Pediatría Martínez. Salud y Enfermedad Del Niño y Del Adolescente 7ª Ed. - 2013 (Cap....

7/23/2019 Pediatría Martínez. Salud y Enfermedad Del Niño y Del Adolescente 7ª Ed. - 2013 (Cap. Dismorfofologia)-1

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riesgo-beneficio tanto para la madre como para el feto y elasesoramiento genético es indispensable sobre todo para quese brinde a la pareja la oportunidad de tomar la decisión quemás le convenga.

EVALUACIÓN

1. Una madre con fenilcetonuria tiene dos hijos (mujer yvarón) nacidos de diferentes padres. Ambos hermanospresentan retraso mental moderado y microcefalia. Lamadre presenta un retraso mental leve y no lleva ningúnmanejo dietético-nutricional. ¿Cuál es la etiología para elcuadro clínico de sus hijos? a) Fenilcetonuria no clásicab) Fenilcetonuria clásica c) Hipotiroidismo congénitocombinado con infección por CMV d) Teratogénico e)Ninguno de los anteriores.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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RESPUESTA A LA EVALUACIÓN

1: d.

DISMORFOLOGÍA

Dr. Jorge Román Corona RiveraDra. María de Lourdes Ramírez-Dueñas

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Identificar a la dismorfología como la rama de la genética clí-nica encargada del estudio de las anomalías congénitas (AC).Distinguir las diferentes clases de AC por su clasificación en

cuanto a su severidad, patogenia y presentación clínicaReconocer la variabilidad fenotípica normal como una herra-mienta útil para una adecuada interpretación de los hallaz-gos del examen físico de un niño normal o malformadoAnalizar las AC y sus posibilidades de prevención. Evaluar edaño embrionario ocasionado por interacción genético-

ambiental y su repercusión en la familia.

CONCEPTO

La dismorfología es la rama de la genética médica dedicadaal estudio de las AC y anormalidades de la estructura corpo-ral en relación a su etiología, tiempo de origen o severidadEl término dismorfología fue acuñado por Smith (gr. dysseparado + morpho, forma + logy, estudio o tratado) y en uninicio se refería a un campo emergente que combina elemen-tos de la genética, la medicina clínica y la embriología y queen tiempos recientes ha incorporado la investigación traduc-cional de la biología del desarrollo, genética molecular y

medicina metabólica (errores innatos del desarrollo). En laantigüedad, muchas malformaciones eran nombradas como“monstruosidades” (monstruo proviene del Lat. monereadvertir o precaver), término usado en el sentido de premo-nición usado por los antiguos Babilonios y de ahí surgió, lateratología (Gr. teratos, monstruo), para referirse al estudio delas AC, sin embargo, este término que persiste solo por razo-nes históricas ya que conlleva implicaciones peyorativas. Ladismorfología tiene una importante trascendencia para lasalud pública infantil, considerando: a) las AC afectan a alre-dedor de 2-3% de todos los recién nacidos (RN) vivos y al15-20% de los óbitos; b) algunas AC tienen mortalidad ele-vada por afectación a órganos vitales como el cerebro, cora-zón o pulmón; c) producen alteraciones funcionales quepueden resultar en retraso del crecimiento, invalidez, esteri-lidad-infertilidad o retraso mental, d) por lo que tienen unalto costo de servicios de salud para la familia o el estado yaque por ejemplo, son responsables de alrededor del 14% dela mortalidad neonatal y están presentes en alrededor del 30%de las hospitalizaciones en salas pediátricas, e) su estudiocontribuye al conocimiento sobre la variabilidad del humano ypermite al médico diferenciar entre aquellas variantes físicasque se pueden considerar normales de las que no lo son; y f)importancia científica y formativa, ya que las anomalíascongénitas representan verdaderos experimentos de la natu-raleza que retan al médico a su interpretación y son de natura-leza altamente heurística.

NOMENCLATURA DISMORFOLÓGICA

Los términos de AC, defectos congénitos o anormalidadescongénitas se utilizan de manera intercambiable para descri-bir defectos del desarrollo presentes al nacimiento (congéni-tos) y no hacen alusión a la etiología. En un sentido másamplio, el término anomalía incluye cambios del desarrollocorporal, orgánico, funcional, celular, variaciones ultraestruc-turales o variantes electroforéticas. No es recomendable ladenominación de “malformación congénita”, ya que todas lasmalformaciones lo son. Las AC se clasifican según su: a) seve-ridad, b) patogenia dismorfológica y c) presentación clínica.

Genética • 565



Clasificación según su severidad

Según su severidad, las AC como anormalidades fenotípicasde dividen en: 1. AC mayores y 2. Errores leves de la morfo-génesis (ELM), que a su vez, se subdividen en AC menores yvariantes comunes. Se considera una AC mayor (figura 16-54A-C), aquella que altera con severidad la función de unórgano, aparato o sistema y que puede incluso causar lamuerte y por que por su defecto funcional o estético, requie-re de intervención médica o quirúrgica. Las AC mayores seoriginan durante la embriogénesis y tienen una frecuenciapoblacional de alrededor de 1%. Las AC menores son ELMcon una mínima alteración de la estructura o función conconsecuencias las más de las veces estéticas y que se originandurante la etapa de organogénesis, su frecuencia en la pobla-ción es <4% (figura 16-54D-I).

En lo individual, la mayoría de las AC menores tienenuna frecuencia poblacional menor al 4% y se estima que alre-dedor del 15% de los RN presentan al menos una AC menor.Las AC menores tienen una gran importancia por su asocia-

ción a la presencia de otras AC mayores y son de utilidadpara identificar candidatos a una evaluación más extensa. Lapresencia de una AC menor se asocia a una probabilidad del3% de presentar una AC mayor, en RN con dos AC menoresse incrementa a un 10% y en los que tienen tres o más ACmenores, el riesgo se incrementa al 20-30%. La presencia dearteria umbilical única (AUU) se presenta en el 0.25-1% delos RN e ilustra el significado de la AC menores en RN. En el70% de los casos, la AUU se asocia a entidades con AC múl-tiples (sirenomelia o la trisomía 18), pero en el 30% restan-

te, la AUU es considerada como una AC menor en niñosconsiderados con frecuencia como “normales”, sin embargo,evaluaciones ultrasonográficas permiten identificar malfor-maciones renales en el 16% y cardiopatías congénitas en el27% de estos RN. En otras edades, se ha observado que el20% de los niños con leucemia o hasta en el 42% de los niños

con retraso mental idiopático presentan tres o más AC y estose interpreta como una manifestación morfológica de la sus-ceptibilidad genética para desarrollar enfermedades sistémi-cas de origen multifactorial.

Además, las AC menores son ampliamente utilizadas endismorfología como claves para el diagnóstico de entidadesmalformativas, como ejemplo, las AC menores constituyen el79% del total de manifestaciones clínicas para el síndromeDown; el 38% para el síndrome Edwards; el 50% para el síndro-me Patau y el 73% para el síndrome Turner. Como ejemplo, lapresencia de fisuras palpebrales oblicuas superiores, epicanto,puente nasal plano, cuello corto, clinodactilia, línea simiana ouna mayor separación entre el primer y segundo dedos del pieentre otros, fundamentan el diagnóstico clínico del síndrome

Down, pero, en forma separada y en baja frecuencia es posibleobservarlos también entre los individuos sanos.

Las variantes comunes, también conocidas como variantesdel desarrollo, morfogenéticas o variantes fenotípicas normales,son defectos del “acabado fino” del desarrollo que se encuen-tran en el extremo de menor severidad de los ELM e incluyenalgunas deformaciones leves, se originan durante el periodo defenogénesis o en el periodo posnatal y su frecuencia poblacio-nal es mayor del 4%. Muchas variantes comunes constituyenrasgos étnicos (pliegue epicántico en orientales o manchas deBrushfield en caucásicos) o bien, muestran una alta agregaciónfamiliar ya que en general están presentes en el 30-37% de losfamiliares de primer grado y algunas son defectos transitorios

del desarrollo embrionario que pueden desaparecer con eltiempo como las escleróticas azules o hemangiomas planos(marcas de nacimiento). Las variantes comunes se heredan deforma Mendeliana simple o representan eventos poligénicosresponsables de muchas de las diferencias cuantitativas y cuali-tativas entre los individuos. Al igual que las AC menores, cons-tituyen polimorfismos clínicos y tienen una mayor frecuenciaen niños con múltiples AC. De ahí la importancia de conocersus frecuencias o valores “normales” en las diferentes etapas dela vida. Es posible observar que existe una severidad progresivade las AC que va de las VFN, a las AC menores y por último lasAC mayores. Como ejemplo, en la región auricular se puedeobservar la presencia de un hélix plegado superior (figura 16-55A), una foseta preauricular (figura 16-55B) o una microtiagrado III (figura 16-55C) como ejemplos de una VFN, ACmenor y AC mayor, respectivamente. En el cuadro 16-22 seseñalan otros ejemplos de VFN, su frecuencia en población nor-mal y su utilidad en el diagnóstico de entidades dismórficas osus asociaciones como polimorfismos clínicos.

Clasificación de las anomalíascongénitas según patogenia

MalformaciónEs cualquier defecto morfológico resultante de un procesointrínsecamente anormal, e incluye tanto el proceso anormalcomo sus resultados. “Intrínseco” significa que el primordio del

A

B

C

D

E

F

G

H

I

Figura 16-54. Ejemplos de anomalías congénitas mayores: espi-na bífida (A), labio hendido (B), hidrocefalia (C) y, de anomalíascongénitas menores: polidactilia preaxial (D), dientes natales (E),diastasis de músculos rectos (F) y de variantes comunes: cojine-tes digitales prominentes (G), clinodactilia del quinto dedo (H) y

manchas café con leche (I).

566 • Salud y enfermedad del niño y del adolescente (Unidad 16)



área afectada es anormal y por tanto, pueden limitarse a unasola región anatómica o a un solo órgano. Las malformacionesse producen durante el periodo embrionario, tienen unamoderada variabilidad clínica, son heterogéneas en su etiologíay afectan a 2-3% de los RN. En base a sus mecanismos onto-

génicos, existen tres principales clases de malformaciones: a)por morfogénesis incompleta, b) por morfogénesis redundan-te y c) por morfogénesis aberrante. La morfogénesis incompletaes la clase más común de malformaciones e implica una deten-ción total o parcial del desarrollo, por lo tanto puede explicarla formación de agenesias o hipoplasias de diferentes órganoso tejidos (v. gr. agenesia renal o hipoplasia mandibular) y tam-bién está relacionada con la falla en la ocurrencia programadade muerte celular que en tejidos, como por ejemplo en lascélulas de la membrana interdigital ocasiona que no se com-plete la separación de los dedos (sindactilias), o también puedeexplicar las atresias, donde ocurre una formación incompletadel lumen de estructuras tubulares (v. gr. atresias de esófago o

duodeno). Las anomalías disráficas son defectos causados porfalla en la aposición de estructuras, v. gr . disrafias espinales olabio hendido y también puede ocurrir persistencia de estruc-turas que en condiciones normales desaparecen o involucio-nan durante el desarrollo, como la persistencia del conductotirogloso. La morfogénesis redundante implica que la estructura

redundante pasa por los mismos estadios de morfogénesis almismo tiempo que su contraparte normal, v. gr. cartílagos au-riculares accesorios en los apéndices preauriculares o ápicesdigitales supernumerarios en las polidactilias. La morfogénesisaberrante no tiene su contraparte en la morfogénesis normalv. gr. una glándula tiroides en localización mediastinal.

DisrupciónCualquier defecto morfológico resultante de un “rompimientode” o una “interferencia con” un proceso de desarrollo que en suorigen era normal y que no implican ninguna anormalidadintrínseca en los tejidos involucrados. Una fuerza disruptivapuede resultar en pérdida, división, fusión anormal de partesfetales, o alteraciones en su forma. Se producen tanto en e

periodo embrionario como fetal, afectan áreas corporales, tienenuna variabilidad clínica extrema, pero su riesgo de recurrencia esbajo y afectan a ~1% de los RN. Las disrupciones pueden pro-ducir: a) anomalías de mayor severidad por ser producidas enestadios tempranos del desarrollo, b) morfogénesis incompletadebido a que una disrupción puede limitar o evitar que unaetapa del desarrollo se realice de manera normal, y c) efecto des-tructivo sobre la morfogénesis, mediante afectación de la irriga-ción vascular de un órgano en formación que lleva a edemahemorragia o necrosis con pérdida del tejido formado con ante-rioridad. La naturaleza vascular de las disrupciones quedademostrada en la disrupción del cerebro fetal (figura 16-56)manifestada por microcefalia extrema con destrucción parcial

A B C

Figura 16-55. Grados de anormalidades fenotípicas en la regiónauricular. El hélix plegado superior representa una variante fenotí-pica normal (A), la foseta preauricular (B), una anomalía congéni-ta menor y una microtia grado III (C), una AC mayor.

Genética • 567

Cuadro 16-22. Ejemplos de variantes fenotípicas normales de utilidad en el diagnóstico genético

Variantes fenotípicas normales

Plagiocefalia posterior posicionalCalvicie frontalPico de viuda

Manchas de Brushfield

Iris stellataEpicantoMicrognatia

Sinofridia

Hélix plegado superior Hemangiomas capilaresPoliteliaCubitus valgusClinodactilia

Línea Sydney

Cojines fetales prominentesManchas café con leche

Frecuencia

100%d50%100%60%53%33%71%51%48%100%

99%85%60%72%23%70%59%75%50%43%34%

82%99%

Entidad/asociaciones

Secuencia torticolis-plagiocefaliaDistrofia miotónicaDisplasia frontonasalSíndrome AarskogSíndrome DownSíndrome WaardenburgSíndrome Zellweger Síndrome WilliamsSíndrome DownSecuencia Robin

Síndrome de LangeSíndrome WaardenburgSíndrome DownTrisomía 13Malformaciones renalesSíndrome Turner Síndrome DownSíndrome Silver-RussellLeucemia linfoblástica agudaConvulsiones febrilesRecién nacidos con peso bajo(<2 500 g)Síndrome KabukiNeurofibromatosis

Frecuencia en población normal

a19.7- b3.3%c31-53%

17%

e15%

f 12%g50-90%

33%

3.6%h10-40%

5%

6%

6%

>4%27%

Utilidad en el diagnóstico

aPrevalencia a los 4 meses; bPrevalencia a los 2 años; ccaucásicos con rango de edad de 40-55 años y de 65-69 años, respectivamente;dfrecuencia a los 23 años;eIndividuos con color azul o claro ojos; f Población caucásica; gPrevalencia en Japón y Korea del pars orbitalis o pliegue oriental; hfrecuencia en recién nacidos.



del cerebro equivalente a una microhidranencefalia producidapor insultos vasculares al cerebro fetal durante el segundosemestre por agentes como citomegalovirus, trauma vascular ococaína, con evidencia previa de un cerebro normal. Estospacientes presentan un patrón de remolinos o tricoglifos norma-les pese a tener microcefalia severa. Debido a que los tricoglifosse forman entre las semanas 16 y 18 de la vida fetal se conside-ra que la agresión al cerebro fetal debió ocurrir después de la for-mación de los tricoglifos (alrededor de la semana 25).

DeformaciónCualquier forma o posición anormal de una parte del cuer-po causada por fuerzas mecánicas no disruptivas. Las fuerzaspueden ser extrínsecas al feto, por ejemplo una compresiónfetal por un útero malformado u ocupado por un tumor, ointrínsecas como una hipomotilidad fetal causada por undefecto del sistema nervioso. Las deformaciones se producendurante la etapa tardía del periodo fetal y son principalmen-te ocasionadas por moldeamiento intrauterino por fuerzasmecánicas, malformativas o funcionales, por lo que el siste-

ma músculo-esquelético resulta afectado con frecuencia. Porejemplo, la deformidad nasal (figura 16-57A) puede produ-cirse por una posición fetal anómala o el pie equino varopuede ser resultado de la compresión extrínseca consecutivaa un oligohidramnios (figura 16-57B). En la tortícolis congé-nita producida por una posición fetal anómala in utero, sepuede producir compresión de un extremo de la cabeza fetalque lleva a una deformidad doble conocida como tortícolis-plagiocefalia posicional (figura 16-58A-B).

DisplasiaSu origen etimológico proviene del griego dys, desorden, malestado y plassein, formar, es la organización anormal de célu-las en los tejidos y en sus características mofológicas, son la

consecuencia de un proceso dishistogenético anormal. Porejemplo, las enfermedades por atesoramiento, las displasiasóseas, o las displasias ectodérmicas. Contrario las malforma-ciones, deformaciones y disrupciones, las displasias resultanen anomalías que pueden o no ser evidentes al nacimiento,por ser de naturaleza o inclusive, se incrementan con la edad,

como los hamartomas o hemangiomas. Además, muchas dis-plasias son de carácter monogénico, lo que implica un signi-ficativo riesgo de recurrencia para futuros embarazos.

Clasificación según su presentación clínica

Las AC pueden clasificarse en “aisladas” o “sindromáticas”,dependiendo de si afectan uno o múltiples órganos, regiones,áreas o sistemas corporales.

Anomalías aisladasAfectan un solo órgano, región o sistema corporal y constitu-yen la presentación habitual para la mayoría de AC. Comoejemplo de anomalías aisladas, individuales o “únicas” seencuentra el labio hendido, el pie equino varo, la atresia anal,o las cardiopatías congénitas, entre otros.

Anomalías sindromáticasAfectan múltiples órganos, regiones o sistemas corporales ypueden producir patrones reconocibles de AC múltiples.

A B

C D

Figura 16-56. Paciente con secuencia disruptiva del cerebro fetalcon microcefalia extrema, y redundancia de piel cabelluda (A, B),colapso craneal (C) atribuida a un accidente vascular cerebral inutero (D).

A B

Figura 16-57. Deformación nasal producida por una presentaciónde cara (A) y pie equino varo posicional (B).

A

B

C

D

E

F

Figura 16-58. Tipos de anomalías individuales y sus secuencias.Secuencia deformativa torticolis congénita (A) y plagiocefalia (B).Secuencia disruptiva por bandas amnióticas muestra amputacio-nes, adhesiones y seudosindactilia (C, D). Secuencia malformati-va Robin (ver texto) muestra micrognatia (E), glosoptosis (flecha)

y paladar hendido posterior (F).




Esta sencilla conceptualización tiene trascendencia enel asesoramiento genético, ya que de manera general, las a-nomalías aisladas tienen riesgos de recurrencia más bajos porser muchas de ellas de herencia multifactorial o de causasteratogénicas, en comparación con las anomalías sindromáti-cas, que aunque heterogéneas, incluyen una mayor propor-

ción de causas monogénicas o cromosómicas, que llevanimplícito un mayor riesgo de recurrencia. En niños con ACmúltiples, es necesario distinguir entre los siguientes:

SíndromeDel griego syn, conjunción y dromos, correr, en sentido literalsignifica “correr juntos” y representa un patrón de anomalíasmúltiples consideradas como fisiopatogénicamente relacio-nadas y que no representan una secuencia. La ocurrencia alazar o la asociación estadística de dos o más anormalidadesno constituyen un síndrome. En ocasiones un síndromeimplica un modo único de herencia o una misma etiología,como es el caso del síndrome Marfan, pero con mayor fre-cuencia un síndrome tiene causas distintas, como en el sín-

drome Waardenburg (sordera, trastornos de pigmentación depiel, pelo y de iris), del que se conocen cuatro formas clíni-cas y genéticas (loci distintos). En el campo de la genética serecomienda no usar el posesivo para su nomenclatura, ya queen sentido estricto si se menciona síndrome de Down (en inglés,Down’s syndrome), se refiere a que el síndrome es de Down y nodel paciente. Además, si se emplea el posesivos en los epónimoscon apellidos compuestos, sería necesario decir: “síndrome de dela Taurette” y no síndrome de la Taurette, o “síndrome de deLange” vs. síndrome de Lange. El término enfermedad se reco-mienda utilizar en condiciones de etiología conocida y única, enlas cuales hay una progresión y deterioro con el tiempo, porejemplo la enfermedad de Huntington.

SecuenciaDefectos múltiples que derivan de un simple defecto estructu-ral o factor mecánico, conocido o presunto (denominadas conanterioridad como anomaladas). La principal diferencia entre

síndrome y secuencia, es que en el primero el conjunto dedefectos no están relacionados por contigüidad embriológica, yen el segundo sí existe esta relación. Por ejemplo, una malfor-mación o una disrupción tempranas pueden originar problemassecundarios en la morfogénesis subsecuente, dando lugar a unniño con defectos múltiples al nacimiento, como un efecto en

cascada o tándem; así a la anomalía inicial y sus consecuenciasse les denomina “secuencia”. De hecho, cada una de las anoma-lías congénitas individuales puede producir secuencias que sepueden nombrar según sea el caso como “secuencia malforma-tiva”, “secuencia deformativa” o “secuencia disruptiva” (figura16-58A-F). También si se trata de un conjunto de defectosconocidos con epónimos, puede recibir este nombre, por ejem-plo la secuencia malformativa Robin (figura 16-58E-F), en laque la micrognatia (malformación) reduce la cavidad oral, porlo que la lengua de tamaño normal se ubica más arriba y haciaatrás de lo normal (glosoptosis), esta posición anormal de lalengua obstruye en etapas tempranas el cierre de los procesoslaterales determinando paladar hendido posterior.

AsociaciónSe define como la ocurrencia no aleatoria de múltiples ano-malías en dos o más individuos que excluya defectos decampo politópicos, secuencias o síndromes. La asociación serefiere a la ocurrencia estadística de manifestaciones, no a susrelaciones patogénicas o causales. Las asociaciones se deno-minan como acrónimos y son las más de las veces de ocu-rrencia esporádica. Un ejemplo es la asociación VACTERL(acrónimo para: defectos V ertebrales, atresia Anal, Cardiopatíafístula T raqueosofágica, atresia E sofágica anomalías Renales yalteraciones de miembros, en inglés, Limb), que se ilustra enla figura 16-59. Opitz (1993) considera que las asociacioneson patrones idiopáticos de anomalías múltiples de la blasto-

génesis y conforme aumente el conocimiento sobre el desa-rrollo normal y anormal estas tienden a desaparecer, a queentidades, en un inicio consideradas como asociaciones hanpasado a ser síndromes al descubrirse un gen mutado que lasexplica. Tal es el caso de la asociación CHARGE (C oloboma

Genética • 569

A

C

TE

V

L

R

Figura 16-59. La presencia conjunta de hemivértebras (V), atresia de esófago con fístula traqueo-esofágica (TE) asociadas de maneravariable a atresia anal (A), defectos renales tipo hipoplasia renal (R) y defectos del rayo radial de las extremidades (limbs, L) constituyen

la asociación VACTERL.



de iris, defecto cardiaco (en inglés, H eart), Atresia de coanas,Retardo del crecimiento, anomalías G enitales y anomalíasauriculares (en inglés, E ar), descrita en a partir de niños conatresia de coanas y anomalías congénitas múltiples y que aligual que la asociación VACTERL, cuenta con una gran hete-rogeneidad etiológica hasta que en 2004 se descubrió que en

muchos pacientes era producida por mutaciones del gen dela proteína 7 de unión al cromodominio de la DNA helicasa(CHD7 ) o por mutaciones en el gen de la semaforina 3E(SEMA3E) y en esos casos dejó de ser una asociación paraconvertirse en el síndrome CHARGE.

Defectos del campo de desarrollo blastogenéticoSon el resultado de un desarrollo distorsionado (no disrup-tivo) de un campo morfogenético o parte de él. Un campode desarrollo blastogenético son aquellas regiones o partesdel embrión que responden a una interacción embrionariacomo una unidad coordinada para formar estructuras anató-micas complejas. Durante la blastogénesis (primeras cuatrosemanas del desarrollo humano), el embrión completo cons-tituye un campo de desarrollo. La existencia de campos dedesarrollo se basa en la observación de que malformacionesidénticas pueden resultar de dos o mas causas diferentes,esto identifica a grupos de estructuras embrionarias que res-ponden como una única unidad de desarrollo. La accióntemprana de una causa o etiología (gen, genes, teratógenos)dismorfogenética en un solo campo de desarrollo (defectosde campo monotópicos), puede resultar en un defecto seve-ro (e.g. holoprosencefalia tipo ciclopía), mientras que unaacción tardía producirá un defecto de menor severidad (e.g.incisivo central superior único como expresión mínima de laholoprosencefalia autosómica dominante). Sin embargo, lostrastornos producidos por relación inductiva o “a larga dis-

tancia” entre primordios (defectos de campo politópicos),puede similar la presencia de un síndrome malformativo(e.g. anomalías renales y de extremidades en los defectos delcampo de desarrollo acrorrenal).

EspectroEl término espectro se refiere al número total de anormali-dades en un síndrome dado y sus frecuencias respectivas enla población con el síndrome. También se les conoce comocomplejos malformativos y son cuadros clínicos que en algúnmomento fueron considerados de forma separada y que, conseguridad, no representan más que distintos grados o mani-festaciones de un error común o similar en la morfogénesis,

que afecta a diversas estructuras anatómicas que han mante-nido cierta contigüidad durante el desarrollo embrionario.Como ejemplo se encuentra el espectro óculo-facio-aurícu-lo-vertebral que incluye anomalías consideradas en un inicioseparadas, como la microsomía hemifacial y el síndrome deprimer y segundo arcos branquiales. Dentro de dicho espec-tro, la presencia de quistes dermoides y cardiopatía recibe ladesignación de síndrome Goldenhar (figura 16-60) y elespectro o complejo Poland, donde la disrupción del flujosanguíneo de la arteria subclavia produce hipoplasia o agene-sia del músculo pectoral mayor y defectos ipsilaterales de laextremidad superior, típicamente braquisindactilia (figura16-61), cuyo espectro incluye el anomalías diversas como laagenesia o hipoplasia de glándula mamaria, aqueria, ectro-

dactilia, hombro de Sprengel o inclusive síndrome Möebius(Poland-Möebius).

PERIODO PREPATOGENICO(FACTORES DE RIESGO)

Los factores de riesgo de las AC son tan variables como dis-tintas sus etiologías, por lo que sólo se abordan conceptosgenerales de los factores de riesgo.

Agente

En el cuadro 16-23 podemos observar las diferentes etiologí-as de las AC y sus frecuencias relativas, es notable que lamayoría correspondan a causas desconocidas, sin embargo,este porcentaje incluye también a la proporción de pacientesque pese a contar con una intensa pesquisa, no se logran ubi-car dentro de un diagnóstico y también, aquellas entidadesde causa desconocida en los que se no se sabe cuál es eldefecto básico o la etiología.

Los porcentajes que ocupan las entidades de etiologíamendeliana y cromosómica son pequeños, pero abren una


A B C

D

Figura 16-60. El espectro óculo-facio-aurículo-vertebral incluye ala microsomía hemifacial (A) con defectos del primer y segundoarcos branquiales como microtia o apéndices preauriculares (B),defectos oculares tipo quistes dermoides o lipodermoides (C) ydefectos vertebrales o costales (D).

A

B

C

Figura 16-61. Paciente con el espectro de la secuencia Polandque muestra hipoplasia del músculo pectoral mayor (A) con bra-quisindactilia ipsilateral (B, C).



miríada de síndromes malformativos y metabólicos indivi-duales.

En sus secciones respectivas se analizan las etiologíasmonogénica, cromosómica, multifactorial y teratogénica, res-pectivamente.

Huésped

Las características del producto en gestación son determi-nantes en la presencia de las anomalías. El genotipo del fetoes sin duda el factor único en las anomalías congénitas men-delianas; en las de herencia multifactorial, juega un papelrelevante junto con el ambiente, y en las anomalías por expo-sición a teratógenos es importante también. La edad de lamadre se relaciona cuando es muy joven con malformacio-nes como la gastrosquisis, o cuando es añosa con las aberra-ciones cromosómicas y la del padre avanzada, como ya se hamencionado, con la ocurrencia de mutaciones dominantes denovo.

El grupo étnico del huésped es importante para ciertotipo de defectos. Por ejemplo, en los Sikhs de la India laincidencia de defectos de cierre de tubo neural es más deldoble que en la población en general. El sexo del produc-to en general, considerando el total de anomalías congéni-tas, es de poca importancia, no así cuando se analiza undefecto específico, como ejemplo la estenosis hipertrófica

del píloro tiene una incidencia cinco veces mayor en elsexo masculino.

Ambiente

MacroambienteEl ambiente donde la madre gestante se desenvuelve es elmismo para el producto, y es un factor de riesgo importante.Por ejemplo, el empleo de la madre ha puesto en evidenciaque las gestantes que trabajan en laboratorios y hospitalestie-nen un riesgo un poco mayor de tener un bebé con a-nomalías, que las madres con otras actividades. El país deresidencia y las estaciones son un factor de riesgo, ya que porejemplo, en sentido epidemiológico, existen pueblos como el

nuestro con incidencia mayor para defectos de cierre de tuboneural, y con variabilidad estacional; en apariencia esta rela-ción está dada al menos y de forma parcial, por factoresnutricionales, ya que el riesgo de recurrencia fue reducido enforma importante en un estudio con suplementación vitamí-nica periconcepcional de ácido fólico. Asimismo factores

socioeconómicos influirán de igual forma en los defectos decierre de tubo neural.

MicroambienteEs importante en la génesis de deformaciones y disrupcionesEl líquido amniótico debe estar en cantidad adecuada, su dis-minución produce la facies Potter (achatada e hidrópica) porcompresión; el aumento del líquido amniótico se ha asocia-do con alteraciones renales y de la pared abdominal. La pre-sencia de bridas amnióticas puede producir disrupciones poramputación de miembros. Un útero bicorne puede determi-nar hipomotilidad y compresión de extremidades y pie equi-no varo.

MatroambienteLas condiciones de salud de la madre son parte importante,así las madres diabéticas tienen un riesgo dos a cuatro vecesmayor de tener niños con malformaciones o disrupciones(defectos en corazón, esqueleto, SNC, aunque se ha observa-do una incidencia mayor de regresión caudal y de espectrofacio-aurículo-vertebral).

PREVENCIÓN PRIMARIA

Promoción de la salud

La información adecuada del médico mismo lo hace capazde orientar a sus pacientes, dirigir la alimentación, hábitoshigiénicos, seguimiento del embarazo y otras medidas queson de importancia. La epidemiología genética estudia el rode los factores genéticos y sus interacciones con factoresambientales en la ocurrencia de enfermedades en las pobla-ciones humanas y constituye una poderosa herramienta parala identificación de factores de riesgo y medidas preventivasque buscan disminuir la ocurrencia cuando es el caso, dealgunas AC.

Protección específica

Tratar de evitar todos los factores ya mencionados en los

temas: agente, huésped y ambiente. Las gestaciones en que sedetecte riesgo alto para AC, por identificación de productosprevios malformados o afectados, requieren de un controlestricto en ellas se conozca o no la etiología. La procreaciónen edades biológicamente idóneas –evitar el embarazo enadolecentes o en mujeres añosas- aunado a la no recomenda-ción de uniones consanguíneas, o medidas de salud públicacomo la fortificación de alimentos con ácido fólico y lasbuenas prácticas nutricionales, son medidas preventivas quepueden lograr una reducción de la afectación por algunasanomalías o problemas genéticos seleccionados. El asesora-miento genético es indispensable sobre todo para que se brin-de a la pareja la oportunidad de tomar la decisión que más leconvenga.

Genética • 571

Cuadro 16-23. Proporción de anomalías congénitasen recién nacidos por etiología

Etiología

Genéticas

Cromosómicas

Monogénicas

Multifactoriales

Ambientales

Enfermedades maternas

Causas uterinas o placentarias

Fármacos o agentes químicos

Gemelaridad

Causas desconocidas

Porcentaje

15-25

10-15

2-10

20-25

8-12

6-8

2-3

0.5-1.0

0.5-1.0

40-60

Modificado de Stevenson RE, Hall JG, editors. Human malformations and rela-

ted anomalies. 2nd. ed. New York: Oxford University Press, 2006.



PREVENCIÓN SECUNDARIA

Diagnóstico

Por lo general, en hijos de parejas de riesgo bajo, o poblaciónabierta, la detección de AC se realiza al nacimiento del pro-

ducto, a través de la exploración física del RN; es posible enla gran mayoría determinar desde las primeras horas el tipo,si es única o se observan múltiples, y ubicar su categoría (dis-plasia, malformación, síndrome, etc.). En ocasiones, un estudioprenatal ecosonográfico con fines obstétricos, puede descu-brir AC. El diagnóstico etiológico en las AC es de vital impor-tancia, ya que de él dependen los riesgos de recurrencia parafuturos hijos.

El proceso para llegar a un diagnóstico etiológico, enalgunos casos, lo puede efectuar con facilidad un pediatra oneonatólogo, ya que la piedra angular de éste es la elabora-ción de una historia clínica detallada, recapitulando condetenimiento todos los factores del macro, micro y matroam-biente que inciden en la presentación de las AC, un detallado

inventario de las condiciones físicas del RN, y la realizaciónde los exámenes de laboratorio y gabinete adecuados a cadapaciente, siendo obligada la participación del genetista en elproceso del diagnóstico y asesoramiento genético. En las pa-rejas de riesgo alto (aquellas que han tenido un hijo con AC),se debe ofrecer ante todo la oportunidad de recibir asesora-miento genético, en donde los aspectos técnicos como riesgode recurrencia específico y las posibilidades de un diagnósti-co prenatal se revisen, de acuerdo al diagnóstico del produc-to previo afectado.

Tratamiento

Se ajustará a las condiciones del paciente, esto es, si se tratade una anomalía mayor, se indicará el procedimiento necesa-rio y el tiempo óptimo para realizarlo, por ejemplo, en casosde polidactilia postaxial, en donde el dedo supernumerarioestá unido a la mano por un pedículo delgado compuestosólo por tejidos blandos, la excisión quirúrgica puede reali-zarse de forma inmediata en el período neonatal, sin embar-go cuando se trata de un dedo extranumerario fusionado, ocon pedículo ancho y óseo, es recomendable esperar hastatener una evaluación ortopédica.

Habrá AC en las que a pesar de ser anomalías mayores,no existe tratamiento médico quirúrgico (como son losdefectos del espectro de la holoprosencefalia), en los cuálesun adecuado manejo psicosocial y apoyo emocional a la

familia redunda en un mejoramiento de la calidad de vida delpaciente y la familia misma.

Limitación del daño

Se consigue con el seguimiento clínico, de laboratorio y degabinete, vigilando para actuar en el momento adecuado yevitar complicaciones o defectos mayores.

PREVENCION TERCIARIA

Rehabilitación. El concepto como tal es inoperante en las AC,ya que el término en sí implica la restauración de una habi-

lidad perdida, y en el caso de las AC, si alguna habilidad estáausente, es porque nunca se ha tenido; entonces en los casosde anomalías congénitas el término adecuado es habilitación.La habilitación se encausará de acuerdo a la funcionalidadausente o defectuosa, por ejemplo, en casos de artrogriposis(limitación congénita de la extensión de una o varias articu-

laciones) la terapia física mejora la movilidad articular.

EVALUACIÓN

1. Identifique cual de las siguientes oraciones es incorrectapara las anomalías congénitas: a) Una malformación enun defecto morfológico originado en un primordio anor-mal, b) El término deformación se utiliza para los defectoscongénitos determinados por agentes teratógenos físicos,c) Los mutágenos que producen malformaciones sedenominan como teratógenos, d) La forma de herenciamás frecuente como causa de anomalías congénitas es lamultifactorial, e) Se considera anomalía congénita menor

aquella que no requiere tratamiento ni habilitación.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Stevenson RE, Hall JG, editors. Human malformations and relatedanomalies. 2nd. ed. New York: Oxford University Press, 2006.

RESPUESTA A LA EVALUACIÓN

1: b.

ASPECTOS GENÉTICOSDEL CÁNCER INFANTIL

Dr. Alfredo Corona Rivera

Dra. Lucina Bobadilla Morales


Pediatría Martínez. Salud y Enfermedad Del Niño y Del Adolescente 7ª Ed. - 2013 (Cap....

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