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Parte ILos componentes del sistema nervioso y su comunicación

1 Biología de las células nerviosas

2 Generación y conducción de potenciales en el sistema nervioso

3 Transmisión sináptica

En las neuronas existen regiones funcionalmente diferenciadas

En una neurona típica pueden identificarse mor-fológicamente cuatro regiones: a) el cuerpo celu-lar, llamado también soma o pericarion, b) lasdendritas, c) el axón y d) las terminales axónicas osinápticas (fig. 1-1).

La función principal de las neuronas es la genera-ción de señales eléctricas, y en esta actividad cada unade las partes señaladas tiene un papel específico.

El cuerpo celular (o pericarion) constituye el centrofuncional y metabólico de la neurona y contiene tresorganelas fundamentales:

• El núcleo celular, que en las neuronas, a diferenciade otras células, es de gran tamaño.

• El retículo endoplasmático, donde se sintetizan lasproteínas de membrana y secretorias.

• El aparato de Golgi, donde se realiza el procesadode los componentes de membrana y secretorios.

Las dendritas son arborizaciones del cuerpo celularque desempeñan el papel de zona receptora principalpara la neurona.

El axón, proceso tubular que puede alcanzar distan-cias considerables, actúa como la unidad conductivade la neurona.

Los tamaños relativos del cuerpo neuronal, de lasdendritas y del axón son variables de neurona a neuro-na. En muchos casos, el axón puede superar en variosórdenes de magnitud el diámetro del cuerpo celular.Como caso extremo puede mencionarse el de una mo-toneurona lumbar que inerve algún músculo del pie. Sise ampliara el cuerpo celular de esta motoneurona al

tamaño de una pelota de tenis, el axón tendría unos 2km de longitud y el árbol dendrítico ocuparía el volu-men de una habitación de unos 4 × 4 metros. Esto des-taca la arbitrariedad de esquemas neuronales como losde la figura 1-1: el árbol dendrítico es de una extraor-dinaria importancia para la neurona, no reflejado enlos esquemas habituales.

Cuando los axones son gruesos están rodeados deuna vaina aislante, la mielina, provista por las célulasde Schwann en la periferia y por la oligodendroglia enel SNC. La vaina de mielina es esencial para la con-ducción de alta velocidad y se halla interrumpida enlos nervios periféricos, a intervalos regulares, por losnodos de Ranvier.

Las terminales axónicas o sinápticas constituyenlos elementos de transmisión de la neurona. A travésde ellas, una neurona contacta y transmite informacióna la zona receptiva de otra neurona, o de una célulaefectora (p. ej., muscular).

1Biología de las células nerviosas

Fig. 1-1. Neurona típica con las sinapsis que recibe. De iz-quierda a derecha, axodendrítica, axosomática, axoaxónicaproximal y axoaxónica distal. Esta última en general inhibito-ria, con participación en la inhibición presináptica.

La zona de contacto se llama sinapsis. Cuando setrata de una neurona, la zona postsináptica se ubica enlas dendritas y, con menos frecuencia, en el cuerponeuronal o en las porciones iniciales o finales delaxón.

En promedio, existen unos 1015 contactos sinápticosen el cerebro humano adulto (es decir, unas 10.000terminaciones sinápticas por neurona, aunque el nú-mero de estas terminaciones varía notablemente de untipo neuronal a otro).

Sobre la base del número de procesos originados enel cuerpo neuronal, las neuronas se clasifican en tresgrupos:

• Unipolares. • Bipolares.• Multipolares.

Las neuronas unipolares se encuentran en inverte-brados y presentan un único proceso que da origen avarias ramas. Estas ramas desempeñan la función deaxón o de dendritas. En los mamíferos, la neurona sen-sorial primaria de los ganglios de las raíces dorsales esuna variante de la neurona unipolar, llamada seudou-nipolar (fig. 1-2), porque da origen a dos ramas fun-cionales, una periférica o dendrítica, y otra central queconstituye las raíces dorsales de los nervios espinales.

Las neuronas bipolares son de soma ovoide con dosprocesos: periférico (de función dendrítica) y central(o axonal). Las neuronas bipolares de la retina son unejemplo de esta clase de neuronas (véase fig. 1-2).

Las neuronas multipolares son el tipo predominan-te en el SNC de los mamíferos. Presentan arborizacio-nes dendríticas y, en general, un solo axón; las arbori-zaciones dendríticas pueden emerger en todas las direcciones del cuerpo axonal. Son ejemplos de neu-ronas multipolares las células piramidales de la corte-za cerebral, las motoneuronas espinales y las célulasde Purkinje del cerebelo (figs. 1-2 y 1-3).

De acuerdo con la longitud del axón, indicativa de lafunción que desempeñan, se distinguen dos tipos deneuronas:

• Neuronas de axón largo, o de tipo Golgi I, queparticipan en la transferencia de información entreregiones cerebrales (p. ej., neuronas piramidales deproyección de la corteza cerebral), o que proveen untono basal de excitación a amplias áreas cerebrales(p. ej., neuronas monoaminérgicas “en telaraña” deltronco encefálico). La diferencia entre estos dossubgrupos de neuronas Golgi I es el grado de rami-ficación del axón. En las neuronas de proyección,las ramificaciones se limitan a una o unas pocas zo-

nas cerebrales, mientras que en las neuronas monoa-minérgicas presentan una profusa arborización “entelaraña”, que conecta con numerosas áreas cerebra-les muchas veces alejadas entre sí.

• Neuronas de axón corto, o de tipo Golgi II, quecumplen la función de interneuronas en circuitos lo-cales.

Podemos así enunciar una regla elemental de forma-ción de los circuitos neuronales en el SNC: “dos neu-ronas × tres circuitos”.

Es decir, dos tipos neuronales (Golgi I y Golgi II)generan los tres circuitos básicos:

• Circuitos locales, formado por interneuronas.• Circuitos de proyección o “punto a punto”, que

conectan circuitos locales lejanos entre sí.• Circuitos “en telaraña”, que dan la base para

que modificaciones locales y aisladas se trans-formen en estados globales del SNC, por ejem-plo, la vigilia, el sueño lento y el sueño REM (de rapid eye movements, movimientos ocularesrápidos).

Las células de la glía son el componentecelular más abundante del SNC

El tipo celular más abundante en el SNC es el de lascélulas de la glía, cuyo número excede unas 10-50 ve-ces el de las neuronas. En general, las células glialescarecen de la propiedad de generar activamente seña-les eléctricas.

Las células gliales tienen:

• Una función de soporte para las neuronas, semejan-te al papel del tejido conectivo en otros órganos.

• La función de eliminación de productos de desechodel metabolismo neuronal, o de restos celulares lue-go de la lesión o muerte celular.

• La provisión de vaina de mielina (figs. 1-3 y 1-5).• Una función de buffer espacial de K+ (fig. 1-4).• Una función de guía para la migración neuronal

durante el desarrollo.• Una función de nutrición neuronal, con la provi-

sión entre otros de lactato y glucosa (fig. 1-6).• Función de captación de neurotransmisores (p. ej.,

glutamato; fig. 1-6).• Una función activa de generación de señales de tipo

paracrino, como distintas citocinas. Este aspecto esde vital importancia para entender los cuadros emo-

4 Parte I - Los componentes del sistema nervioso y su comunicación

cionales que acompañan a las infecciones o al desa-rrollo de tumores. La manera en que la reacción in-mune periférica afecta al SNC es por acción de lascitocinas circulantes sobre células gliales a través delos órganos circunventriculares.

• Una muy reciente función identificada para las célu-las gliales es la de su capacidad de regeneraciónneuronal. Este aspecto está siendo muy estudiado y se inserta en la verificación de la capacidad delSNC para reestablecer el stock neuronal de áreasafectadas.

Las células gliales se dividen en los siguientes gru-pos: a) macroglia, que comprende a los astrocitos, losoligodendrocitos, las células de Schwann y los epen-dimocitos. Es de origen ectodérmico, b) microglia,que comprende fagocitos, que son parte del sistemainmune. Es de origen mesodérmico.

Los astrocitos median las funciones gliales mencio-nadas, salvo la de producir mielina, que es función de la oligodendroglia en el SNC y de la célula de

Biología de las células nerviosas 5

Fig. 1-2. Tipos de neuronas en distintas áreas del sistema nervioso central.

Fig. 1-3. Pasos en la mielinización de un axón por la célula deSchwann.

Schwann en la periferia (figs. 1-3 y 1-5). La síntesisde mielina por los oligodendrocitos está, sin embargo,bajo la regulación indirecta de los astrocitos, a travésde una interacción de tipo paracrino.

Aunque los oligodendrocitos y las células de Sch-wann están específicamente encargados de la produc-ción de la vaina de mielina, difieren entre sí en variosaspectos funcionales. Existen unas 400-500 células deSchwann para envolver el axón periférico de una neu-rona sensorial primaria del nervio femoral (de unos0,5 metros de longitud, con distancia internodo deRanvier de alrededor de 1 mm). En cambio, la prolon-gación central de esa misma neurona sensorial estácontenida, junto con otras semejantes, en un único oli-godendrocito (fig. 1-5).

Otra diferencia es que los genes que participan en lasíntesis de mielina en la célula de Schwann son activa-dos por la presencia de axones, mientras que los de losoligodendrocitos lo son por la presencia de astrocitos.Debe destacarse que no hay reacción fisiológica ante

antígenos en neuronas que no implique participaciónde las células de la glía.

Durante el proceso temprano de mielinización, lascélulas de Schwann expresan una glucoproteína(MAG, myelin-associated glycoprotein) (sólo una par-te minoritaria en la mielina madura), que se encuentraconcentrada en la adyacencia inmediata de la mem-brana axonal. El MAG pertenece a una superfamiliade inmunoglobulinas implicadas en el reconocimientocelular; otros miembros son el antígeno mayor de his-tocompatibilidad, la Po, los antígenos de superficie delos linfocitos T y las moléculas de adhesión de célulasneurales.

Una enfermedad neurológica, la esclerosis en pla-ca, se caracteriza por el desarrollo de autoanticuer-pos contra proteínas de la mielina. La principal pro-teína en la mielina periférica madura es llamada“Po” y atraviesa la membrana celular de la célula deSchwann. Esta proteína pertenece también a la su-perfamilia de proteínas de reconocimiento celular.


Fig. 1-4. Función de buffer espacial de K+ de las células gliales. El catión que se acumula por la actividad neural se difunde por laextremada permeabilidad de la membrana del astrocito.

Su función es la de interaccionar con moléculas semejantes en el proceso de compactación de la mie-lina.

En la parte central de la mielina (que carece de Po)predomina un proteolípido (50% de la proteína pre-sente). El resto de las proteínas mielínicas, tanto enla parte central como en la periférica de la mielina,son las conocidas como “proteína mielínica básica”,y derivan de un mismo gen. Se puede desarrollar unaencefalomielitis alérgica experimental en ratas conla inyección de antígenos de mielina y cuya evolu-ción tiene las características de la enfermedad cróni-ca humana.

La actividad neuronal, con la consiguiente acu-mulación de K+ en el espacio extracelular, producela despolarización de las células gliales. Al ser lamembrana celular de los astrocitos permeable enforma casi exclusiva al K+, este catión es captadocon facilidad por los astrocitos, con lo que se impi-de una acumulación que resultaría peligrosa parala función neuronal (función de “buffer espacial deK+”) (véase fig. 1-4).

Se ha verificado que la conductancia al K+ difiereentre las distintas regiones del astrocito y es muyelevada en el pie vascular. En forma proporcional ala actividad neuronal, la concentración extracelularde K+ puede variar entre 4 y 10 mM (lo normal es2,5 mM), que produce vasodilatación importante(50% de aumento del diámetro vascular cuando sealcanzan 10 mM de K+). Al servir los pies vascula-res (podocitos) de los astrocitos como “buffer espa-cial” para el K+, proveen un mecanismo efectivo deautorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Co-mo los astrocitos están conectados entre sí a travésde uniones estrechas, se forma entre ellos un ampliosincitio funcional, con posibilidad de perder en otraregión el K+ ganado en una región celular (véase fig.1-4).

En los últimos 15 años se ha identificado toda lagama de canales dependientes del voltaje presentesen las neuronas (cap. 2), también en células de laglía. Tanto los oligodendrocitos como los astrocitosexpresan canales de K+ dependientes del voltaje; só-lo los astrocitos poseen canales de Na+ dependientesdel voltaje. Se han identificado también distintos ti-pos de canales del calcio y aniónicos. Se ha propues-to que estos canales son transferidos al axón, aunqueesta hipótesis no ha sido probada. La hipótesis másprobable es que los canales sean operativos para losdistintos procesos de “asistencia de la función neu-ronal” regulados por la glía, ya enumerados.

El líquido cefalorraquídeo constituye la aproximación más cercana al líquidointersticial cerebral y está separado de lacirculación sistémica por dos barreras

Además de la masa cerebral (unos 1.400 gra-mos), la cavidad craneana contiene aproximada-mente 75 mL de sangre y 75 mL de líquido cefa-lorraquídeo (LCR). La función hidrostática del LCRes trascendente: su presencia permite la flotacióndel cerebro, y así reduce el peso efectivo de 1.400a unos 50 gramos y sirve de amortiguación antetraumatismos craneanos.

La mayor parte del LCR se encuentra en los ventrícu-los cerebrales, donde se forma tanto por secreción des-de el plexo coroideo (70%) como a partir de los capi-lares cerebrales (30%); en este último caso, el LCR


Fig. 1-5. La célula de Schwann envuelve el axón periférico deuna neurona sensorial primaria. La prolongación central de esamisma neurona sensorial está envuelta por un oligodendrocito.


Fig. 1-6. El aporte energético a la neurona está dado por la glucosa captada a través de transportadores específicos (Glut 3) y ellactato que proviene del astrocito. El astrocito también participa en el metabolismo de transmisores (p. ej., glutamato). Hay trans-portadores específicos de glucosa en la pared capilar y astrocito (Glut 1) y en la microglia (Glut 5, no mostrado).

Fig. 1-7. El LCR se forma y se secreta en el plexo coroideo en los ventrículos laterales, tercero y cuarto. En el adulto, el peso delplexo coroideo es de 2-3 g. En el espacio subaracnoideo no existe plexo coroideo.

arriba a las cavidades ventriculares desde el espaciointersticial cerebral. Como se muestra en la figura 1-7, el LCR fluye desde los ventrículos laterales y a través del agujero de Monro hacia el III ventrícu-lo, y por el acueducto de Silvio, hacia el IV ven-trículo.

Desde el IV ventrículo, el LCR alcanza el espaciosubaracnoideo por el foramen de Magendie. Dentrodel espacio subaracnoideo, el LCR se distribuye tantohacia abajo por el canal vertebral, como hacia arribapor la convexidad cerebral (véase fig. 1-7).

Debido a que el espacio subaracnoideo acompañaa los vasos cerebrales en trayectos prolongados den-tro del parénquima cerebral (constituyendo los es-pacios de Virchow-Robin), existe un pasaje fácil desolutos desde el tejido cerebral hasta el espacio su-baracnoideo y desde aquí, a los ventrículos cerebra-les (fig. 1-8).

La reabsorción del LCR tiene lugar en las vellosi-dades subaracnoideas, que funcionan como “vál-vulas” unidireccionales del flujo (fig. 1-9). La velo-cidad de formación y de reabsorción del LCR es deunos 500 mL/día. El LCR y el intersticio cerebralestán aislados de la circulación general por dos ba-rreras funcionales:

• La barrera hematoencefálica, que impide el librepasaje de sustancias desde los capilares cerebralesal espacio extracelular del tejido nervioso.

• La barrera hematocefalorraquídea, que afecta ellibre pasaje de sustancias desde los capilares coroi-deos al LCR.

El término “barrera hematoencefálica” fue intro-ducido por Ehrlich hacia fines del siglo XIX para de-nominar al fenómeno por el que una amplia gama decompuestos circulantes son excluidos del SNC y nopenetran en él. Existen dos razones fundamentalespara esta exclusión: a) las características morfológi-cas y funcionales de los capilares cerebrales y b) lascaracterísticas fisicoquímicas de la sustancia que seva a transferirse.

En los capilares cerebrales pueden distinguirse tresaspectos diferenciales que le dan identidad en relacióncon otros capilares del organismo (fig. 1-10):

• El endotelio presenta uniones estrechas (tight-junctions), que no existen en los capilares sistémi-cos, y tiene muy pocas vesículas pinocitóticas. Ca-rece de los procesos endocitóticos (endocitosis enfase fluida, endocitosis mediada por receptor) típi-cos de los capilares sistémicos.

• Las células endoteliales de los capilares cerebralespresentan numerosas mitocondrias, lo cual indica laexistencia de procesos de transporte activos. Enefecto, bioquímicamente pueden demostrarse variosmecanismos de transporte mediados por transporta-dores (carriers) específicos, los que en muchos ca-sos están asociados con la bomba Na+-K+-ATPasa.Los capilares cerebrales están así provistos de unaverdadera “barrera enzimática” (fig. 1-11).

• Las células endoteliales de los capilares cerebralesestán rodeadas (aunque no en forma total) por célu-las gliales, que contribuyen significativamente endicha barrera.


Fig. 1-8. Relaciones entre los componentes del espacio suba-racnoideo. Espacio de Virchow-Robin.

Fig. 1-9. Meninges y espacios meníngeos. Sección coronal através de la región paramediana de los hemisferios cerebrales.

• Puede así afirmarse que los capilares cerebrales secomportan más como órganos secretorios que comobarreras de filtración. De ellos resulta la diferentecomposición del plasma y del LCR (cuadro 1-1).

Es en este nivel donde se producen los fenómenosque conducen a la isquemia cerebral ante un daño vas-cular. Ellos incluyen diversas manifestaciones hemo-dinámicas, electrofisiológicas y bioquímicas, con nu-merosos círculos viciosos de retroalimentación positi-va que amplifican el daño. La disminución del flujosanguíneo por debajo de cierto límite da por resultadola disminución del aporte de O2 y una homeostasis ió-nica alterada (salida de K+ hacia el espacio extracelu-lar y entrada de Na+ y Ca2+ en la neurona), con despo-larización de la membrana y edema citotóxico. Se pro-duce entonces una liberación masiva de neurotransmi-sores excitatorios (glutamato, aspartato), que es de im-portancia central en el establecimiento de la lesión(véase más adelante).

En el SNC hay ciertas zonas (órganos circunventri-culares) donde la barrera hematoencefálica es inexis-tente, debido a que los capilares carecen de las propie-dades morfológicas y bioquímicas enumeradas. Losórganos circunventriculares son verdaderas “venta-nas” del SNC, que cumplen funciones quimiorrecep-toras y de recepción hormonal, y que en su mayoría

están especializadas en la neurosecreción. Los órga-nos circunventriculares son siete:

• Eminencia media del hipotálamo.• Glándula pineal.• Órgano vasculoso de la lámina terminal.• Área postrema.• Órgano subcomisural.• Órgano subfornical.• Neurohipófisis.

La naturaleza del compuesto que atraviesa la barrerahematoencefálica también es de importancia para sutransferencia a través de ella. Entre las características


Fig. 1- 10. Capilares no fenestrados en el SNC. Las células en-doteliales presentan “uniones estrechas” entre sí y están rodea-das por una membrana basal y los pies de los astrocitos.

Fig. 1-11. Procesos de transporte en el epitelio coroideo. Parala secreción de LCR, tiene lugar la actividad coordinada detransportadores de iones (círculos rojos) y canales (flechasgruesas) en la cara basolateral (que mira al plasma) y apical(que mira hacia el LCR). La fuerza primaria para el transportees la bomba Na+-K+-ATPasa; ésta mantiene la concentración deNa+ en las células coroideas mucho más baja que en el líquidoextracelular. En consecuencia, en la membrana basolateral hayuna captación de Na+ hacia la célula en intercambio con H+

(antiporte), o en el mismo sentido que el Cl- extracelular (co-transporte). El Cl- se transporta activamente desde el plasmahacia la célula a través de un antiporte y un cotransporte. En lacara apical (hacia el LCR), el Na+ es bombeado activamente endirección de los ventrículos. A través de esta cara apical, el K+

y el Cl–, y también el HCO3- (generado por la anhidrasa carbó-

nica, c.a.), abandonan la célula a través de canales. El movi-miento de agua se asocia con la secreción de Cl- y K+ en elLCR.

fisicoquímicas requeridas para el pasaje de compues-tos en forma pasiva a través de la barrera hematoence-fálica son importantes: a) un bajo peso molecular y b)su afinidad por el agua, lípidos de membrana y proteí-nas plasmáticas y de membrana (fig. 1-12).

Las proteínas prácticamente no atraviesan en formapasiva la barrera hematoencefálica, mientras que en-tre los compuestos de bajo peso molecular, los queson hidrosolubles la atraviesan mucho más lentamen-te que los liposolubles. Hay entrada de proteínas en elSNC (p. ej., citocinas) por procesos de transporte es-pecífico.

Se denomina barrera hematocefalorraquídea ala que afecta el pasaje de sustancias desde los ca-pilares coroideos al LCR. La barrera hematocefa-lorraquídea se ubica principalmente en el sellocircunferencial establecido entre las células delepitelio coroideo.

A diferencia de los capilares cerebrales, los capilaresdel plexo coroideo presentan numerosas fenestracio-nes y, por lo tanto, su endotelio no impide la difusiónde sustancias desde la sangre al LCR.

En la figura 1-10 se resumen las relaciones estructu-rales y funcionales de ambas barreras, hematoencefá-lica y hematocefalorraquídea.

¿Cuál es el sitio exacto, entre los distintos compo-nentes de estas barreras, en el que se ejerce la funciónreguladora de la transferencia de sustancias?

Si bien, como ya hemos mencionado, hay zonasidentificables como barreras predominantes (el endo-telio vascular para la barrera hematoencefálica; el epi-telio coroideo para la barrera hematocefalorraquídea),es más exacto considerar a las barreras como la expre-sión de la función conjunta de sus distintos componen-tes, que se detallan en la figura 1-13.

Por ejemplo, en el caso de la barrera hematoencefá-lica, los astrocitos no forman una barrera tan continuacomo el endotelio vascular, pero, sin embargo, seríaun error considerar que los astrocitos no participan enforma activa en el control de las sustancias que arribana las neuronas desde la circulación general. Las rela-ciones anatómicas entre estos componentes se esque-matizan en las figuras 1-13 y 1-14.

Las barreras hematoencefálica y hematocefalorra-quídea no están plenamente establecidas en el mo-mento del nacimiento. Ésta es la razón por la cual cier-


Cuadro 1-1. Diferencias en concentración de diversos componentes del plasma y del LCR

Componente

Peso específico

Sólidos totales (g/100 mL)

Contenido de agua

Sustancias reductoras(como glucosa)

Glucosa (mg/100 mL)

No glucosa

Sodio (mEq/L)

Potasio (mEq/L)

Calcio (mEq/L)

Magnesio (mEq/L)

Base total (mEq/L)

Cloro (mEq/L)

Bicarbonato (mEq/L)

LCR

1,0075

1,0

99,0

65,0

61,0

4,0

141

3,3

2,5

2,4

155

124

21

Plasma

1,025

8,7

91,3

98,0

92,0

6,0

137

4,9

5,0

64

163

101

23

Componente

Fosfato (mmol P/L)

Lactato (mEq/L)

N2 no prot (mg N/100 mL)

Urea

Ácido úrico

Aminoácidos

Creatinina

Colesterol (mg/100/mL)

Proteínas (mg/100 mL)

Albúmina

Globulina

Fibrinógeno

LCR

0,48

1,7

19

14

0,6

1,6

4

0,14

28

23

5

0

Plasma

1,3

1,7

27

14

1,6

5

6

160

7.000

4.430

2.270

300

tos metabolitos circulantes, que no son nocivos duran-te la vida adulta para la función neuronal, lo son en laedad perinatal.

Un ejemplo es el de la bilirrubina indirecta, quecuando aumenta en el recién nacido por hemólisis ex-cesiva (p. ej., incompatibilidad Rh) produce un cuadrode daño irreversible de los ganglios basales llamado“kernicterus”. En cambio, en los adultos, ictericiasaún más pronunciadas por bilirrubina directa no cau-san daño cerebral debido a la existencia de las barre-ras ya mencionadas y a la menor toxicidad del com-puesto en forma conjugada.

En conclusión, las barreras hematoencefálica yhematocefalorraquídea deben considerarse como

elementos funcionales de protección de las célulasnerviosas. Su alteración, presente en diversas pa-tologías cerebrales, conlleva graves daños para lafunción neuronal.

En el cuadro 1-2 se enumeran algunas propiedadesde la barrera hematocefalorraquídea.

El cerebro está protegido por una estructura indeformable de hueso craneano

El flujo sanguíneo cerebral en un adulto normal es de750 mL/min (50 mL/100 g/min); a la sustancia gris le


Fig. 1-12. Fuerzas fisicoquímicas participantes en el pasaje de sustancias a través de la barrera hematoencefálica (BHE). AA, ami-noácidos.


Generador de aguaSitio principal de pasaje de agua de sangre a SNC. LCR co-mo amortiguador para traumatismos encefálicos

Proveedor de micronutrientesExtracción y transporte de nucleósidos, microelementos, vita-minas hidrosolubles, etc. Desde la sangre al LCR para entraren neuronas o en la glía

Fábrica de factores tróficosProducción y secreción al LCR de IGF-I, TF-β, etc.

Transporte de fármacosSe puede evitar la BHE usando los sistemas de transportado-res del plexo coroideo (p. ej., AZT)

Homeostasis iónica del LCRSensado de cambio en iones K+, Ca2+ y Mg2+ en el LCR yajuste de la velocidad de transporte a ellos. Regulación deltransporte de Cl- y HCO3

- para mantener el pH del LCR

Transporte activo desde SNCAniones orgánicos (p. ej., ácido homovanílico) y iones inor-gánicos (p. ej., yoduro) son eliminados activamente mante-niendo bajos los niveles de LCR

Metabolismo de fármacosEl plexo coroideo metaboliza, como el hígado, xenobióticosque poseen enzimas como P-450 o epóxido hidrolasa

Vigilancia inmunológicaDebido a la falta de linfáticos del tejido nervioso, las célulaspresentadoras de antígenos interaccionan en el plexo coroi-deo con los linfocitos

Fuente o blanco de neuropéptidosReceptores y/o síntesis de vasopresina, insulina, angiotensinaII, leptina. Estos péptidos actúan localmente o se distribuyenen el tejido cerebral

Entrada de agentes patógenosDebido a la permeabilidad del plexo coroideo, los complejosinmunes o gérmenes pueden atravesarlo (p. ej., HIV)

Cuadro 1-2. Propiedades de la barrera hematocefalorraquídea

Fig. 1-13. Relaciones funcionales entre los distintos elementosque componen las barreras hematoencefálica y hematocefalo-rraquídea. Las flechas indican la dirección del flujo del LCR. (Modificado de Kandel y col, 2000.)

corresponden 75 mL/100 g/min y a la sustancia blanca,25 mL/100 g/min. Como hemos dicho, la presencia deLCR reduce el peso efectivo del cerebro. Esto, junto conla rigidez de la estructura ósea craneana, aumenta la pro-tección del SNC ante el trauma, pero lo hace susceptible,ante un desequilibrio del contenido del cráneo, a un au-mento de la presión intracraneana.

El componente principal que ocupa la cavidadcraneana es el agua, distribuida en cuatro com-partimientos: sangre, LCR y los espacios extracelu-lar e intracelular (neuronal y glial). En forma esquemática, puede decirse que el 80% del conte-nido intracraneano está constituido por la masaencefálica, el 10% por la sangre de los vasos san-guíneos y un 10% por el LCR.

Para su integridad estructural y funcional, el cerebrodepende del aporte constante de glucosa y oxígeno y dela eliminación de sus desechos metabólicos. Esto impli-ca una íntima relación entre el flujo sanguíneo cerebral,la disponibilidad de los sustratos necesarios y los reque-rimientos metabólicos cerebrales (fig. 1-15).

La mayor parte de la energía cerebral esconsumida para el mantenimiento delgradiente iónico

Entre el 50% y el 80% del metabolismo energé-tico cerebral se invierte en el trabajo de la bombaNa+-K+-ATPasa, mientras que la biosíntesis de neu-rotransmisores sólo insume un 1% del total.

El resto de la energía se utiliza en tareas de biosínte-sis neuronal (renovación de membranas celulares y lasíntesis de proteínas estructurales y enzimas). Debenotarse que existe un estrecho acoplamiento funcionalentre el metabolismo cerebral, la actividad neuronal yel flujo sanguíneo cerebral.

Ante incrementos de la actividad neuronal y de lademanda metabólica cerebral, se produce, por acciónde quimiorreceptores vasculares, un incremento delflujo sanguíneo cerebral. Este acoplamiento tiene una latencia de unos 2 segundos y es estrictamente re-gional.

Depende principalmente de la acción de señales quese acumulan en el líquido extracelular durante la acti-


Fig. 1-14. Células participantes en el intercambio entre compartimientos cerebrales. (Modificado de Kandel y col, 2000.)

vación neuronal, como lactato, H+, adenosina, K+,prostaglandinas, óxido nítrico (NO) y, en forma secun-daria, de la acción de neurotransmisores sobre recep-tores en la microcirculación cerebral, como la nora-drenalina, la acetilcolina, el péptido vasoactivo intesti-nal (VIP) o la sustancia P.

En condiciones basales, la utilización celular de glu-cosa, el consumo de oxígeno y el flujo sanguíneo ce-rebral están en estrecha relación. Cuando aumenta laactividad sináptica (liberación de neurotransmisor),aumentan los requerimientos metabólicos (a través dela glucólisis) para el metabolismo de neurotransmiso-res (en especial en los astrocitos, que recaptan al neu-rotransmisor glutamato para procesarlo a glutamina)(véase fig. 1-6).

No es de extrañar entonces que el CO2 sea el agentefisiológico y farmacológico más potente para modifi-car el flujo sanguíneo cerebral. Los vasos cerebralesreaccionan casi instantáneamente ante cambios en lapresión local de CO2. Su aumento genera vasodilata-ción y su descenso tiene el efecto contrario.

Un cambio de 1 mm Hg en la presión parcial arterialde CO2 produce un aumento del 2% en el flujo sanguí-

neo cerebral. Así, los incrementos de la actividad fun-cional cerebral están asociados con aumentos del flu-jo sanguíneo cerebral, lo cual da la base para la mayo-ría de los métodos de neuroimagen funcional en usoen la actualidad.

El efecto del O2 es de menor cuantía. Sólo cuando lapresión parcial de O2 cae por debajo de 50 mm Hg seproduce vasodilatación.

Otros mecanismos que mantienen la perfusión cere-bral normal son la vasodilatación refleja (manteni-miento de un flujo normal mediante la reducción de laresistencia vascular), la circulación por arterias colate-rales y el incremento en la cantidad de extracción ce-rebral de glucosa y O2.

Debe notarse que el control neurogénico de la circu-lación cerebral no tiene un papel tan importante en laregulación del flujo sanguíneo cerebral como los fac-tores metabólicos antes mencionados. El sistema ner-vioso autónomo simpático cervical (proveniente delganglio cervical superior) provee vasoconstricción no-radrenérgica a las grandes arterias cerebrales, mientrasque el parasimpático cerebral es vasodilatador por ac-ción de la acetilcolina en ese mismo nivel. El tono va-


Fig. 1-15. Factores que afectan el flujo sanguíneo cerebral. (Modificado de Ganong y col, 2003.)

soconstrictor de la microcirculación depende de la actividad de neuronas noradrenérgicas del locus coe-ruleus y serotoninérgicas del rafe. Hay también inter-neuronas corticales peptidérgicas que usan neuropép-tido Y para promover la vasoconstricción o VIP para lavasodilatación.

La autorregulación vascular cerebral previene que ocurran modificaciones importantes en el flujo sanguíneocerebral ante cambios sistémicos

En condiciones normales, el flujo sanguíneo cerebralse mantiene constante a través de un amplio rango devariación de la presión de perfusión cerebral (dada porla diferencia entre la presión arterial media y la pre-sión intracraneana y cuyo valor normal varía entre 5 y20 cm de agua). Por este mecanismo de autorregula-ción vascular cerebral se previene que cambios sisté-micos generen modificaciones importantes del flujosanguíneo cerebral.

La autorregulación resulta de un mecanismo miogé-nico controlado por la presión intraluminal (su aumen-to produce vasoconstricción y su disminución, vasodi-latación) y que opera en forma independiente y simul-tánea con los otros factores neurogénicos, químicos ymetabólicos.

La autorregulación cerebral mantiene el flujo cons-tante ante modificaciones en la presión de perfusiónentre 60 y 150 mm Hg. Esto protege al SNC, porejemplo, de los cambios posturales, de las eventualesoclusiones arteriales o del aumento de la presión intra-craneana.

Es de notar que existe un acoplamiento efectivo en-tre la presión intracraneana y la presión arterial sisté-mica. Ante el aumento de la presión intracraneana, au-menta la presión venosa intracerebral y disminuye elflujo sanguíneo cerebral. Esto genera en forma reflejaun aumento de la presión arterial sistémica (reflejo deCushing).

En síntesis, puede decirse que la irrigación del cere-bro depende de la presión de perfusión, o sea, de la di-ferencia entre la presión arterial sistémica media y lapresión intracraneana. La presión de perfusión puedecaer por:

• Disminución del volumen sistólico.• Incremento de la presión intracraneana.• Vasoconstricción local.

La resistencia local se controla por factores metabó-licos locales (autorregulación), que mantienen el flujo

cerebral constante ante cambios de la presión arterialsistémica, y así se mantiene la provisión constante deO2 y glucosa para las células cerebrales. El aumentode CO2 , y la caída del pH y de la PO2, inducen la for-mación de NO en la pared vascular, lo cual causa rela-jación vascular. La caída de CO2, y el aumento del pHy de la PO2 producen vasoconstricción y aumento dela resistencia vascular.

En la isquemia cerebral se comprometeel flujo sanguíneo y disminuyen el aporte de O2 y glucosa y la eliminaciónde productos del catabolismo cerebral

El cerebro tiene depósitos mínimos de energía, porlo que la lesión por isquemia es mayor que en otrostejidos (figs. 1-16 a 1-18, recuadro 1-1.). La isquemiaglobal se produce por caída de la presión arterial sis-témica o por aumento de la presión intracraneana. Unaisquemia global de 5 a 10 minutos produce daño per-manente e irreversible de las células nerviosas.

¿Cómo cambia la microcirculación en la isquemia?La disminución de nutrientes y el aumento de produc-tos de desecho son señales de aumento del flujo san-guíneo local para mantener la presión de perfusión.Los vasos se dilatan para reducir la resistencia, la pre-sión arterial aumenta para mantener la perfusión, yexisten factores locales de resorción del coágulo (véa-se fig. 1-17). La isquemia depleciona las reservasenergéticas. No hay energía para mantener los gra-dientes de concentración de Na+ y K+, las neuronas sedespolarizan y se liberan neurotransmisores. Se dañanlas mitocondrias y se afecta la cadena respiratoria, conproducción de radicales libres. La glucosa se convier-te en lactato con reducción de la producción de ATP.

En la isquemia central se produce un área periféricade “penumbra” (véase fig. 1-16). El destino de estazona indefinida (muerte o recuperación) dependerá dela rapidez y eficacia de las medidas médicas adoptadasen la fase aguda de la isquemia.

En la isquemia se abren canales iónicos en la mem-brana celular de las neuronas, el Na+ y el H2O entranen la célula y causan edema celular. Hay liberación deglutamato y reducción de su captación neuronal y glialpor menor disponibilidad de ATP. El glutamato se unea receptores NMDA y no NMDA (véase cap. 3) conentrada de Ca2+ en las células. El aumento de Ca2+

produce lesión neuronal, liberación de fosfolipasas yalteración de fosfolípidos de membrana, con forma-ción de eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos yleucotrienos. Esto lleva a mayor vasoconstricción,edema y coagulación intravascular. El aumento de



Fig. 1-16. Evolución de la zona de penumbra luego de la isquemia cerebral.

Fig. 1-17. Fenómenos celulares en la isquemia cerebral.

Ca2+ activa la producción de radicales libres que sedifunden a otras neuronas alterándolas con destruc-ción celular (véase fig. 1-18).

Otros factores agravantes son el edema de astrocitosperineuronales y perivasculares y el daño endotelial

con aumento de la permeabilidad de la barrera hema-toencefálica. Así, proteínas del plasma entran en el es-pacio intersticial cerebral y se produce edema vasogé-nico con aumento de la presión intracraneana y mayorcompromiso del flujo sanguíneo. El cuadro clínico


RECUADRO 1-1Accidentes cerebrovasculares (I)

Los accidentes cerebrovasculares son una de las trescausas más frecuentes de coma cerebral y muerte. Con-sisten en la disfunción neurológica producida por la re-ducción del flujo sanguíneo cerebral. El cuadro neuro-lógico puede ser transitorio o definitivo. La isquemiacerebral es una alteración potencialmente reversiblede la función cerebral, resultante de la provisión inade-cuada de oxígeno o glucosa. Si la isquemia es grave co-mo para producir muerte celular, se llega al infarto ce-rebral, situación en que las posibilidades de reversióndisminuyen considerablemente. La muerte neuronalsobreviene a los 5-10 minutos de isquemia.

La falla en la disponibilidad de energía por las célulascerebrales es la base de los síntomas neurológicos delaccidente cerebrovascular. La muerte neuronal se pro-duce cuando las neuronas son incapaces de sintetizarATP. Al no contar con nutrientes, la supervivencia celu-lar se compromete. Hemos visto en este capítulo quecomo resultado de la acidosis intracelular por la glucó-lisis anaeróbica se deprime la respiración mitocondrial,se producen radicales libres y tiene lugar una intensaperoxidación de lípidos. También se altera la homeos-tasis iónica neuronal con entrada de Na+, Cl-, H2O y, so-bre todo, de Ca2*. La entrada de agua conduce al ede-ma celular, con compresión de los vasos sanguíneos ymayor reducción de la circulación. Las estructuras celu-lares se degeneran porque no existe la energía necesa-ria para la síntesis de macromoléculas.

Otro factor agravante es la pérdida de los mecanis-mos de autorregulación del flujo cerebral, discutidos eneste capítulo. Como vimos, este proceso mantiene rela-tivamente constante el flujo cerebral a pesar de las va-riaciones de la presión arterial media. El sistema es efi-caz hasta un nivel inferior de presión arterial media de60 mm Hg, con límite superior en los 150 mm Hg. Enel área de infarto cerebral, la autorregulación desapare-ce y el flujo sanguíneo sigue entonces en forma pasivaa los cambios en la presión arterial sistémica.

El flujo sanguíneo cerebral disminuye ante cualquierproceso que estreche u ocluya un vaso cerebral nu-triente. Se llama estenosis a la oclusión parcial. En elcaso de la carótida, se requiere una reducción del 50%al 75% del diámetro antes de que haya modificaciónsevera del flujo. Aun en estas circunstancias, el flujo ce-rebral puede permanecer normal si la circulación cola-

teral alcanza a compensar la reducción. El estrecha-miento arterial es producido en general por depósitosde lípidos en la pared (ateromas).

Una caída de la presión sistémica severa puede con-ducir a una disminución del flujo cerebral, aun en presencia de vasos normales. Esta situación origina in-fartos en las zonas de borde, es decir, en las áreas loca-lizadas entre la distribución de dos arterias mayores.Como estas zonas están al final de ambos árboles arte-riales, están sujetas a una perfusión sanguínea baja,que en condiciones normales es sólo marginalmentesuficiente. Son, por lo tanto, las primeras zonas en com-prometerse ante caídas de la presión arterial sistémica.Si esta caída es prolongada y de importancia, sobrevie-ne una isquemia cerebral global.

La hemorragia cerebral es una de las formas másgraves de accidente cerebrovascular y resulta de la ruptura espontánea de la pared de un vaso sanguíneodebilitado por una hipertensión arterial de larga evolu-ción, o por la presencia de un ensanchamiento congé-nito de la pared o un aneurisma. En el primer caso, lahemorragia ocurre hacia el parénquima cerebral (he-morragia intracerebral). En el segundo caso, se acom-paña además de hemorragia hacia el LCR, dado que losaneurismas se ubican en general en la superficie de loshemisferios. Ambos tipos de hemorragias (intracere-bral, subaracnoidea) son de pronóstico serio, debido alefecto de masa y compresión de estructuras cerebralesvecinas y al severo espasmo de los vasos cerebrales de-bido a la presencia de sangre en el LCR.

Los accidentes cerebrovasculares están en general pre-cedidos por ataques isquémicos transitorios, que cedenen forma espontánea (en un lapso de 15 minutos a 24horas). Una causa común de estos ataques transitorios esel breve episodio de isquemia producido por el pasaje deun émbolo, que produce obstrucción hasta que el émbo-lo se destruye y fluye por el árbol circulatorio. Estos ém-bolos pueden originarse en el corazón o en una lesión arteriosclerótica de un vaso grande, como la carótida. Unsitio común es la bifurcación de ésta en su rama internay externa. Los émbolos producidos pueden causar disfun-ción sensorial, motora o del lenguaje, o ceguera unilate-ral transitoria. Los ataques isquémicos transitorios debenevaluarse y diagnosticarse cuidadosamente a fin de pre-venir episodios de mayor gravedad.

que se produce es altamente dependiente del territoriovascular involucrado (recuadro 1-2).

Las neuronas presentan un potencial de reposo y cuatro tipos de señales eléctricas

Las señales neurales dependen de las propiedadeseléctricas de la membrana celular, y en las neuronas seobservan distintos tipos de potenciales.

En forma general, y con dependencia de la regiónneuronal examinada, las neuronas presentan un poten-cial de reposo y las siguientes señales eléctricas:

• Señal de entrada.• Señal de integración.• Señal de conducción.• Señal de salida o de secreción (fig. 1-19).

El potencial de reposo resulta, como en toda céluladel organismo, de la separación de cargas eléctricas através de una membrana celular que es semipermea-ble. Si el valor del potencial extracelular se fija en for-ma arbitraria en 0 mV, el interior de las neuronas será

negativo (unos -60 a -70 mV). Este fenómeno no esprivativo de las neuronas. Los valores del potencial dereposo en distintas células del organismo varían entre-40 y -75 mV, con excepción del músculo esqueléti-co, donde alcanza unos -90 mV. Cuando el potencialde reposo de la membrana se hace más negativo queen la situación de reposo, es decir, cuando aumenta,se habla de hiperpolarización. Por el contrario, unareducción en el potencial de membrana, por ejemplo,de –70 a –40 mV, se llama despolarización. La hiper-polarización hace a la neurona menos excitable,mientras que la despolarización la transforma en másexcitable.

La señal de entrada comprende dos variantes,según se trate de la superficie receptora de lasneuronas sensoriales o de las superficies dendrí-tica o somática de las neuronas centrales. En lasneuronas sensoriales, el cambio de potencial sedenomina potencial receptor o generador; enlas dendritas o el soma neuronal se llama poten-cial sináptico.

Ambos potenciales son de naturaleza local, gradua-dos y de propagación pasiva o electrotónica; disminu-


Fig. 1-18. Progresión de fenómenos en la isquemia cerebral.


RECUADRO 1-2Accidentes cerebrovasculares (II)

El déficit neurológico producido por los accidentescerebrovasculares depende del vaso sanguíneo involu-crado. El cerebro está perfundido por las arterias caró-tidas y las basilares (figs. 1-20 y 1-21). Uno de los cua-dros más comunes involucra al territorio de la arteriacerebral media. Esta arteria tiene dos ramas: una pro-funda (la lenticuloestriada) y otra superficial (pial). Larama profunda irriga la cápsula interna, parte del globopálido y del caudado, y la corona radiata. La rama pialirriga la superficie lateral de los lóbulos frontal, tempo-ral y occipital. El cuadro clínico que resulta de la este-nosis u oclusión de la arteria cerebral media dependede cuál de las ramas es la más afectada. Entre los sín-tomas más comunes se encuentran la hemiparálisis y lapérdida de sensibilidad contralateral, ambas más pro-nunciadas en el miembro superior. Esto se debe a quela representación del miembro inferior en la cortezasensorial y motora primaria está en la superficie medialde los lóbulos frontal y parietal (“hombrecillo invertidocon los miembros inferiores colgando el espacio inter-hemisférico”; cap. 4). Estas áreas están fuera del territo-rio de la cerebral media.

La afasia es común en las lesiones vasculares del he-misferio dominante (cap. 16). Cuando la lesión ocurreen el hemisferio no dominante, en especial en el lóbu-lo parietal, se produce una alteración grave de la repre-sentación espacial (abandono del hemicuerpo contra-lateral o neglect syndrome), en el cual el paciente noatiende a objetos o estímulos localizados contralateral-mente a la lesión (cap. 16). En forma independiente deeste cuadro, puede presentarse hemianopsia contrala-teral cuando están involucradas las radiaciones ópticas,es decir, las vías talamocorticales que conectan el cuer-po geniculado lateral con la corteza visual (cap. 5).

La arteria cerebral anterior irriga al lóbulo frontalanterior y a partes de la corteza frontal y parietal en laregión interna de los hemisferios. Por las razones ya ci-tadas, la alteración del flujo en esta arteria se acompa-ña de parálisis y de pérdida de la sensibilidad en elmiembro inferior contralateral. Este cuadro no se acom-paña de hemianopsia ni de afasia. Los ojos pueden es-tar desviados hacia el sitio de la lesión debido al com-promiso del área frontal de la mirada, responsable dedirigir los movimientos oculares rápidos de persecuciónde objetos en el plano horizontal (véase cap. 5). Cuan-do esta zona está dañada, predomina la del hemisferioopuesto, razón por la que el enfermo tiene los ojos des-viados hacia la lesión (véase fig. 10-24).

La oclusión de la arteria carótida interna da por re-sultado el infarto de los dos tercios anteriores del he-misferio correspondiente, en el área de distribución delas dos arterias mencionadas, cerebral media y anterior.Como la arteria cerebral anterior recibe flujo colateral

de la homónima del hemisferio opuesto, el cuadro confrecuencia se limita al compromiso del territorio de lacerebral media (véase fig. 1-21)

La oclusión de una arteria vertebral puede pasarinadvertida si la vertebral opuesta está normal y aportacirculación colateral a través de la arteria basilar. Enotros casos, la oclusión de la arteria vertebral puede de-rivar en infarto del territorio de unas de sus ramas, la ar-teria cerebelosa posteroinferior. Esto desencadena uncuadro de compromiso de la porción lateral del bulbo,conocido como “síndrome de Wallenberg”. Las estruc-turas afectadas son la rama espinal del trigémino, eltracto espinotalámico, el núcleo ambiguo del vago, el pedúnculo cerebeloso inferior y las fibras simpáticasdescendentes (cap. 12). Como consecuencia, el síndro-me de Wallenberg comprende, desde el punto de vistasensorial, pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica(pero no táctil) de la porción homolateral de la cara (víano cruzada del tracto espinal del V par) y pérdida de lasensibilidad al dolor y temperatura de la mitad opues-ta del cuerpo (por lesión de la vía espinotalámica, quees cruzada) (cap. 4). Hay incoordinación homolateralde los miembros (por lesión del pedúnculo cerebelosoinferior) y disfonía (por parálisis homolateral de lascuerdas vocales (lesión del núcleo ambiguo del X par).En el ojo homolateral se observan ptosis (caída del pár-pado) y miosis (constricción de la pupila) por lesión delsimpático. Se alteran también de manera significativalos mecanismos del sueño y del soñar (cap. 15). El sín-drome de Wallenberg es un buen ejemplo de correla-ción anatómica, fisiológica y clínica. También ilustra unhecho de interés: cuando existen cuadros sensoriales omotores cruzados (un lado de la cara y el lado opuestocorporal), ello implica lesiones del tronco encefálico.

La obstrucción de la arteria basilar lleva al infartode la porción superior del tronco encefálico y de amboslóbulos occipitales. Este cuadro con frecuencia es fatal.El par de arterias cerebrales posteriores se origina de labifurcación de la porción terminal de la arterial basilar.Cada arteria cerebral posterior tiene una rama hemisfé-rica que irriga al lóbulo occipital y ramas perforantesque irrigan al tronco encefálico, junto con otras ramasde la basilar (véase fig. 1-20). La oclusión de las ramashemisféricas de una arteria cerebral posterior producehemianopsia (pérdida de la mitad del campo visual)contralateral homónima en ambos ojos (cap. 5). Porejemplo, una oclusión de la arteria cerebral posteriorderecha produce un infarto occipital derecho con pér-dida de la mitad izquierda del campo visual de ambosojos.

Cuando se ocluyen ambas ramas hemisféricas de lascerebrales posteriores, la pérdida total de la visión quese produce se denomina “ceguera cortical” (cap. 5). Los


Fig. 1-21. Superficies lateral y medial del cerebro, que muestran la distribución de las principales arterias cerebrales. Las ar-terias cerebral anterior y media son ramas de la carótida interna; la arteria cerebral posterior es rama de la arteria basilar.

Fig. 1-20. Irrigación del cerebro, vista basal. La vía sanguínea principal es a través de la arteria carótida interna y el sistemavertebrobasilar, los que se comunican entre sí a través del polígono de Willis.

RECUADRO 1-2 (Cont.)Accidentes cerebrovasculares (II)

Fig. 1-19. Las distintas señales de recepción, integración, conducción y secreción en neuronas sensoriales, motoras e interneuro-nas. A la derecha, los distintos potenciales encontrados en cada segmento. (Modificado de Kandel y col. 2000)


pacientes con este cuadro muchas veces niegan laexistencia de la ceguera.

Cada arteria cerebral posterior también perfunde alesplenio, denominación que recibe la porción posteriordel cuerpo calloso. Cuando esta estructura se infarta,en conjunto con la corteza visual primaria del hemisfe-rio dominante, se origina un cuadro de alexia (imposi-bilidad de comprender la palabra escrita) sin agrafia(imposibilidad de escribir) (véase cap. 16).

El cuadro de hemiacromatopsia (pérdida de la visióncromática de un hemicampo visual) se origina cuando selesionan las áreas secundarias visuales en el infarto de laporción inferior y medial del lóbulo occipital. Esto se de-be a que en estas áreas se encuentran zonas que discri-minan el color (cap. 5). Como en el caso de la hemianop-

sia, se afecta la visión de color del hemicampo visualopuesto a la lesión en ambos ojos.

Además de las lesiones citadas, que corresponden alas grandes ramas de las arterias cerebrales, se produ-cen también infartos lacunares, o pequeñas lesionesde menos de 15 mm de diámetro, debidas a la oclu-sión de arterias penetrantes pequeñas que se han alte-rado por la hipertensión crónica. Aunque de poca ex-tensión, estas lesiones suelen ser devastadoras. Porejemplo, un infarto lacunar que implica a la cápsula in-terna o al tracto piramidal en la protuberancia puedeproducir una hemiparesia grave, o un infarto lacunardel núcleo ventral posterior del tálamo puede produciruna pérdida sensorial severa contralateral con síndro-me talámico (cap. 4).

RECUADRO 1-2 (Cont.)Accidentes cerebrovasculares (II)

yen en forma progresiva en intensidad, y no se detec-tan más allá de 1 o 2 mm del sitio de origen. Su ampli-tud es de 0,1 a 5 mV, excepto en casos particulares co-mo la placa motora (véase cap. 3) o en las sinapsis de lafibras trepadoras con células de Purkinje del cerebelo(véase cap. 11). Los potenciales receptores o generado-res se detectan en los receptores sensoriales y son, en susdistintas variantes, una representación analógica del es-tímulo. Pueden ser hiperpolarizantes (inhibitorios) odespolarizantes (excitatorios).

Los potenciales sinápticos son el medio por el cualuna neurona puede modificar el potencial de membra-na de las células con las cuales se conecta. Para ello,la neurona presináptica libera un transmisor químicoo, con menor frecuencia, la transmisión se realiza porun mecanismo eléctrico.

En la transmisión química, el neurotransmisor inte-ractúa con receptores ubicados en la superficie de lamembrana postsináptica, lo cual da lugar a la genera-ción del potencial sináptico, que puede ser de tipo in-hibitorio: potencial inhibitorio postsináptico (PIPS)(que es hiperpolarizante) o excitatorio: potencial ex-citatorio postsináptico (PEPS) (de naturaleza despo-larizante). La duración de los potenciales sinápticos esvariada (desde milisegundos a, en ciertos casos, se-gundos o minutos).

La señal de integración se observa en la “zona gati-llo” de la membrana neuronal, donde los distintos poten-ciales locales, propagados electrotónicamente, se sumany dan origen al potencial de acción. En general, aunqueno siempre, la “zona gatillo” se ubica en el cono axonal.Esta zona se caracteriza por poseer una concentraciónelevada de canales de Na+ y K+ dependientes del volta-je, particularidad que la transforma en la porción de me-nor umbral de toda la membrana celular. Si la suma delos potenciales sinápticos alcanza el umbral, se generaun potencial de acción; de allí que se llame “integrado-ra” a la señal producida. Veremos en el siguiente capítu-lo que dicha suma puede ser de tipo espacial o temporal.

La señal de conducción es el potencial de acción.Mientras que los potenciales sináptico o receptor sepropagan en forma pasiva y disminuyen en amplitudcon la distancia, el potencial de acción (o “potencialespiga”) tiene las siguientes propiedades:

• Se propaga activamente a lo largo del axón (o enciertos casos, como las neuronas piramidales de lacorteza cerebral, también por las dendritas).

• No disminuye su intensidad en función de la distan-cia.

• Es de naturaleza “todo o nada”.• Es semejante en todas las neuronas, sea cual fuere la

función que tenga la neurona (sensorial, motora o de

interneurona). La amplitud del potencial de acciónes de unos 100 mV y dura 0,5-2 mseg.

La señal de salida se observa en las terminales si-nápticas del axón, donde la despolarización produce laliberación de neurotransmisor (sinapsis de tipo quími-co) o perturba, debido a la aposición de membranas, elpotencial de reposo de la neurona postsináptica (si-napsis de tipo eléctrico).

En el caso de las sinapsis químicas, la libera-ción de transmisor depende de la entrada deCa2+ e implica la generación de un potenciallocal, llamado potencial secretor, desencade-nado por el potencial de acción.

La entrada de Ca2+ es proporcional a la intensidaddel potencial secretor y es esencial para la liberaciónexocitótica del transmisor.

La distribución de canales dependientes del voltajeseñalada (de Na+ y K+ en el axón; de Ca2+ en la termi-nal neural) no debe tomarse como absoluta. En lasdendritas coexisten los tres tipos de canales depen-dientes del voltaje en regiones intersinápticas de lamembrana celular; también están presentes los canalesregulados por transmisor, característicos de la regiónsináptica. Esta coexistencia de canales de distintos ti-pos define el perfil de descarga típico de cada neurona(véase cap. 3).

Cada neurona comprende un conjunto de macromoléculas específicas y no específicas

Hemos mencionado que las formas neuronales sonen extremo variadas (unas 10.000). Esta diversidad ci-tológica es el resultado del proceso embriológico co-nocido con el nombre de diferenciación. Cada céluladiferenciada sintetiza sólo ciertas macromoléculas(enzimas, proteínas estructurales, componentes demembrana, productos de secreción), es decir, utilizasólo una porción del material genético que contiene.

Muchos componentes de las neuronas son comunesa otras células y, por lo tanto, no son específicos. Otroscomponentes se encuentran sólo en las neuronas, oúnicamente en ciertos grupos neuronales, y son enton-ces específicos. Es decir, cada neurona comprende un conjunto de macromoléculas específicas y no espe-cíficas.

Como ejemplo de lo antedicho, mencionamos aquíalgunas diferencias y semejanzas entre los dos compo-nentes neuronales del reflejo miotático, cuya función


se analiza en detalle en el capítulo 9 (véase fig. 9-14).El reflejo miotático está mediado por una neuronasensorial primaria aferente (Ia), con su soma ubica-do en los ganglios de las raíces dorsales, y dos prolon-gaciones, una periférica que termina en el huso mus-cular del músculo esquelético, y una central hacia lamédula espinal. El segundo componente neuronal deeste reflejo es la motoneurona alfa ubicada en el as-ta anterior de la médula espinal, y sobre la cual hacesinapsis la prolongación central de la aferente prima-ria Ia. La neurona sensorial primaria y la motoneuro-na alfa difieren entre sí en:

• Su forma (seudounipolar en las aferentes primarias,multipolar en el caso de las motoneuronas alfa).

• En el tipo de conexiones que recibe (la informaciónde entrada llega a la motoneurona a nivel de las den-dritas en un 95% y sólo el 5% en el cuerpo neuro-nal; en el caso de las neuronas sensoriales, ello ocu-rre en uno de los extremos seudounipolares).

• En el tipo de receptor presente en sus membranascelulares (sensible a la deformación celular produci-da por el estiramiento del músculo en las aferentesprimarias; específico para neurotransmisores comoel glutamato, el GABA y la glicina en las motoneu-ronas alfa).

• En el transmisor que emplean (glutamato para las

aferentes primarias, acetilcolina para las motoneu-ronas alfa).

Como semejanzas entre ambas neuronas puedenmencionarse, entre otras propiedades:

• Canales similares de Na+, K+ y Ca2+ dependientesdel voltaje en la membrana neuronal.

• Tienen un idéntico mecanismo de intercambio Na+

-K+ (la bomba Na+-K+-ATPasa). • Ambos tipos de neuronas presentan axones envuel-

tos por una vaina de mielina (fig. 1-22).

Es decir, las similitudes y las diferencias dependen dela síntesis y la distribución de las proteínas neuronales.

La fracción de material genético expresada por las cé-lulas nerviosas es la mayor del organismo. Se calcula queunas 200.000 secuencias distintas de RNA mensajero sonexpresadas en el cerebro, lo cual constituye unas 10-20veces más que lo observado en el hígado o el riñón. Lavelocidad de expresión de estos genes es variada. Los es-tudios sobre genes de expresión temprana (p. ej., onco-gén c-fos) han incorporado un elemento dinámico en ladescripción de las conexiones cerebrales, ya que se con-sideran marcadores de la actividad neuronal. En este sen-tido, los resultados obtenidos coinciden con los de la au-torradiografía con glucosa radiactiva (véase cap. 10). Un


Fig. 1-22. Estructura histológica de una motoneurona del asta anterior de la médula espinal. A. Un único axón mielinizado se ex-tiende desde el asta anterior medular a las fibras musculares. B. Sección transversal a través de las porciones internodales que com-prenden las capas de mielina formadas por la célula de Schwann. C. Sección longitudinal del nodo de Ranvier, con en axón cen-tral desprovisto de la capa de mielina.

adelanto de interés es el análisis mediante el desarrollo deformas atenuadas de virus (herpes simple, adenovirus)que infectan a las neuronas y permiten la transferencia degenes a las neuronas maduras adultas. Así se puede indu-cir la síntesis de proteínas que desempeñan un papel crí-tico en la fisiología neuronal. Esta manipulación genéti-ca es específica bioquímica y anatómicamente, y puederealizarse en regiones individualizadas del encéfalo adul-to. Abre también la posibilidad de la terapia génica. Conexcepción de algunas pocas proteínas codificadas por elgenoma mitocondrial, todas las especies de RNA mensa-jero en las neuronas tienen origen nuclear.

Las neuronas, como otros tipos de células, sintetizantres clases de proteínas:

• Proteínas que se sintetizan en el citoplasma y per-manecen en él.

• Proteínas de síntesis citosólica, pero con destino fi-nal mitocondrial, nuclear o peroxisómico.

• Proteínas que se sintetizan en asociación con mem-branas y se distribuyen por medio de vesículas endistintas organelas.

Las proteínas citoplasmáticas o citosólicas consti-tuyen la fracción más importante y comprenden: a)elementos fibrilares del citoesqueleto (neurofilamen-tos, tubulina y actina y proteínas asociadas que, enconjunto, representan el 20% de las proteínas neuro-nales), b) enzimas del metabolismo intermedio. Sonproteínas sintetizadas en los polisomas libres y produ-cidas en su forma final, con muy poco procesado pos-terior y c) proteínas con destino mitocondrial, nuclearo peroxisómico que también se sintetizan en poliso-mas libres, con inserción posterior en el sitio de desti-no (transferencia postraduccional).

Las proteínas de membrana y secretorias resultande la acción RNA mensajeros que forman polisomasasociados con el retículo endoplasmático rugoso. Lasustancia de Nissl basófila, típica de las neuronas, esel resultado de la tinción de este RNA mensajero. Lacadena peptídica comienza a sintetizarse por el N-ter-minal, y existe una secuencia llamada péptido señal,relativamente hidrófoba, que no permanece en la pro-teína madura. El péptido señal tiene varias funciones.Por un lado, le permite al polisoma unirse a la super-ficie citoplasmática de la membrana del retículo endo-plasmático. Asimismo, detiene la traducción del RNAmensajero. Por último, se libera péptido señal y la tra-ducción recomienza.

Según el destino final de la proteína, el péptido na-ciente:

• Se incorpora a porciones de la membrana del retícu-

lo endoplasmático, que luego se transferirán, previopasaje por el aparato de Golgi, a la membrana celu-lar (proteínas de membrana) o a distintas organelas,como la membrana nuclear, el aparato de Golgi, lasvesículas secretorias, los endosomas, o el mismo re-tículo endoplasmático. Existen varias configuracio-nes de inserción de proteínas a membranas, según laatraviesen por un único sitio de inserción o varios(ejemplo de este último caso son las proteínas cons-titutivas de los canales iónicos).

• Se trasloca a la luz de las cisternas del retículo (pro-teínas secretorias). En el caso de las proteínas secre-torias, durante este período se produce un procesa-do activo del péptido original, que incluye rupturade la proteína en fragmentos de menor peso molecu-lar, glucosilación, sulfatación, etc. Estas modifica-ciones tienen lugar dentro de vesículas, las que portransporte axoplasmático son transferidas hacia lamembrana celular.

Puede así concluirse que las proteínas de membranay las destinadas a la secreción son modificadas de ma-nera significativa luego de su síntesis, a diferencia delo que ocurre con las proteínas citosólicas. Los pro-ductos secretorios son sintetizados como parte de lar-gas cadenas polipeptídicas, que sufren luego sucesivosprocesos de hidrólisis proteolítica.

Los mecanismos de transferencia de las vesículasdesde el retículo endoplasmático al Golgi, y de allí alos sitios de inserción en la membrana o de secreción,son complejos. En las neuronas, las proteínas de mem-brana y de secreción son vehiculizadas a sus sitios fi-nales por una de dos vías diferentes: a) en la vía cons-titutiva, las vesículas se mueven continuamente pararenovar el plasmalema, llevando nuevos constituyen-tes y reciclando los viejos a través de los endosomas.Luego de ser recuperados del plasmalema, los endoso-mas entran en los lisosomas para ser degradados, o sonreciclados para reaparecer en la membrana plasmáticay b) en la vía regulada, las vesículas secretorias o si-nápticas se fusionan con la membrana celular sólo enel momento de la secreción que, como veremos, es de-pendiente del Ca2+ (fig. 1-23).

Cada sinapsis tiene un conjunto de receptores, canales y moléculas apropiadas para los neurotransmisoresparticipantes

Una cuestión clave en la biología de las neuronas escomprender cómo los componentes celulares son diri-gidos a distancia desde el núcleo celular a muy distin-


tos sitios del árbol dendrítico o del axón. Veremos másadelante (cap. 3) que la función sináptica es el resulta-do de una particular combinación de proteínas (recep-tores, canales iónicos, moléculas de adhesión y sistemas de segundos mensajeros), que determinan larespuesta postsináptica al transmisor liberado en dichasinapsis.

Por lo tanto, una neurona central, que recibe enpromedio 104 sinapsis, debe construir 104 mi-croambientes sinápticos que sean adecuados paralas variadas señales recibidas.

Hasta hace poco se pensaba que estos microambien-tes se obtenían mediante los procesos de exportaciónde proteínas desde el pericarion. Sin embargo, se haidentificado un segundo mecanismo dado por ARNmensajeros que se transfieren desde el núcleo neuro-nal a sitios sinápticos específicos para facilitar la sín-tesis local de proteínas. Ésta es la razón de que se en-cuentren polirribosomas en dendritas, inmediatamentepor debajo de los sitios postsinápticos. Dos tipos deARNm predominan en las dendritas, el correspondien-

te a la proteína citoesquelética MAP-2 (microtubule-associated protein; véase más adelante), y el que codi-fica la síntesis de la subunidad alfa de la proteincinasadependiente de calmodulina. En menor proporción, enlas espinas dendríticas se encuentran ARNm corres-pondientes a otros componentes del citoesqueleto. LosARNm mencionados se transportan asociados con loscomponentes del citoesqueleto, por transporte axo-plasmático lento.

En forma semejante a lo que ocurre en las neuronas,se produce la síntesis de proteínas en regiones alejadasdel núcleo en células gliales. Por ejemplo, en los oli-godendrocitos y en las células de Schwann, la proteí-na básica de la mielina es sintetizada en los procesoscelulares (donde se encuentran los ARNm correspon-dientes), mientras que los proteolípidos se sintetizanperinuclearmente.

La función apropiada del sistema nervioso depende del rápido y eficiente flujo de informaciónentre las neuronas y sus efectores, producido a través de las sinapsis.

Si bien la morfología de la sinapsis se ha estudiadodurante mucho tiempo, sólo recientemente se ha obte-nido información sobre las señales moleculares res-ponsables de la organización de estas estructuras.

La concentración selectiva de receptores es una de laspropiedades típicas de la sinapsis. Los estudios más de-tallados se han efectuado sobre el receptor nicotínico dela placa muscular (véase cap. 2). En la sinapsis, la den-sidad de receptores es de unas 10.000 moléculas/mm2,mientras que fuera de la placa motora la densidad esunas 1.000 veces menor. La principal molécula respon-sable de esta concentración es una proteína de 200 kDaproducida por las motoneuronas y que se asocia con lamembrana postsináptica, llamada agrina. Esta proteínatiene homologías con otros factores de crecimiento, co-mo el factor de crecimiento epidérmico.

El transporte axoplasmático es una adaptación funcional a la polaridad extrema de las neuronas

Las neuronas son células secretorias. Como las célu-las endocrinas, en las cuales los gránulos de secreciónse ensamblan en el aparato de Golgi, las neuronas pre-sentan vesículas de almacenamiento del transmisor(vesículas sinápticas), también formadas en el sistemaneuronal de membranas internas. A diferencia de lascélulas glandulares, la extrema polarización de la neu-rona hace que en muchos casos la distancia entre el


Fig. 1-23. Ciclo de vida de las vesículas sinápticas. Se sinteti-zan, se ensamblan y se exportan desde el aparato de Golgi,transportándose por transporte axonal rápido hacia la sinapsis.Luego de la exocitosis y el reciclado retornan al cuerpo celularpor transporte retrógrado, donde se digieren en los lisosomas.(Modificado de Kandel y col, 2000.)

cuerpo celular y las terminales sinápticas sea conside-rable. Líneas arriba hemos mencionado el ejemplo deuna motoneurona lumbar, con un axón varios órdenesde magnitud más largo que el diámetro del pericarion.Cobra así extrema importancia el tráfico de sustanciasentre el soma y las terminales o dendritas, denomina-do transporte axoplasmático.

Existen dos tipos de transporte axoplasmático:

• Anterógrado.• Retrógrado.

Dentro del transporte axoplasmático anterógrado sedistinguen los siguientes subgrupos: a) rápido y b)lento.

En esencia, todas las organelas celulares que contie-nen membranas se exportan desde el cuerpo celularpor un proceso de transporte axoplasmático anteró-grado rápido, de velocidad promedio de 400 mm/día.Los principales componentes transportados por este proceso son las vesículas sinápticas y las mito-condrias.

Durante la exocitosis en las terminales neurales, lasvesículas sinápticas se reciclan varias veces y la mem-brana celular es renovada constantemente por nuevoscomponentes que arriban desde el soma neuronal. Afin de mantener un equilibrio entre los nuevos compo-nentes de membrana que llegan y los que se reciclanen la terminal, estos últimos retornan al cuerpo celularpara su degradación o posterior reutilización. La velo-cidad de tal transporte axoplasmático retrógrado esde unos 200 mm/día.

Además de la función de reciclado de vesículas y dela membrana celular, el transporte axoplasmático re-trógrado es utilizado para transferir al soma señalesproducidas en elementos celulares postsinápticos, co-mo por ejemplo, el factor de crecimiento neural. Es-te factor estimula el crecimiento de grupos neuronalesdurante el desarrollo embriológico del SNC y tieneuna posible aplicación en la recuperación del tejidoneural adulto ante degeneraciones seniles o luego de lalesión. Pertenece a una familia más amplia de molécu-las tróficas neurales, llamadas neurotrofinas, que ac-túan sobre receptores vinculados a tirosincinasa yconstituyen señales de recuperación celular que impi-den la entrada de la célula en el proceso de apoptosis.Las neurotrofinas de mayor importancia son el factorde crecimiento neural, la neurotrofina 3, la neurotrofi-na 4/5 y el factor neurotrófico cerebral (brain-deri-ved neurotrophic factor, BDNF).

Todos pueden producirse en la postsinapsis comoconsecuencia de la actividad neural y son transporta-dos por transporte axoplasmático retrógrado a las neu-

ronas presinápticas. Es de interés que tanto la activi-dad eléctrica normal como las crisis convulsivas repe-tidas modifican la anatomía y la excitabilidad de lasredes neurales y la expresión de los genes que codifi-can la síntesis de neurotrofinas. Es probable que estosmecanismos sean de importancia en procesos norma-les (p. ej., sueño, cap. 15; aprendizaje, cap. 16) y pa-tológicos (epilepsia, cap. 15).

Por transporte axoplasmático retrógrado, penetran elSNC virus neurotrópicos como los agentes del herpes,de la rabia y de la poliomielitis, así como toxinas (to-xina tetánica).

El transporte axoplasmático anterógrado lentopresenta dos componentes: a) velocidad de 0,5-3 mm/díay b) velocidad de 4-6 mm/día. A través del transpor-te axoplasmático anterógrado lento viajan compo-nentes citosólicos (elementos del citoesqueleto yproteínas solubles). El subtipo más lento comprendelas proteínas que forman los neurofilamentos y lasque constituyen los microtúbulos (tubulina alfa y be-ta y proteínas asociadas, como las MAP). El subtipomás rápido de transporte axoplasmático anterógradolento involucra a la actina (la cual al polimerizarse daorigen a los microfilamentos) y a la clatrina (proteí-na que recubre vesículas en reciclado en el extremosecretorio); la calmodulina también se desplaza eneste componente.

Como puede apreciarse, los tres componentes prin-cipales del citoesqueleto, microtúbulos, neurofilamen-tos y microfilamentos, son transportados a través delaxón y las dendritas por transporte axoplasmático an-terógrado lento.

La forma de estudio de los distintos tipos de transpor-te axoplasmático consiste en la inyección de precursoresradiactivos (p. ej., aminoácidos) o de micropartículas ra-diactivas en las cercanías del soma neuronal y el segui-miento de las moléculas marcadas a lo largo del axón.Mediante este procedimiento se ha establecido que eltransporte axoplasmático anterógrado rápido es: a) de-pendiente de la fosforilación oxidativa, b) no es modifi-cado por inhibidores de la síntesis de proteínas, c) se observa aun en axones desconectados del soma. Estetransporte rápido está basado en los microtúbulos, queproveen una “vía” estacionaria sobre las cuales se mue-ven las organelas en forma saltatoria.

El transporte axoplasmático anterógrado rápido de-pende de varios de los filamentos que constituyen elcitoesqueleto, es decir, la actina, la miosina y los mi-crotúbulos. Los microtúbulos proveen un “riel” sobreel cual se mueven las partículas, y la traslocación, quees dependiente de la energía, sería por deslizamientode filamentos de actina y miosina, en forma semejan-te al proceso de contracción muscular (véase cap. 7).


Como hemos mencionado, los microtúbulos se com-ponen de tubulina y proteínas asociadas (MAP). Unade estas proteínas, la cinesina, de actividad ATPasa,está directamente vinculada con el transporte axoplas-mático anterógrado rápido, y produce, en presencia deATP, la fuerza necesaria para el desplazamiento de lasorganelas (fig. 1-24). Otra proteína de característicassemejantes, la dineína, es la responsable del transpor-te axoplasmático retrógrado.

Los elementos fibrilares del citoesqueleto neuronalse mueven por transporte axoplasmático lento. Estasproteínas determinan la forma neuronal; presentancambios de importancia en el envejecimiento normal ypatológico (enfermedad de Alzheimer; cap. 16).

Las familias de proteínas fibrilares del citoesqueleto neuronal son tres

Los principales elementos fibrilares del citoesquele-to axonal son:

• Microtúbulos.• Neurofilamentos.• Microfilamentos (fig. 1-25).

En cada caso se presentan también proteínas asocia-das.

Los microtúbulos, compuestos por 13 protofila-mentos de tubulina alfa y beta, tienen un diámetro deunos 25 nm, y están orientados longitudinalmente.

Son de importancia para definir la direccionalidad deltransporte axoplasmático anterógrado rápido y del re-trógrado. Su longitud máxima en las dendritas o en elaxón es de unos 0,1 mm, no recorren toda la extensiónintracelular y no se continúan con microtúbulos delcuerpo celular. Diversas proteínas asociadas (MAP-1,MAP-2, tau) regulan la estabilidad de los microtúbu-los y promueven su polimerización.

Los neurofilamentos, de 10 nm de diámetro, sonlos elementos fibrilares más abundantes en los axo-nes (10:1 en relación con los microtúbulos) y cons-tituyen la base del citoesqueleto. Se denominan neu-rofibrillas a los haces de neurofilamentos visibles almicroscopio óptico. Pertenecen, junto a los llama-dos “filamentos intermedios” de otros tipos celula-res, a la familia de proteínas de las citoqueratinas,que además comprende a la proteína fibrilar glial, ala desmina y a la queratina. Están totalmente polimerizados en condiciones fisiológicas. En la en-fermedad de Alzheimer se degeneran en forma ca-racterística (los llamados tangles u ovillos de neuro-filamentos). Una MAP (tau), fosforilada anormal-mente, es responsable de este fenómeno.

Los microfilamentos, de 3-5 nm de diámetro, sonpolímeros de actina en doble hélice. Su constitución essemejante a la de la actina de otros grupos celulares.

En muchos casos, los microfilamentos se fijan a lamembrana celular a través de proteínas asociadas, co-mo la espectrina neuronal (o fodrina), la anquirina, lavinculina y la talina. La mayoría de la actina neuronalestá asociada con la membrana celular; en las dendri-tas corticales se encuentra principalmente en las espinas dendríticas, sitio de máxima abundancia de si-napsis.

Los microfilamentos también pueden interaccionarcon proteínas de la matriz extracelular, como la la-minina o la fibronectina, asociándose con proteínasque atraviesan la membrana, las integrinas. Estasproteínas de superficie facilitan la adhesión y el reconocimiento celular y se unen a diversos compo-nentes de la matriz extracelular, como la fibronecti-na, el colágeno o la laminina. Las integrinas se con-sideran receptores para señales de la matriz extrace-lular que afectan a la función celular. Su vía de segundo mensajero es la activación de la tirosincina-sa (véase cap. 3).

Los distintos componentes fibrilares del citoesquele-to, en su conjunto, se hallan en estado dinámico, alar-gándose o acortándose en forma continua. Por ejem-plo, el 50% de la actina presente está en forma despo-limerizada; su polimerización se regula momento amomento por complejos mecanismos intracelulares,aún no totalmente elucidados.


Fig. 1-24. Una MAP (proteína asociada con los microtúbulos),la cinesina, de actividad ATPasa, está directamente vinculadacon el transporte axoplasmático anterógrado rápido. En pre-sencia de ATP, produce la fuerza necesaria para el desplaza-miento de las organelas.

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