

5 NO CLASIFICADA 2 11,1

TOTAL 18 100

Fuente: Sivicos última consulta 16/11/2017.

• Sistema Alterado: Las 18 reacciones adversas reportadas se distribuyen según el

sistema afectado como se describe en el Cuadro 6, en el cual se muestra que las reacciones

adversas que afectaron la frecuencia y ritmo cardiaco, el sistema respiratorio y la piel se

reportaron con mayor frecuencia (16,7%), mientras que aquellas en las que se involucra el

sistema nervioso central y periférico, el sistema gastrointestinal y trastornos generales

reportaron una frecuencia de 11,1%. Además, se encontraron que las reacciones adversas

que presentaron la menor frecuencia fueron aquellas en las que se vio afectado el sistema

vascular, las plaquetas y los mecanismos de resistencia.

Cuadro 6. Número de reacciones adversas reportadas asociadas al uso de budesonida

según el sistema afectado. INVIMA, año 2002 – 2017.

No SISTEMA ALTERADO No. Reacciones

adversas %

1 TRASTORNOS DE LA FRECUENCIA Y RITMO CARDIACO 3 16,7

2 TRASTORNOS DEL LA PIEL Y ANEXOS 3 16,7

3 TRASTORNOS DEL SISTEMA RESPIRATORIO 3 16,7

4 TRASTORNOS DEL SISTEMA GASTROINTESTINAL 2 11,1

5 TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFERICO 2 11,1

6 TRASTORNOS GENERALES DE TODO EL ORGANISMO 2 11,1

7 TRASTORNOS DE LAS PLAQUETAS, HEMORRAGIAS Y COAGULACION

1 5,6

8 TRASTORNOS DEL MECANISMO DE RESISTENCIA 1 5,6

9 TRASTORNOS VASCULARES (EXTRACARDIACOS) 1 5,6

TOTAL 18 100 Fuente: Sivicos última consulta 23/11/2017.

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Mortalidad: No se han reportado casos de mortalidad posteriormente al uso de medicamentos cuyo principio activo es la budesonida.

Fuente: Sivicos última consulta 23/11/2017.

6. INFORMACIÓN DE ESTUDIOS CLÍNICOS Y REPORTES EN COLOMBIA:

En cuanto a ensayos clínicos se verifico en las bases de datos del grupo de investigación clínica y no se encontraron estudios en el país. Fuente: Grupo de Investigación Clínica – Invima, 23/11/2017

7. EVIDENCIA QUE RESPALDA LA ALERTA: Los corticosteroides tópicos, oftálmicos, orales e intravenosos se han asociado desde hace tiempo con los efectos secundarios oculares. Datos recientes sugieren que los corticosteroides inhalados también se asocian con el desarrollo de cataratas y el aumento de la presión intraocular. La inyección local de esteroides, incluso en lugares alejados del ojo, se ha asociado con el desarrollo de cataratas, glaucoma e incluso embolia retiniana y coroidea. (8) Las complicaciones oculares del uso de corticosteroides han sido bien documentadas durante los últimos 50 años, ocurriendo en todas las regiones del ojo, desde la córnea hasta la grasa retroorbital y el nervio óptico. Carnahan and Goldstein publicaron un artículo que se centra en el efecto de los corticosteroides tópicos, peri-oculares y sistémicos, en el cual se describen complicaciones como cataratas, glaucoma, calcificación estromal corneal, necrosis conjuntival, embolia retinal / coroidal y coriorretinopatía serosa central (8). Se encontró un estudio prospectivo, con control de casos, en el cual se investigó la relación entre el uso de corticosteroides y la coriorretinopatía serosa central (CSC), y cuyos resultados obtenidos fueron consistentes con informes previos que asocian el uso de esteroides con CSC. Se concluyó que los corticosteroides son un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la manifestación macular exudativa aguda e implica al hipercortisolismo como un factor en la patogénesis de este trastorno. Se observó que varias formas de administración de corticosteroides eran un factor de riesgo para CSC. En consecuencia, los pacientes susceptibles que necesitan corticosteroides deben ser informados del riesgo de desarrollar manifestaciones agudas de CSC. (9) Por otra parte, Haimovici R. et al. Publicaron en 1997, los resultados de un estudio prospectivo con el objetivo de investigar la relación entre los agonistas y corticosteroides adrenérgicos inhalados o intranasales y el desarrollo de coriorretinopatía serosa central (CSC). Se encontró que seis pacientes con CSC eran usuarios crónicos de corticosteroides (cuatro pacientes) o agonistas adrenérgicos beta y corticosteroides (dos pacientes)

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inhaladores de dosis medidas o aerosoles nasales. En tres casos, hubo una estrecha correlación temporal entre el uso de un spray nasal de corticosteroides y el desarrollo de CSC. Estos hallazgos les permitieron concluir que, en pacientes susceptibles, la absorción periocular o sistémica de los corticosteroides inhalados puede ser suficiente para producir CSC en humanos, lo que respalda las hipótesis previas con respecto a la patogénesis del trastorno. Además, afirman que se requieren más estudios para confirmar esta asociación y para determinar si los agentes adrenérgicos inhalados también contribuyen al desarrollo de este trastorno. (10) Pascual E. et al., en 2015, describieron tres casos de coriorretinopatía serosa central en

pacientes a los que se les administraban corticosteroides sistémicos debido a

enfermedades reumatológicas (espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico y

enfermedad de Behçet). Sin embargo, debido a que el uso de corticosteroides sistémicos

es el mejor descrito, los autores consideraron este factor de riesgo como el más

probablemente relacionado con el CSC en estos casos. Además, otra limitación de este

informe es la ausencia de estudios adicionales, incluida la angiografía con fluoresceína e

ICG, así como algunas tecnologías de examen (óptica adaptativa, electrorretinografía,

microperimetría o pruebas de sensibilidad al contraste) para el diagnóstico y especialmente

para el seguimiento de los pacientes. (11)

Durante el año 2017 se encontraron dos reportes de casos de coriorretinopatía serosa

central relacionada con el uso de corticosteroides. El primero, un caso de un hombre de 62

años quien desarrollo CSC durante la administración de prednisona para el tratamiento de

polimialgia reumática (12). Además, se presentó el caso de una mujer de 54 años con una

coriorretinopatía serosa central, diagnosticada erróneamente como enfermedad de Vogt-

Koyanagi-Harada, y tratada con corticosteroides sistémicos. La paciente presentó un

desprendimiento de retina exudativo bulloso bilateral (13).

Los pacientes con tratamientos prolongados con corticosteroides podrían desarrollar una

forma crónica y recurrente de CSC. Además, el uso de esteroides podría empeorar el CSC

existente y dar lugar a formas atípicas como epiteliopatía difusa, SRD bullosa y SRD con

exudación y fibrosis subretiniana. Estas formas pueden confundirse con otras entidades,

particularmente VKH, que requieren el uso de corticosteroides (13).

8. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES:

Propuestas por parte del Grupo de Farmacovigilancia:

De acuerdo con la información encontrada en literatura y en las páginas de agencias

regulatorias de referencia, se recomienda incluir como advertencia en las etiquetas, insertos

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y en la información para prescribir de medicamentos pertenecientes al grupo de

corticosteroides:

El uso sistémico y tópico de corticoesteroides, puede producir alteraciones visuales.

Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales,

debe consultar con un oftalmólogo para evaluar la presencia de cataratas, glaucoma

o enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central (CRSC).

Referencias Bibliográficas consultadas:

(1) Liu D., Ahmet A., Ward L., Krishnamoorthy P., Mandelcorn E., Leigh R., Brown J.,

Cohen A., and Kim H. A practical guide to the monitoring and management of the

complications of systemic corticosteroid therapy. Allergy Asthma Clin Immunol.

2013; 9(1): 30.

(2) https://www.whocc.no/atc_ddd_index/

(3) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Periodic_safety_update_

single_assessment/2017/03/WC500223322.pdf

(4) https://www.gov.uk/drug-safety-update/corticosteroids-rare-risk-of-central-serous-

chorioretinopathy-with-local-as-well-as-systemic-administration

(5) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021929s013lbl.pdf#pa

ge=45

(6) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-

_Product_Information/human/003890/WC500167100.pdf

(7) https://www.aemps.gob.es/cima/pdfs//ft/61664/FT_61664.pdf

(8) Carnahan, M. and Goldstein D. Ocular complications of topical, peri-ocular, and

systemic corticosteroids. Ocular manifestations of systemic disease. Páginas 478-

483. Disponible en linea: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1617809

(9) Carvalho-Recchia, C. Corticosteroids and Central Serous Chorioretinopathy. Ophthalmology. Volume 109, Number 10, October 2002. Disponible en línea:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12359603

(10) Haimovici, R., Gragoudas, E., Duker, S., Sjaarda, R., and Eliott, D. Central

Serous Chorioretinopathy Associated with Inhaled or Intranasal Corticosteroids.

Ophthalmology Volume 104, Number 10, October 1997. Disponible en linea:


(11) Pascual E., Martínez L., and Santander F. Central serous chorioretinopathy

and systemic corticosteroids in rheumatic diseases: report of three cases. BMC

Musculoskelet Disord. 2015; 16: 378. Disponible en línea:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4670548/

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https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021929s013lbl.pdf#page=45

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http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003890/WC500167100.pdf

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4670548/

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(12) Geoffroy M, et al. Adverse effect of corticosteroid therapy: Central serous

chorioretinopathy. Joint Bone Spine (2017),

http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2017.02.001

(13) Rueda-Rueda T, Sánchez-Vicente JL, Llerena-Manzorro L, Medina-Tapia A,

González-García L, Alfaro-Juárez A, et al. Desprendimiento de retina exudativo

bilateral asociado con coriorretinopatía serosa central en una paciente tratada con

corticoesteroides. Arch Soc Esp Oftalmol. 2017; 92:481–485.

Aprueba para remisión a Registro Sanitario y llamado a revisión de oficio,

FRANCISCO JAVIER SIERRA ESTEBAN Director Técnico de Medicamentos y Productos Biológicos

Proyectó: J. Hernández Est Q.F. Unal _______ Revisó: L. López B. MD. _______ Aprobó: R. Ramírez P. MD Esp. _______

Archivo: Información de Seguridad 2017

PARA: REGISTROS SANITARIOS DE LA DIRECCIÓN DE …

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