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BIO 184 Farmacología GeneralUniversidad Andrés BelloFacultad de MedicinaEscuela de Química y Farmacia

Farmacología del Sistema Respiratorio

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Objetivos de la clase

1. Conocer los fármacos y sus mecanismos de acciónutilizados a nivel sistema respiratorio.

2. Conocer las principales RAM asociadas a los distintos

grupos de fármacos.

Regulación de la Respiración

• Acetilcolina M3

• Adrenalina / Noradrenalina α1

• Histamina H1

Broncoconstricción

Adrenalina / Noradrenalina β

Secreción de Moco• Parasimpático ACh + Seca

• Simpático A/NA + Fluida

• Adrenalina / Noradrenalina β2 Broncodilatacción

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ASMA BRONQUIAL

Enfermedad inflamatoria de las vías aéreas a la que se asocia intensa

hiperreactividad bronquial frente a estímulos diversos. Actuando

conjuntamente, ambos fenómenos ocasionan la obstrucción bronquial,

cuya intensidad varía de manera espontánea o por la acción

terapéutica.

• Obstrucción bronquial reversible

• Hiperreactividad

• Inflamación

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FISIOPATOLOGÍA

INFLAMACION BRONQUIAL

CÉLULAS1. EOSINOFILOS Y SUS PRODUCTOS

2. MASTOCITOS

MEDIADORES QUIMICOS1. HISTAMINA (BC)2. LEUCOTRIENOS (BC)

NEUROTRANSMISORES

1. SISTEMA ADRENERGICO O SIMPATICO (BD)2. SISTEMA COLINERGICO O PARASIMPATICO (BC)

5BD: BroncodilataciónBC: Broncocontricción

Los broncodilatadores de utilidad en la clínica puede dividirse en tres grandes grupos:

• Broncodilatadores directos

• Bases xánticas

• Anticolinérgicos (atropina)

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En el sistema respiratorio existen receptores β1 y β2

β2TerbutalinaSalbutamolSalmeterol

• Relajación del músculo liso de los bronquios• Reducen la liberación de mediadores de la

inflamación en los mastocitos• Mínima acción estimulante cardiaca

Broncodilatadores directos

↑↑AMPc

Broncodilatadores de urgencia (parenteral) (rápido y eficaz)

β 1 y β 2AdrenalinaEfedrina

Isoprenalina

• Hipertensión • Taquicardia

(Cronotropía)

Actividad α-adrenérgica

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inhibe

• Salbutamol• Terbutalina(bambuterol)

• Fármacos de acción corta

• Efecto máx. a los 30 min y con 4-6 h de duración

• Utilización a demanda

BRONCODILATADORES DIRECTOS

• Salmeterol• Formoterol• Fenoterol• Pirbuterol• Reprotelol

• Fármacos de acción prolongada

• Efecto máx. a los 30 min y con 12 h de duración

• Utilización a intervalos regulares 2 veces al día (trat.

complementario) en pacientes cuyo asma no se controla

bien con corticoides

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RAMSInsomnio, anorexia, taquicardia, temblores, cefalea vascular,

dolor anginoso, hipotensión.

BRONCODILATADORES DIRECTOS

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InteraccionesLa combinación de broncodilatador con un beta bloqueador

no selectivo antagoniza la broncodilación.

Evitar administración de IMAO y otros simpaticomiméticos.

Diabéticos ajustes dosis del HO.(hipoglicemiantes orales)

DERIVADOS DE XANTINASAlcaloides naturales que se encuentran en plantas y alimentos, como té, café o cacao

Mecanismo de acción:Inhibición de la fosfodiesterasa (PDE :enz. responsable de la degradacióndel AMPc)

• Relajación del músculo liso de los bronquios• Acción estimulante cardiaca

↑↑AMPcTeofilina

Usos Terapeúticos: Asma, Bronquitis crónica, enfisema, agentes adyuvantes EPOC

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DERIVADOS DE XANTINAS

RAMS:

Naúseas, vómitos, anorexia, reflujo esofágico durante el sueño,

taquicardia sinusal, disritmias ventriculares, aumento transitorio en la

micción e hiperglicemia.

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Interacciones:

Las concentraciones plasmáticas de xantinas aumentan, cuando se

combinan con los siguientes fármacos:

Eritromicina, cimetidina, anticonceptivos orales, alopurinol

El uso conjunto con simpaticomiméticos puede producir una

sobrestimulación cardíaca y del SNC.

Antagonistas Muscarínicos

Bromuro de IpratropioOxitropio, tiotropio • Compiten con la acetilcolina en los receptores

muscarínicos y antagonizan la broncoconstricción de origen vagal.

• Relajación bronquial .-

• Indicaciones En Bronquitis crónica y EPOC.En casos de ineficacia de agonistas β2.

• Administración: Inhalación en aerosol( efecto local).

• Mala absorción a la circulación: Efecto bronquial

Antagonistas Muscarínicos

Farmacocinética:t1/2: 1,6 hrs

Comienzo acción: 15-30 min.

RAMS

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RAMS:Sequedad bucal y de garganta, molestias GI, cefalea, tos, ansiedad

Farmaco categóría B (riesgo gestacional)

Contraindicaciones: pacientes con hipersensibilidad aipatropio,atropina o sus derivados.

VÍAS METABÓLICAS LEUCOTRIENOS

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Montelukast

Zafirlukast

Antagonistas específicos delreceptor cys-LT1

MECANISMO DE ACCIÓN

ANTILEUCOTRIENOS (Antagonistas de receptores de cisteinil-leucotrienos)

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Zileutón Inhibidor potente y selectivo de laenzima 5-lipooxigenasa.

Todos los LT tienen acción constrictora potente a nivel del músculo liso bronquial, acción mediada en gran medida por el receptor cys-LT1

FARMACOCINÉTICA

Via adm. UPP t1/2 (hrs.) Metabolismo

Zafirlukast oral 99% 10 CYP2C9

ANTILEUCOTRIENOS

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Montelukast oral 99% 3-6 CYP2C9CYP3A4

Zileutón oral 93% 2,5 CYP y UDP-Glucoriltransf.

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Montelukast

Zafirlukast

• Previenen el asma sensible a ácido acetilsalicílicio

• Inhiben el asma inducida por el ejercicio

• Reducen respuestas precoces a alérgenos inhalados

• Relajan las vías respiratorias en el asma leve

• Tienen un tercio de la actividad broncodilatadora del salbutamol

ANTILEUCOTRIENOS (Antagonistas de receptores de cisteinil-leucotrienos)

• Tiene un efecto aditivo con el de los agonistas β2-adrenérgicosVía oral

(1 y 2 veces/día)

Tratamiento complementario asma leve o moderada

ANTILEUCOTRIENOSRAMS- Interacciones: Zafirlukast- Montelukast

En casos aislados se encontró eosinofilia y vasculitis sistémica.

Zafirlukast puede interactuar con warfarina y prolongar los tiempos de

protombina

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protombina.

Zileutón

Incremento de las enzimas hepáticas (4-5%).

Aumenta los niveles de teofilina y warfarina

(disminuye su eliminación). Este fármaco fue retirado del mercado

estadounidense.

AntiinflamatoriosNedocromilo(+) /Cromoglicato Sódico

Inhibición de la liberación de mediadores anivel de las cels.cebadas bronquiales,entre otros (mecanismo no muy claro aún).

No acción broncodilatadora

Glucocorticoides

reducen la inflamación e intensifican la actividad de los beta-agonistas

Vía oral: Prednisona y prednisolona

Eficacia moderadaIndicación: Tto. de fondo del asmapersistente moderada, se usan comoadyuvantes

Inhalación (10% se absorbe)

Los niños tienen mayores posibilidades aresponder.Pueden causar irritación leve de las víasrespiratorias y rara vez hipersensibilidad

Vía inh: beclometasona, budesonida y fluticazona

Escasos efectos secundarios

Vía im/iv: metil-prednisolona e hidrocortisona, Triamcinolona, Dexametazona

Indicaciones: Agudización

Mecanismo de acción de los

Glucocorticoides en la inhibición

d l i fl ió

Turk Rhen, Ph.D., and John A. Cidlowski. N Engl J Med2005;353:1711-23.

de la inflamación

Antiinflamatorios

RAMS:

Nedocromilo /Cromoglicato Sódico

Tos,garaganta irritada,rinitis,broncoespasmo, mareo, cefalea.

Glucocorticoides

Irritación de la faringe, tos, sequedad bucal, infecciones

micóticas orales . Los efectos sistémicos son poco comunes

debido a las bajas dosis en terapia con inhalador.

Antitusígenos TOS:

• Mecanismo reflejo de protección

• Puede ser excitada de forma excesiva por inflamaciones o neoplasias

de las vías respiratorias.

• Los fármacos suprimen los síntomas sin afectar en la enfermedad

subyacente.

• En la tos asociada a bronquiectasias (inflamación bronquial supurativa)

o en bronquitis crónica, los antitusígenos pueden provocar un aumento

de la densidad y retención del esputo.

NO DEBEN EMPLEARSE EN LA TOS ASOCIADA AL ASMA

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Antitusígenos Acción Central: Opiaceos

• Codeína: - Menos adictivo que la morfina.

- También reduce secreciones bronquiales, lo que hace más denso el esputo.

Efectos adversos: vómitos, estreñimiento, colapso cardiovascular y depresión respiratoria.

• Dextrometorfano: Opiáceo sintético relacionado a levorfanol con potencia antitusígena similar• Dextrometorfano: Opiáceo sintético relacionado a levorfanol con potencia antitusígena similar

a la codeína.

• Folcodina: Opiáceo no analgésico de la misma clase que papaverina.

Acción Periférica: Broncodilatadores

• Tos producida principalmente por Broncoconstricción.

• Difenhidramina (antihistamínico) → anticolinérgico y depresor central

• Efedrina (adrenérgico)

Mucolíticos y Expectorantes

Útiles en enfermedades de las vías respiratorias con incremento de moco y/o su viscosidad, infecciosas o no.

MUCOLÍTICOS

Son medicamentos que actúan haciendo la secreción más fluida para facilitar su eliminación a través de la tos.

Precauciones: Normalmente es bien tolerado por los niños. O i l t d d i l ti á t i

EXPECTORANTESfacilitan la secreción del moco bronquial mediante la tos productiva.

Niños de 2 a 6 años: 80 mg cada 8 horas. Ocasionalmente puede producir molestias gástricas.

Nombres Comerciales: -Fluimucil infantil: sobres.-Actithiol infantil: solución.-Mucorex: solución y gotas.-Ambrolitic: jarabe.-Motosol: jarabe.-Mucosan: jarabe.-Naxpa: jarabe.-Bisolvón: gotas.

-Supositorios: Lactantes: 20 mg cada 12 horas.

Niños: 100 mg cada 12 horas

Precauciones: Normalmente es bien tolerado por los niños Ocasionalmente puede producir molestias gástricas.

Nombres Comerciales: Formulaexpec Infantil: solución.-Robitussin: solución.-Sobrepin: jarabe y supositorios

• Mensajero químico que media una amplia variedad de respuestas

celulares:

ALERGIA

REACCIONES INFLAMATORIAS

SECRECIÓN DE ÁCIDO GÁSTRICO

NEUROTRANSMISIÓN

HISTAMINA

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NEUROTRANSMISIÓN

• Los agentes que interfieren con su acción (antihistamínicos) poseen

importantes aplicaciones farmacológicas.

• Está contenida en gránulos en los mastocitos, y basófilos.

• Se libera de los gránulos con otros mediadores de inflamación

(leucotrienos y prostaglandinas). tras estímulos, actuando de forma

localizada.

BIOSÍNTESIS DE HISTAMINA

HISTAMINA

HISTIDINA DESCARBOXILASA

Esta enzima es constitutiva de todas las células de nuestro organismo.

28Estructura de la Estructura de la HistidinaHistidina DescarboxilasaDescarboxilasa de mamíferos. de mamíferos. Moya-García AA et al. Mammalian histidine decarboxylase: from structure to function. BioEssays (2005), 27: 57-63.

Se sintetiza principalmente en:

•Mastocitos

•Basófilos

•Pulmón

•Piel

•Células parietales de la mucosa gástrica

•Neuronas

RECEPTORES DE HISTAMINA

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Característica Receptor H-1 Receptor H-2 Receptor H-3 Receptor H-4

Función General de la Histamina en

este Receptor.

↑ Prurito, Dolor, Vasodilatación,

Permeabilidad Vascular. Produce Hipotensión,

Flushing, Dolor de cabeza, Taquicardia,

Broncoconstricción (Por estimulación nerviosa vagal

Incrementa secreción acida (HCl) de las células parietales,

permeabilidad vascular, Hipotensión, Flushing,

Dolor de cabeza, Taquicardia, Actividad

Cronotrópica e i ó i L

Contrarresta excesiva bronco-

constricción producida por

activación Receptor-H1.Mediador del

prurito (vía no

Diferenciación de Mieloblastos y

Promielocitos.

RECEPTORES DE HISTAMINA

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de la vía aerea ), Disminuye conducción del nódulo

atrioventricular.

inotrópica, Leve Broncodilatación y

producción de mucus en la vía aérea.

p (participación de

mastocitos)

Agonistas Inversos de Uso Clínico.

Incluidos Clorfeniramina, Loratadina, Cetirizina, hidroxicina, etc…

Cimetidina, Famotidina, Ranitidina, Nizatidina, Roxatidina.

No existen de Uso Clínico.Tioperamida, clobenpropit.

No existen de Uso Clínico.

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REACCIÓN ALÉRGICA

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ALERGIA

En la Reacción Alérgica, los principales efectos de

histamina son mediados por la activación del

receptor H1 sin embargo la hipotensión

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receptor H1, sin embargo, la hipotensión,

taquicardia, enrojecimiento y dolor de cabeza,

son efectos que ocurren debido a la

activación de los receptores H1 y H2.

ANTIHISTAMÍNICOS

Mecanismo de acción:

Son antagonistas competitivos del receptor

H1

• Primera generación

• Segunda generación (no pasan la BHE)

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Efecto anti-inflamatorio

A nivel celular

↓ de la liberación de mediadores de

inflamación como Histamina

Clasificación Química

Clasificación Funcional

Fármacos de Primera Generación Fármacos de Segunda Generación

Alquilaminas Feniramina *, Bromfeniramina * , Clorfeniramina *, Triprolidina *.

Acrivastina

Piperazinas Hidroxizina *, Meclizina *. Cetirizina *, Levocetirizina *.

Piperidinas Azatadina, Ciproheptadina *, Ketotifeno *. Astemizol *, Loratadina *, Desloratadina *, Fexofenadina *, Ebastina *, Levocabastina *, Mizolastina *, Olopatadina *, Terfenadina *.

Etanolaminas Difenhidramina *, Carbinoxamina *, ---

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Feniltoloxamina *, Dimenhidrinato *, Doxilamina *.

Etilendiaminas Antazolina *, Pirilamina *. ---

Fenotiazinas Prometazina ---

Otros… Doxepina * Azelastina *, Epinastina *.

Antazolina, Feniramina, Ketotifeno, Olopatadina, Levocabastina, Azelastina y Epinastina. Son Antihistaminicos–H1 generalmente usados topicamente (Conjuntiva y fosa nasal), tambien en formulas farmacéuticas de uso oral.Terfenadina y Astemizol: Fueron retirados de Mercado en USA.

Asterisco Rojo, antihistaminicos-H1 comercializados en Adaptado de: Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004, 351(21):2203-17. Review

FARMACOCINÉTICA

H1-ANTIHISTAMÍNICOS 1re Generación

La acción de todos los anti-H1 es cuantitativamente similar

Antihistaminico Parámetros Farmacocinéticos

T MAX

(hrs)T ½

(hrs)E

Sin cambiosInteracció

n F-FDuración

efecto (hrs)Ajuste de dosis

35Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004, 351(21):2203-17. Review

( ) ( ) ( )

Clorfeniramina 2.8 ±0.8

27.9 ±8.7

--- Posible 3.24 No requiere

Difenhidramina 1.7 ±1.0

9.2 ± 2.5 --- Posible 2.12 Insuficiencia Hepática

Doxepin 2 13 --- Posible --- Insuficiencia Hepática

Hidroxicina 2.1 ±0.4

20.0 ±4.1

--- Posible 2.24

FARMACOCINÉTICA

H1-ANTIHISTAMÍNICOS 2a Generación

36Simons FE. H1-Antihistamines: more relevant than ever in the treatment of allergic disorders.J Allergy Clin Immunol. 2003, 112(4 Suppl):S42-52. Review.

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS

RINITIS ALERGICA:

Actualmente se prefieren H1-Antihistamínicos de 2 generación, ya quecomo se demuestra en el siguiente estudio son eficaces en lossíntomas de rinitis alérgica persistente.Cabe señalar que en el tratamiento de la congestión nasal se prefierenasociados a Agonistas α1 adrenérgicos, como pseudofedrina.

ASMA:Se debe tomar en cuenta que el tratamiento con Desloratadina es coadjuvante en eltratamiento del asma.

Simons FE. H1-Antihistamines: more relevant than ever in the treatment of allergic disorders.J Allergy Clin Immunol. 2003, 112(4 Suppl):S42-52. Review.

Los agonistas β2, son la terapia principal en el rescate, frente a una crisis asmática.Otros fármacos utilizados en la terapéutica del asma son: AntagonistasMuscarinicos (Ipratropio),Antagonistas del receptor cistenil de leucotrienos (Zafirlukast, Montelukast),Corticoides inhalables o por vía oral (Prednisona, Beclometasona, Budesonida,Fluticasona).

URTICARIA

DERMATITIS ATÓPICA

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Efectos AdversosBaja Especificidad

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Efectos Adversos Sedación,

Tinitus, fatiga, visión borrosa, descoordinación

Sequedad bucal ( efecto anticolinérgico)

Interacciones F-F (efecto depresor)

Personas que toman IMAO no deben tomar antihistamínicos

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Reacciones Adversas Antihistamínicos-H1Pueden ser clasificados en RAM de corto o largo plazo.

EFECTOS CORTO PLAZO COMENTARIOS

TOXICIDAD SNC: SEDACION, DESORDENES SICOMOTORES.

Estos efectos adversos son comunes con los H1-Antihistamínicos de 1 Generación. Involucran preferentemente receptor H1. Infrecuentes con los H1-Antihistamínicos de 2 Generación.

TOXICIDAD CARDIOVASCULAR Son poco comunes y producidos principalmente por: Terfenadina y Astemizol. Este efecto es resultado del bloqueo de canales iónicos y no involucra receptor H1.

EFECTOS COLINERGICOS PERIFERICOS: BOCA SECA Y RETENCION URINARIA.

Estos efectos adversos son comunes con los H1-Antihistamínicos de 1 Generación. Infrecuentes con los H1-Antihistamínicos de 2 Generación.

GANANCIA DE PESO Reportado con el uso prolongado con Ciproheptadina, Astemizol y Ketotifeno.

DISGEUSIA Reportado después de la administración v.o. de Azelestina. Menos comun con la administración tópica intranasal.

EFECTOS LARGO PLAZO COMENTARIOS

CARCINOGÉNESIS No se han descrito. Sistema regulatorio internacional (incluido Chile), no dan patentes para productos que hayan demostrado carcinogenesis en estudios preclínicos. Post comercialización son retirados del mercado.

TUMOROGÉNESIS No hay evidencia en humanos.

TERATOGENESIS Clasificados como B y C, por la FDA.

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Otros usos de Antihistamínicos H1

Difenhidramina, Doxilamina: Son utilizados como inductores de

sueño, cuadros de insomio leve. Somol®, Nocpaz® y Trimepaz®.

Ciproheptadina: Comparte la cualidad de ser antagonistaCiproheptadina: Comparte la cualidad de ser antagonista

serotoninérgico. Es utilizado como Orexígeno. Apetrol ®, Orodina ®.

Dimenhidrinato y Meclizina: Son utilizados para tratamiento de vértigo y

desórdenes vestibulares. Mareamin® y Bonamina®.

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TAREAS A REALIZAR

•Construya un cuadro comparativo con los

mecanismos de acción de los distintos fármacos

estudiados.

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estudiados.

•Evalúe las principales RAMs asociadas a los distintasfamilias de fármacos .