PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA …

SKRIPSI -fAR>M<i9bO

ANIS SULISTYANI

PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA T O L B U T A M I D A - X I L I T O L ( 3 0 : 7 0 ) TERHADAP DAYA PENURUNAN KADAR GLUKOSA DARAH KELINCI

DIBANDINGKAN DENGAN TO LBUTAM IDA MURNI

. (V /

I J- i K PERPUS1AKAAN

fNIVERSU AS rtiRLANGOA1 S U R A B A y A

FAKU LTAS FARMASI UN1VERS1T AS AIRLANGGA

1 9 8 9

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

SKRIPSI PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA.... ANIS SULISTYANI

PENGAR'UH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA-XILITOL (30:70) TERHADAP DAYA PENURUNAN KADAR GLUKOSA DARAH KELINCI

DIBANDINGKAN. DENGAN TOLBUTAMIDA MURNI

SKRIPSI

DIBUAT UNTUK MEMENUHI SYARAT MENCAPAI GELAR SARJANA FARMASI

PADA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

1989

oleh

ANIS SULISTYANI 058410661



KATA PENGANTAR

Kami panjatkan puji syukur kahadirat Alloh S.W.T. a-

tas berkat dan rakhmatNya yang telah ailimpahkan kepada ka

mi , sehingga kami dapat menyelesaikan skripsi in i sebagai

syarat untuk mencapai gelar sarjarra pada Fakultas Farmasi

Universitas Airlangga.

Pada kesempatan in i perkenankanlah kani m.enyampaikan

rasa horraat d'an terima kasih yang sebesar-besarnya, teruta

ma kepada pembimbing kami Bapak Drs.. Moegihardjo; Bapak

Drs. Roesdji Gawai, SU; dan Bapak DR. A. Azis Hub.eis dari

s ta f pengajar jurusan Farmasetika Fakultas Farmasi Univer

s itas Airlangga yang telah banyak meluangkan waktu untuk

membimbing kami dalam. menyelesaikan skripsi in i .

Rasa terima kasih juga kami sampaikan kepada P.T. DU

PA Jakarta yang telah merabantu penyediaan substansi tolbu-

tamida dan kepada P.T. OT'SUKA Lawang yang juga telah mem-

bantu penyediaan hewan percobaan k e l in c i sebagai sub.yek da

lam penelitian kami. Kepada seluruh s ta f pengajar dan kar-

yawan Laboratorium Preskripsi dan Formulasi serta Laborato

rium Biofarmasetika Farmakokinetika Fakultas Farmasi Uni

vers itas Airlangga kami sampaikan rasa terima kasih yang

sebesar-besarnya atas segala bantuan dan fa s i l i t a s labora

torium yang telah diberikan kepada kami.

Akhirnya terima kasih kami sampaikan kepada kedua o-

rang tua dan saudara-saudara kami te rc in ta s serta kepada



sahabat-sahabat kami yang telah banyak membantu hingga ter

selesaikannya skripsi in i . Semoga Alloh S.W.T. memberikan

balasan taufik dan hidayatNya atas segala amal baik yang

telah diberikan kepada kami.

Kepada almaraater Fakultas Farmasi Universitas A ir

langga kami persembahkan skripsi in i dengan harapan dapat

berguna bagi k ita semua.

Surabaya, Juli 1989

Penyusun .



DAFTAR ISI

Hal azn an

KATA PENGANTAR ................................................................... i i

DAFTAR IS I .......................................................................... iv

DAFTAR' TABEL ...................................................................... v i i

DAFTAR GAMBAR ..................................................................... v i i i

DAFTAR LAMPIRAN ................................................................. x

BAB

I . PENDAHULUAN ................................................................. 1

I I . TINJAUAN PUSTAKA ....................................................... 5

11.1. B ioava ilab il itas .................................................... 5

11.2. Pengaruh ukuran partikel terhadap laju disolus i .......................................................................... 8

I I . 3* Sistem dispersi solida ........................................ 14

11.4. Tolbutamida ............................................................. 1711.4.1. S ifa t f is ik a dan kimia .................................... 1711.4.2. Penggunaan dan efek farmakologi ................... 18

11.5. X i l i t o l ..................................................................... 19I I . 5.1* S ifa t f is ik a dan kimia .................................... 19I I . 5-2. Penggunaan ........................................................... 19

11.6 . Glukosa darah ......................................................... 2011.6.1. Sumber-sumber glukosa darah ........................... 2011.6 .2. Kadar glukosa darah .......................................... 20I I . 6 .3* Cara penentuan kadar glukosa darah ............. 21

I I I . ..ALAT. BAHAN DAN METODA PENELITIAN ..................... 22

I I I . l . Alat ........................................................................ 22

i v



DAFTAR ISI(lanjutan)

Hal am an

I I I . 2. Bahan ...................................................................... ...... 22

I I I -3. Metoda penelitian .......................................................23

111.3-1- Iden.tifikasi to lbutam ida......................................23H I.,3 .1 .1 . U ji k u a l i ta t i f .............................................. .......23111.3-1.2. U ji kuan tita t if ............................................ .......23

111.3*2. Id en t if ik a s i x i l i t o l . ...................................... .......23111.3 .2 .1. U ji k u a l i ta t i f .............................................. .......23

111.3.3- Pembuatan dispersi solida tolbutam ida-xilito l ( 3 0 : 7 0 ) ....................................................... .......24

I I I .3 .4 . Pemeriksaan hasil dispersi so lida to lbutamida-- x i l i t o l (30:70) ...................................... .......24

111.3*5. U ji k i t g lu k osa .......................................................25

I I I ..3 . 6 . Pembuatan larutan baku induk glukosa 1000m g$ ..............................................................................25

111..3.7. Penentuan panjang gelombang maksimum glukosa ............................................................................25

111.3-8- Pembuatan kurva baku glukosa ....................... .......2?

111.3-9. Penentuan daya penurunan kadar glukosa darah secara in vivo .......................................... ....... 27

111.3.9.1. Subyek .................................................................... 27111.3.9.2. Protokol ......................................................... ....... 27111..3 .9.3- Penentuan kadar glukosa darah ................. ....... 28

I I I . 3*10. Analisa data ................................................... ....... 29111.3 .10.1. Perhitungan daya penurunan kadar gluko

sa darah ....................................................... ....... 29111.3.10.2. Pengolahan data dengan metoda s ta t is t ik 29

v



Hal am an.

IV. HASIL PENELITIAN ....................................................... 30

IV .1.- Id en tif ik a s i tolbutamida ..................................... 30IV .1.1. U ji k u a l i ta t i f ............. ...................................... 30IV .1.2. U ji kuan tita t if .................................................. 30

IV .2. Id en t if ik a s i x i l i t o l ...................................... 30IV .2.1. U ji k u a l i ta t i f .................................................... 30

IV .3. Pemeriksaan hasil d ispersi so lida tolbutamida- x i l i t o l ( 3 0 : 70 ) .................................................... 30

IV .4* U ji .kit g lu k osa ...................................................... 31

IV .3.. Pen.entuan panjang gelombang maksimum glukosa 31

IV .6 - Pembuatan. kurv.a baku glukosa ............................. 32

IV .7. Penentuan kadar glukosa darah ........................... 34

IV .8 . Analisa data ........................................................... 37IV .8.1. Perhitungan daya penurunan kadar glukosa da

rah ......................................................................... 37IV ..8 .2. Pengolahan data dengan metoda s ta t is t ik . . . 37

V.........PEMBAHASAN ............................................................... 47

VI. KESIMPULAN ............................................................... 35

V II. SARAN ........................................................................ 56

V I I I . RINGKASAN ................................................................. 57

IX. DAFTAR PUSTAKA ....................................................... 59

DAFTAR ISI(lanjutan)

vi



BAB IPENDAHULUAN

Dalam bidang kesehatan seorang farmasis dituntu.t ua-

tuk dapat membuat suatu sediaan yang dapat melepaskan obat

a k t i f sampai ke tempat aksinya. Agar efek terapi yang d i i

ngink an tercapai, maka pelepasan ob.at a k t i f tersebut harus

mempunyai kecepatan, tertentu sehingga didapatkan jumlah a-

tau kadar obat a k t i f yang optimum dalam darah atau ja r i -

ngan. Jumlah obat a k t i f dalam. darah atau jaringan dapat

menjadi masalah j ik a obat tersebut sukar larut dalam a ir

dan la ju disolusinya merupakan tahap penentu b ioav.ailabili

tasnya (1, 2 )-

Sediaan obat dalam bentuk padat yang digunakan seca

ra oral umumnya harus terd iso lus i leb ih dahulu agar dapat

diabsorpsi ke dalam sirku lasi darah dan mencapai tempat ak

sinya. Dengan demikian semakin cepat proses terdisolusinya

bahan obat tersebut maka semakin cepat pula proses absorp

s i yang te r jad i (3 )-

Untuk obat yang sukar la ru t, maka la ju d isolusi ba

han obat tersebut akan lambat sehingga la ju disolusinya sa

ngat menentukan bagi keseluruhan proses absorpsinya. De

ngan kata la in la ju disolusinya merupakan tahap penentu

("ra te l im it in g step") bagi proses absorpsinya atau bioa-

va ilab il itasnya (1, 3? 4 ).



- 2 -

Tolbutamida adalah golongan oral hipoglikemik yang,

merupakan turunan dari su lfon ilurea dan digunakan sebagai

obat diabetes. Diab.etes mellitus adalah suatu penyakit

gangguan. metabolisme yang ditandai dengan kadar glukosa da

rah penderita yang t in gg i. Hal in i disebabkan oleh kela in-

an kronis pankreas, sehingga se l beta pankreas tidak mam-

pu memproduksi in su lin sesuai dengan keperluan tubuh. Pe

nurunan kadar glukosa darah oleh tolbutamida disebabkan

kerja tolbutamida yang merangsang se l beta pankreas untuk

memproduksi insu lin . Insulin akan meningkatkan transpor

glukosa ke dalam. se l, sehingga tidak didapatkan kadar glu

kosa yang t in gg i dalam darah ( 5 „ 6', 7).

Salah satu kerugian penggunaan tolbutamida dalam

praktek adalah sifatnya yang sukar larut dalam. a ir . Bahan

obat dengan s i fa t demikian umumnya menghasllkan b ioava ila -

b i l i t a s yang rendah, karena la ju disolusinya lambat sehing

ga absorpsinya kurang sempurna (2, 5 ). Nelson dan kawan-ka

wan ( 8 ) mengemukakan bahwa peningkatan la ju disolusi in vi

tro tolbutamida dapat menaikkan la ju absorpsi atau jumlah

tolbutamida dalam. tubuh yang mengakibatkan daya penurunan

kadar glukosa darah juga meningkat.

Dalam usaha meningkatkan- la ju d isolusi in v itro t o l

butamida, p en e lit i terdahulu (9 ) telah melakukan modifika-

s i s i fa t fis ikokioiia tolbutamida dengan pombentukan sistem

dispersi solida dalam pembawa x i l i t o l . Dan pada sistem dis

persi solida in i terbukti bahwa la ju disolusi tolbutamida



- 3 -

leb ih meningkat dibandingkan campuran f i s i s dan tolbutami-

da murninya. Peningkatan la ju d isolusi yang paling besar

ditunjukkan oleh dispersi solida pada perbandingan. tolbuta

m id a -x il ito l = 30:70. Pada perbandingan in i la ju d isolusi

tolbutamida meningkat 1,99 k a li leb ih besar daripada to l -

butamida murni.

Secara t e o r i t is apabila la ju d isolusi tolbutamida rne

rupakan. tahap penentu proses absorpsinya, maka peningkatan

la ju d isolusi tolbutamida dalam sistem dispersi so lida de

ngan x i l i t o l ( 3 0 : 7 0 ) akan d iiku ti dengan peningkatan laju-

absorpsinya. Adanya peningkatan la ju absorpsi tolbutamida

tersebut dapat diasumsikan dengan meningkatnya jumlah t o l

butamida dalam tubuh atau meningkatnya daya penurunan ka

dar glukosa darah. Dengan kata la in b ioa va ila b il i ta s tolbu

tamida dalam sistem dispersi so lida tersebut semakin me

ningkat dan tolbutamida semakin e fe k t i f daya kerjanya ( 1 ,

8 , 1 0 ).

Rerdasarkan data di atas timbul permasalahan apakah

peningkatan la ju d isolusi tolbutamida dalam sistem disper

s i solida dengan x i l i t o l ( 3 0 :7 0 ) secara in vivo juga akan

meningkatkan daya penurunan kadar glukosa darah b i la diban

dingkan dengan tolbutamida murni. Oleh karena itu dalam tu

gas akhir in i ingin d i t e l i t i pengaruh sistem dispersi so li

da to lbu tam ida-x ilito l (30:70) dan tolbutamida murni dalam

dosis yang sama terhadap daya penurunan kadar glukosa da

rah pada binatang percobaan k e lin c i. Dalam penelitian in i



- 4 -

digun'akan parameter efek farmakologi akut yaitu kadar glu

kosa darah yang merupakan metoda tidak langsung dalam. pe

nentuan b ioav.a ilab ilitas suatu obat ( 1 , 1 1 ).

Adapun. tujuan penelitian yang dilakukan in i adalah

membandingkan. daya penurunan kadar glukosa darah ke linc i

dari sistem dispersi so lida to lbu tam ida-x ilito l (3 0 : 7 0 )

dan tolbutamida mnrni.

Hasil dari penelitian. in i diharapkan daya penurunan

kadar glukosa darah secara in v ivo dari sistem dispersi so

l id a to lbu tam ida-x ilito l ( 3 0 : 7 0 ) leb ih besar dibandingkan

dengan tolbutamida murni. Dengan demikian metoda dispersi

so lida to lbutam ida-xilito l (3 0 : 7 0 ) dapat dikemhangkan da

lam. peningkatan daya kerja obat secara farmakologik.



BAB IITINJAUAN PUSTAKA

I I .1. B ioava ilab il ita s

B ioava ilab il ita s merupakan faktor penting da

lam respons obat, karena b ioa va ila b i l i ta s suatu obat

akan mempengaruhi daya terapetik , ak tiv itas k lin ik ,

dan ak tiv itas toksik obat tersebut. B ioava ilab il itas

adalah kecepatan. dan jumlah ob.at a k t i f yang mencapai

s irku lasi sistemik (s irku las i darah). Adanya perbeda

an kecepatan absorpsi dan jumlah obat a k t i f dalam

sirku lasi sistemik dapat m.enyebabkan perbedaan dalam.

h a l . : mula kerja, lama kerja , dan in tensitas kerja o

bat ( 1 , 1 2 , 1 3 ).-

Untuk pemberian obat secara ora l, sebelum obat

diabsorpsi ke dalam s irku lasi sistemik obat harus me

la lu i saluran pencernaan makanan dan ter laru t dahu-

lu. Absorpsi sistemik suatu obat dari saluran pencer

naan tergantung pada anatomi dan f i s io lo g i tempat ab

sorpsi. Faktor-faktor seperti : luas permukaan din-

ding usus, kecepatan. pengosongan lambung, pergerakan

saluran cerna, adanya penyakit tertentu, dan aliran

darah ke tempat absorpsi sangat mempengaruhi bioavai

la b i l i t a s suatu obat ( 1 , 3 j 1 4 ).

- 5 - _________________________________________________________________________ _

M I L I KPERPUSTAKAAN

"UNIVERSITAS AIHLa NOCM'

S U R A B A Y A



- 6 -

Pada pemberian suatu obat dengan formulasi

yang berbeda dapat menghasilkan efek farmakologik

yang berbeda-beda pada tiap individu walaupun obat

diberikan dalam dosis yang sama. Hal in i dapat d ise-

babkan karena adanya faktor-faktor f i s io lo g i seperti

yang diseb.utkan di atas pada masing-masing individu

keadaannya tidak sama (11, 1 5 )*

Penentuan b ioa va ila b il i ta s suatu obat dapat di

lakukan dengan menggunakan parameter-parameter seper

t i ( 1 ) data darah; ( 2 ) data urin; (3 ) respons k lin ik

dan. (4 ) efek farmakologi akut. Penggunaan parameter

data darah dan data urin adalah metoda langsung da

lam penentuan b io a v a i la b i l i ta s , karena dengan parame

ter in i kadar obat dapat langsung ditentukan. Sedang

kan respons k lin ik dan efek farmakologi akut merupa

kan metoda tidak langsung, karena d is in i hanya meli-

hat pengaruh pemberian obat terhadap efek farmakolo

gik yang ditimbulkan (sebagai contoh efek pada diamej

ter pupil, tekanan. darah atau kadar glukosa darah)

dalam penentuan b ioava ila b il ita s suatu obat (1 , 1 1 ).

B ioava ilab il ita s digunakan untuk menggambarkan

pelepasan obat a k t i f dari sediaannya dalam bentuk

yang paling "ava ilab le " sehingga diperoleh efek tera

pi yang optimum (12). Untuk membuat produk obat yang

dapat melepaskan obat a k t i f dalam bentuk yang paling

"b ioava ilab le" harus dipertimbangkan faktor-faktor



- 7 -

farmasetik seperti (1 ) jen is produk obat (misal : la

rutan, suspensi, su p os ito r ia ); (2 ) s i fa t bahan tamba

han dalam produk obat; (3 ) s i fa t fisikokim ia bahan o

bat itu sendiri (1 ).

Pengaruh faktor farmasetik terhadap b ioava ila

b i l i t a s suatu obat dapat d i l ih a t pada pengaruh pembe

rian dua macam sediaan tolbutamida yang berbeda for-

mulasinya. Setelah dilakukan u j i b ioa va ila b il ita s mei

nunjukkan bahwa kadar tolbutamida yang didapatkan da

lam serum antara sediaan I dan I I berbeda besarnya.

Demikian pula dengan efek farmakologik yang ditimbul

kan dalam menurunkan kadar glukosa, sediaan I yang

menunjukkan b ioa va ila b i l i ta s lebih besar dari sedia

an IX lebih menurunkan kadar glukosa dalam serum

(gambar 1) (12).

B ioava ilab il ita s suatu obat juga dipengaruhi

oleh s i fa t fisikokim ia bahan obat itu sendiri seper

t i telah disebutkan di atas. Ukuran partikel adalah

salah satu con.toh s i fa t fis ikokim ia bahan obat yang

penting untuk dipertimbangkan khususnya bag! obat-o

bat yang mempunyai kelarutan rendah dalam a ir . Bebe

rapa obat dengan s i fa t tersebut umumnya sangat t i

dak e fe k t i f b i la diberikan secara ora l, disebabkan

oleh absorpsi yang sangat k e c i l . Dengan memperkecil

ukuran partikel bahan obat, dapat menaikkan la ju di

solusi dan jumlah obat terabsorpsi sehingga dapat

memporbaiki b ioa va ila b i l i ta s obat tersebut (1 ,2,14).



- 8 -

Gambar 1 : Pengaruh formulasi terhadap kadar r&ta- rata tolbutamida dan glukosa dalam serum dari 10 subyek dengan dosis yang s& ma C.12 )

I I . 2. Pengaruh ukuran partike l terhadap la.iu disolusi

.Seperti diketahui, berhasil atau tidaknya efek

terapi suatu obat dipengaruhi oleh kecepatan dan ka

dar obat tersebut mencapai s irku lasi darah. Untuk se

diaan obat dal am bentuk padat yang digunakan secara

oral, besar kecilnya kecepatan dan kadar obat menca

pai sirkulasi darah ditentukan oleh kecepatan absor£

si melalui saluran pencernaan. Dan proses kecepatan



- 9 -

absorpsi obat tersebut ditentukan oleh cepat atau

lambatnya obat terd iso lusi dalam. media di tempat pro

ses absorpsi ter jad i ( 3 , 16 ).

Peristiwa d is in tegrasi, d iso lus i, dan proses

absorpsi obat ke dalam sirku lasi darah hingga dapat

menimbulkan efek farmakologiknya secara skematis d i-

gambarkarr sebagai berikut :

Kapsul/tablet dlsinteg-asi^ granul ,deagregas ipartlkel

absorpsi

' Iobat dalam darah, jaringan, dan

cairan tubuh la in

Vefek farmakologik

Gambar 2: Skema peristiwa d is in teg ras i, disolusi sajnpai timbulnya efek farmakologik obat pada sediaan padat secara oral (3 )

Dari skema di atas je la s bahwa obat dalaii ben-

tuk padat harus melalui tahapan proses d isolusi te r-

leb ih dahulu dalam media .yang ada sebelum dapat diab

sorpsi ke dalam darah atau cairan tubuh lainnya. Un-

tuk bahan obat yang sukyr larut,dimana la ju disolusi



- 10 -

bahan obat tersebut laftibat., maka la ju disolusinya sa

ngat menentukan bagi keseluruhan proses absorpsinya.

Atau la ju disolusi dari bahan obat yang sukar larut

merupakan tahap penentu (" ra te l im it in g step") bagi

proses absorpsinya atau b ioava ilab ilitasnya ( 1 , 3 )*

Noyes dan Whitney (17, cit../f) m.enggambarkan la

ju d isolusi suatu bahan obat yang dirumuskan sebagai

berikut :

dC ' ,— = K.S (eg - c.t) ( 1 )dt

diraana . dC _ ]_aj u dj_soi usi persatuan waktu

dt

K = konstanta yang menyangkut semua faktor

yang mempengaruhi semua sistem, melipu

t i volume pelarut (V ), koefis ien difu-

si (D), dan. tebal lapisan film (h)

S = luas permukaan partikel yang kontak de

ngan pelarut

c = konsentrasi larutan jenuh sct = konsentrasi obat pada waktu t

Dari rumus di atas dapat d il ih a t bahwa la ju dicolusi

obat berbanding lurus dengan luas permukaan partikel

yang kontak dengan pelarut (S ), maka ukuran partikel

akan mempengaruhi la ju d isolusi dan jumlah obat yang

terabsorpsi (b ioava ilab il ita sn ya ). Hal in i terutama

untuk obat yang sukar laru t, dengan memperkecil

m T T i k f 1p er pu s ta k a*v /

■C'NlVEKSrj'

* V R A B A V £



- 11 -

ukuran partikel ball an obat akan meningkatkan -luas

permukaan bahan obat yang kontak dengan media disolu

si akibatnya la ju disolusi akan meningkat (l i f , 1 8 ,19 ).

Pengaruh ukuran partike l terhadap laju disolu^

s i dapat d il ih a t pada perbedaan la ju disolusi fenase'

t in dengan berbagai ukuran, dimana partike l dengan u

kuran 0 ,,1 1 - 0 ,15 mm mempunyai la ju d isolusi + 1-2 ka

l i lebih besar daripada par-tikel dengan ukuran 0 , 50-

0 ,7 1 mm, hal in i menunjukkan bahwa ukuran .partikel

yang lebih k ec i l la ju disolusinya akan lebih besar

(garabar 3 ) (20 ).

Gambar 3 : Efek ukuran partike l terhadap peningkatan laju d isolusi fenasetin dalam cairan lambung ( 2 0 )

Keterangan : •------ • : 0,11-0,15 mmo------ o : 0 ,21- 0,30 mm^------ * : 0 ,.50- 0 , 71 mm



- 12 -

Selanjutnya Prescott dkk. (c i t .2 1 ) pada tahun 1970 me

laporkan tentang pengaruh ukuran partike l fenasetin

terhadap kadar fenasetin dalam plasma. Pada pemberi-

an fenasetin dengan bermacam-macam ukuran partikel

menunjukkan fenasetin dengan ukuran partikel yang

te rk ec il menghasilkan kadar fenasetin dalam plasma

lebih cepat dicapai dan leb ih t ingg i walaupun diberi

kan dalam dosis yang sama (gambar k) •

Gambar : Pengaruh ukuran partikel terhadap kadar rata-rata fenasetin dalam plasma dari enam orang subyek dengan dosis 1,5 S (21)

Keterangan : 0------ o ; 75 mikron•------ • : 75 mikron + 0 , 1% tween 80a------ □ ; 150-180 mikron■------ ■ : 250 mikron



- 13 -

Pengecilan ukuran partikel dapat dilakukan de

ngan. berbagai cara mikronisasi (misalnya dengan peng

gerusan. secara konvensional, penggunaan "B a ll m i l l " ,

dan la in - la in ) , tetap i dengan cara tersebut ternya-

ta ada kemungkinan tidak meningkatkan la ju d isolusi

dan absorpsi bahan obat yang sukar larut. In i dis ’e-

babkan makin k ec il ukuran partike l, energi permukaan,

nya akan meningkat dan adanya ikatan "van der waals"

diantara part ik e l-pa rt ik e l sehingga mengakibatkan

terjadinya aglomerasi dan agregasi. Selain itu ada v-

nya kecenderungan partike l untuk mengadsorpsi udara

pada permukaannya, menyebabkan. partike l sukar terba-

sahi (22). Lin dkk. (25) menunjukkan bahwa la ju diso

lus i in v i t r o dari griseovulvin dan. glutetimida ha-

s i l mikronisasi lebih rendah daripada p a rt ik e l-pa rt i

kel asal, seperti yang te r l ih a t pada gambar berikut:

Gambar 3 : p ro f i l la ju disolusi glutetimida '■-xlam a ir ( 2 3 )



- Ik -

• Dari gambar tersebut dapat d i l ih a t bahwa la ju disolu

s i glutetimida 100/120 mesh, leb ih tingg i daripada la

ju d isolusi glutetimida ZO/kO mesh dan ukuran mikron

nya.

Salah. satu cara t e rp i l ih untuk memperkecil uku

rael. partike l tanpa menimbulkan. pengaruh negatif se-

p ert i umumnya pada formulasi obat mikronisasi terse-

hut, sdapat dilakukan dengan cara memodifikasi s i fa t

fis ikokim ia b.ahan obat yang sukar larut dengan pem-

bentukan dispersi so lida (2, 22)

II..3. Sistem d ispersi solida

Menurut Chiou dan Reigelman (22) d ispersi s o l i

da adalah d ispersi dari satu atau lebih hahan. obat

dalam pembawa yang inert pada keadaan padat yang d i-

buat dengan cara peleburan, pelarutan atau peleburan-

pelarutan.

T'eknik dispersi solida pertama k a li dikemuka -

kan oleh Sekiguchi dan Obi (c i t .2 ^ ) pada tahun 1961;

raereka mengatakan bahwa pembentukan dispersi so lida

dari obat yang sukar larut dalam a ir dengan pembawa

yang in e r t dan mudah larut dalam a ir dapat meningkat

kan la ju d iso lusi dan absorpsi obat. Sebagai contoh

dispersi su lfa th iazo l dalam urea menghasilkan pe le-

pasan obat a k t i f yang lebih cepat. Contoh lainnya a-

dalah d ispesi solida hi droklorthiazid dalam pembawa



- 15 -

x i l i t o l ;den*gan berbagai perbandingan menunjukkan ka

dar h idroklorth iazid yang terlaru t makin besar de

ngan makin banyaknya fraksi pembawa x i l i t o l (gam

bar 6) (25)

waktu (menit)

Gambar 6 : P r o f i l laju disolusi d ispersi hidrok lorth iaz id dalam x i l i t o l pada berbagai perbandingan ( 2 5 )

Keterangan : *------ * : 10% h idroklorth iazid da-lam x i l i t o l

°-------° : 20% hidrok lorth iazid dalam x i l i t o l

• • : 30% h idrok lorth iazid dalam x i l i t o l

* k : 50% h idroklorth iazid dalam x i l i t o l

Lebih lanjut d i t e l i t i pula oleh p en e l i t i terda

hulu ( 9 ) tentang peningkatan laju d isolusi tolbutami

da yang didispersikan dalam pembawa x i l i t o l . Dimana

dispersi 30% tolbutamida dalam 70% x i l i t o l



- 16 -

menunjukkan la ju d isolusi tolbutamida meningkat pa

l in g besar dibandingkan dengan. perbandingan dispersi

lainnya. Dan. diketahui pula la ju d isolusi tolbutami-

da pada perb.andingan. tersebut meningkat 1,99 k a l i di

b.andingkan tolbutamida m.urni (gambar 7 ).

Gambar 7 : P r o f i l la ju d isolusi tolbutamida mur- n i, campuran f i s i s dan dispersi s o l i da tolbutam ida-xi'litol (30:70) (9)

Keterangan : •------• : tolbutamida murni■---------- a : campuran f i s i sa------a : d ispersi solida tolbutami

d a -x i l i t o l (3 0 : 7 0 )

Adapun mekanisme peningkatan la ju d isolusi da

r i obat yang sukar larut dalam campuran dispersi so

da tersebut antara la in ( 2 , 8 ) :

1. Pengecilan ukuran partikel

2. Efek so lu b il isas i dari pembawa



- 17 -

3. Penurur.an s i fa t agregasi dan aglomerasi o-

bat yang bers ifa t hidrofob

4 . Kemampuan terbasahi karena adanya pembawa

yang mudah larut.

Ada berbagai metoda yang dapat dilakukan untuk

raerabentuk sistem dispersi so lida yaitu ( 2 ) :

1 . Metoda peleburan

• 2. Metoda pelarutan

3. Metoda peleburan-pelarutan.

11.4- Tolbutamida

11.4-1- S ifa t f is ik a dan, kimia (5, 26 , 27)

tapi dengan penambahan a lka li mem

bentuk garam yang mudah larut da

lam a ir ; larut dalam. etanol ( 95#)

P, dan dalam kloroform; sed ik it

larut dalam eter

Rumus b.angun : H C

Nam'a la in : l - b u t i l - 3 "p“ to lu ilsu lfonil-ureum

N-(4-m etil-benzensu lfon il)-N f -n- butilurea

T o li lsu lfon ilb u t i lu rea

N'ama dagang : Orinase, Rastinon

Kelarutan : praktis tidak larut dalam a ir , te



- 18 -

Pemerian

T it ik le leh

Kestabilan

serbuk halus, putlh, tidak berbau,

rasa agak pahit

antara 126-132°C

tolbutamida dapat terurai karena

panas pada suhu 160-180°C rn.em.ben-

tuk p-tolilsulfonam ida dan n-butil

isosianat

I I . 4.2. Penggunaan dan efek farmakologi ( 6,. 7. 26)

Tolbutamida adalah. suatu sulfonilurea, golo-

rigan: anti diab.etik oral yang digunakan. untuk imenu;-

runkan: kadar glukosa darah.. Cara kerja dari tolbu

tamida adalah. dengan. merangsang sel beta pankreas

untuk mensekresi insu lin atau. inendesak ikatan. anta

ra insu lin dengan protein dalam darah. atau dalam.

jaringan sehingga te r jad i insulin beb.as yang a k t i f .

Pada penderita diabetes dewasa dimana pankreasnya

masih rrrampu mensekresi insulin maka ob-at in i sa-

ngat bermanfaat, karena obat in i hanya b ers ifa t

ra-fimbantu mengurangi kebutuhan akan insu lin yang di

berikan dari luar.. Kadar dala)n. darah m.encapai mak-

simunr dalam waktu 2-k jam dengan masa kerja bera-

khir pada 6-12 jam..

Dosis : 0,,5 - 1 g setiap ka li pakai dan 1,.5 - 3 g.

sehari.



- 19 -

I I . 5

I I . 5

I I . 5

■ X i l i t o l (5,. 28)

X i l i t o l adalah suatu alkohol polivalen yang,

b.erhubungan dengan. gula pentosa yaitu x ilose .

1. S ifa t f is ik a dan kimia

Rumus bansun

Pemerian

Kelarutan

T it ik le leh

Kestabilan

CHp2C H -

OHOH

ICH'--------- OH

Ah-----oh

CH. ■OH

serb.uk putih, tidak b.erbau, hi

groskopis, rasa manis

larut dalam a ir , sed ik it larut

dalam metanol

an.tara 92-95°C

x i l i t o l dapat terurai karena

panas pada suhu 179-186°C

2. Penggunaan (5, 7)

X i l i t o l digunakan seb.agai bahan. tambahan. pa

da makanan, sebagai pengganti dari gula dalam d i

et dan dapat mengurangi karies g ig i . X i l i t o l da

pat digunakan; sebagai pemanis pada penderita dia

betes,- karena x i l i t o l tidak menyebabkan pening-

katan glukosa darah^



- 20 -

11.6

11.6

11. .6

.. Glukosa darah

. 1. . Sumb.er-sumber glukosa darah (29)

' Sebagian besar glukosa darah b.erasal dari

karbohidrat dalam. makanan. Di dalam. saluran. makan

an, karbohidrat diubah menjadi glukosa, fruktosa,

dan- galaktosa. Glukosa yang terbentuk diabsorpsi

nvelalui vena porta, sedangkan fruktosa dan galakto

sa segera diubah menjadi glukosa oleh hati.

Sumber la in glukosa darah. adalah dari b.erba-

gai senyawa glukogenik yang mengalami glukoneogene

s is . Selain itu masih dikenal sumber la in yaitu. da

r i glikogen hati yang mengalami glikogenesis.

.2. Kadar glukosa darah (29, 50)

Dalam keadaan "post absorpsi", kadar glukosa

darah manusia herkisar antara 80-100 mg#. Setelah.

makan karbohidrat kadar glukosa menj.adi naik seki-

tar 120-130 mg%, dan pada keadaan puasa turun. sam-

pai 60-70 mg#. Dalam u j i to leransi glukosa, kadar

glukosa darah te r t in gg i umumnya dicapai setelah 30

sampai 60 menit setelah pemberian beban glukosa me

la lu i ora l.

B ila seseorang makan karbohidrat dalam jura -

lah yang berlebih, maka te r jad i peningkatan kadar

glukosa dalam cairan ekstra s e l lu la r yang akan m.e

nyebabkan peningkatan insulin . Insulin sendiri



- 21 -

akan menyebabkan peningkatan transportasi glukosa

ke dalam se l dimana glukosa merupakan sumber ener-

g i . Insulin dihasilkan oleh se l beta pankreas, apa

b i la se l in i mengalami gangguan. seperti pada pende

r i t a diabetes m ellitus, maka produksi insu lin akan.

berkurang sehingga metabolisme glukosa terganggu.

11..6 .3- Cara penentuan kadar glukosa darah (30* 51)

Dikenal beberapa macam. metoda .penentuan glu

kosa darah, antara la in : metoda o -to lu id in , meto*

da Somogyi-Nelson,. metoda Hoffman (Autoanalyser),

dan metoda enzimatik. Dalam pelaksanaannya, metoda

o -to lu id in banyak digunakan di k l in ik karena meto

da tersebut mempunyai spes if ikas i yang t in gg i. Pa

da metoda in i reaksi-nya tidak didasarkan pada s i

fa t reduksi dari glukosa, sehingga r e l a t i f tidak

dipengaruhi oleh bahan-bahan f i s io lo g is yang terda

pat dalam serum.

. Pada prinsipnya glukosa d is in i bereaksi de

ngan o-to lu id in dalam suasana asam asetat panas

membentuk kompleks yang berwarna biru kehijauan ..

Intensitas warna in i dapat diukur secara spektrofo

tometri pada panjang gelombang 625 nm. Metoda in i

dapat diterapkan langsung terhadap serum, plasma

urin dan cairan serebospinal. Tetapi untuk sampel

darah perlu deproteinisasi ter leb ih dahulu dengan

asa’n tr ik lo raseta t atau asam tungstat.



BAB. I l l

ALAT, BAHAN DAN METODA PENELITIAN

I I I . l . Alat

- "D if fe r en t ia l Scanning Calorimeter" (DSC) ra.erk

Shimadzu

- "Double Beam; Spektrophotometer UV" 140-02 merk

Shimadzu

- "Hot P late S t ir r e r " merk Corning t ip e PC-351 ■

- "Porta Centrifuge" merk Sugico

- "Vortex" merk Genie, model K-550-GE

- Eksikator hampa

- Penangas a ir

I I I . 2. Bahan

- Tolbutamida P-S* (PT. DUPA)

X i l i t o l p.g. (PT.. Coronet Crown).

- Natrium hidroksida

- Etanol absolut

p. a.

p.a. (E. Merck)

(E. Merck)

- Aseton teknis

- Es kering

- Heparin

- Glukosa

- Seronorm^ Routine

p.a.

(E. Merck)

(Ferak)

- 22 -



- 23 -

- K it Glukosa (E. Merck.)

t e rd ir i dari :

larutan asam. tr ik lo raseta t ................. 300 mmol/1

reagensia warna (800 mm.ol/ 1 larutan o-to lu id in

dalam. asam, asetat)

larutan standar glukosa ................... 5j53 mmol/ 1

111.3-- Metoda penelit ian .

111.3-1. Iden tif ikas l. tolb-utamida

111*3.-1-1* U.ii k u a l i ta t i f (500

U ji k u a l i ta t i f tolbiitamida dilakukan dengan. rae-

makai alat DSC. Dari termogram. yang dihasilkan

dihitung dan ditentukan t i t i k le leh dari toltui-

tamida,

111.3-1.2. U.ii ku an tita t if (29).

U ji kuan tita t if tolbutamida dilakukan secara a-

s id i-a lk a l im e tr i . Timbang t e l i t i 300 mg, la ru t-

kan dalam 30 ml etanol absolut P netra l, tambah .

kan 20 ml a ir . T it ra s i dengan natrium hidroksi-

da 0,1 N menggunakan indikator fe n o l f ta le in P.

1 ml larutan natrium hidroksida 0,1 N setara de

ngan 27,04 rag

I I I . 3.2. Id en t if ik a s i x i l i t o l

111.3-2.1. U.ii k u a l i ta t i f

U ji k u a l i ta t i f x i l i t o l dilakukan dengan menggu



- 24 -

nakan. a lat DSC. Dari termogram yang dihasilkan

dihitung dan ditentukan t i t i k le leh dari . x i l i -

t o l .

111.3.-3- Pem.buatan dispersi so lida to lbu tam ida-x ilito l .(T:X 30:70) (9)

Pembuatan d ispersi solida dilakukan dengan meto-

da pelarutan.

- X i l i t o l dalam jumlah tertentu dilarutkan dalam

etanol panas di atas "Hot p late s t i r r e r '1.

- Kemudian tolbutamida dicarapurkan dengan larutan

tersebut di atas, sarabil diaduk sam.pai larut.

- Setelah. itu etanol diuapkan sampai 1/3*

- Dilakukan pendinginan mendadak dengan memasuk -

kan campuran tersebut ke dalam aceton.-es kering.

- Padatan yang te r jad i disaring dengan corong

buchner, kemudian dikeringkan. •

- Masukkan ke dalam eksikator hampa selama 24 jam

kemudiarL padatan tersebut digerus dan diayak.

I I I . 3-4- Pemeriksaan hasil d ispersi solida tolbutamida- x i l i t o l (50:70)

Hasil d ispersi so lida ditimbang sejumlah. tertentu

(2-4 mg) dan dimasukkan ke dalam "sam.pel pan" la -

lu ditutup secara hemetik. Sampel "S" dan sel ko-

song "R" diletakkan dalam "sampel holder" l&lu a-

l a t ’ dipanaskan dengan kecepatan konstan mulai su-

hu 303°K sampai 433°K dan direkam. perubahan



- 25 -

III.3.

I I I . 3-

III.3.

sampel selama pemanasan. Kemudian p ro f i l yang d i-

tunjukkan oleh termogram DSC dibandingkan. dengan

hasil pemeriksaan DSC d ispersi so lida tolbutarai-

d a -x i l i t o l (3 0 :7 0 ) dari p en e lit ian terdahulu (9)*

5- U.ii kit glukosaTMSerbuk serum baku "Seronorm. Routine” dilarutkan

dengan 3,0 ml a ir suling, dikocok perlahan-lahan

hingga terlaru t dan_ tercampur dengan.. merata. Se-

lanjutnya dilakukan penetapan kadar glukosa dalam

serum baku sebanyak lima k a l i pada panjang gelom

bang = 630 nra dengan cara seperti te r te ra pada ta

b.el I .

6... Pembuatan larutan: baku induk glukosa 1000 mg%

Ditimbang t e l i t i 1,0 g glukosa, dilarutkan dalam,

a ir suling sampai volume 100,0 ml.

7. Penentuan pan.iang gelombang maksimum glukosa

Digunakan larutan glukosa pada kadar 60 mg% dan

120 mg# yang dibuat dengan cara mengencerkan la

rutan baku induk glukosa dengan a ir suling sampai

volume terten tu . N ila i serapan diamati antara pan

jang gelombang 620-634 nro dengan cara seperti pa

da tabel I .



- 26 -

TABEL I

CARA PSNENTUAN KADAR GLUKOSA MENGGUNAKAN KIT GLUKOSA METODA O-TOLUIDIN (32)

Dipipet ke dalam tabung sentrifus :

Sampel Standar Blangko

Larutan asam. tr ik lo raseta t 1 ,0 ml 1 ,0 ml 1 ,0 ml

Sampel (serum baku, larutan glukosa, darah). 0 ,1 ml - -

Larutan. standar - 0 ,1 ml

A ir suling - - 0 ,1 ml

Campur, disentrifus- (30 menit) dan. dip ipet ke dalam. ta

bung reaksi :

Supern-atan beb-as protein 0 , 5 ml - -

Campuran; standar - 0 ,5 ml -

Blangko - - 0 ,5 ml

Reagensia warna 2 ,0 ml 2 , 0 ml 2 ,0 ml

Campur dan diinkubasi selama £ menit dalam. penangas

yang mendidih, la lu didinginkan dengan segera dalam. a ir

dingin. Setelah didinginkan diukur resapam sampel (Rs)

dan standar (Rst) terhadap blangko secara spektrofoto -

metri pada panjang gelombang maksimum.

Kadar glukosa = x 100 mg%



- 27 -

I I I . 3.

III..3 .

I I I . 3 -

I I I . 3 .

8 .. Pembuatan. kurva baku glukosa

Kurva baku dibuat pada kadar 20, 40, 60, 80J; 100,

120, 200 mg% yang dibuat dengan cara mengencerkan

larutan baku induk glukosa dengan a ir suling sarri.-

pai volume tertentu. Kemudian diamati n i la i sera-

pannya pada panjang gelombang maksimum dengan ca

ra seperti yang te rte ra pada tahel I .

9. Penentuan daya -penurunan kadar glukosa darah, secara in. v j l v q

9.1- Subyek

Perrelitian dilakukan. pada subyek enam ekor ke-

l in c i putih, jantan, sehat, dengan.. berat badan.

2,3-3,3 kg (10) _ Sebelum dilakukan percobaan. su

.byek diadaptasikan dengan lingkungan percobaan

selama satu minggu. Subyek tetap d iberi a ir dan

makanan tertentu dengan jumlah disesuaikan b.e-

rat badannya.

9.2. Protokol

Semalam sebelum percobaan k e lin c i dipuasakan,

tetap i tetap dib.eri minum "ad lib itum ". Kelinci

ditimbang beratnya, kemudian ditempatkan dalam

kandang pengendalian untuk mempermudah pengambi

lan sampel darah dari vena marginalis. Setiap

ke lin c i mendapat t ig a k a li perlakuan dengan ran

cangan saling s ilang ("cross-over design").



- 28 -

Perlakuan I : tanpa pemberian obat sebagai

kontrol ("Glukose Tolerance

Test" = GTT).

Perlakuan I I : dib.eri tolbutamida 0,25 g/kg

b,erat badan ( 3 3 )-

Perlakuan I I I : diberi d ispersi so lida tolbuta-

m ld a -x il ito l (30 :?0) setara de

ngan tolbutamida 0,25 g/kg be-

rat badan.

Untuk perlakuan I I dan I I I sediaan. dib.erikan se

cara oral dalam.. b,entuk suspensi dalam a ir 5 ml/

kg berat badan ( 3 4 )» Jarak waktu antara dua per

lakuan dipisahkan paling kurang satu minggu. Se

telah satu jam dari masing-masing perlakuan d i-

berikan glukosa 1 g/kg berat badan ( 3 3 )? secara

ora l dalam. b.entuk larutan. 50% (35)* Sampel da

rah dari t iap -tiap perlakuan. diambil sebanyak

1 .0 ml pada jam ke : 0 , 0 ; 0 ,,5 ; l jO; 1 , 5 ; 2 , 0 ;

4 .0 dan 6 ,0 setelah. pemb.erian obat.

1 1 1 .-3 9 .3 . Penentuan kadar glukosa darah.

Sampel darah yang didapat ditentukan kadar glu-

kosanya dengan cara seperti yang tercantum pa

da tabel I . Pengamatan n i la i serapan dilakukan

pada panjang gelombang maksimum.



- 29 -

III.-3.10. Analisa data

111..3.10.1. Perhitungan daya penurunan kadar glukosa darah

Untuk semua perlakuan., kadar glukosa darah pa

da setiap waktu pengamatan dikurangi dengan ka

dar glukosa darah awalnya (Ct-Co). Kemudian se

l i s ih kadar glukosa darah dari- ' perlakuan I

(kontro l) dikurangi dengan ;se lis ih dari perla

kuan: I I (pem&erian tolbutamida) dan; perlakuan

I I I (pera&erian d ispersi so lida tolbutamida-xi-

l i t o l = 3 0 :?0 ) dalam selang waktu yang bersesu

aian, sehingga didapatkan daya penurunan kadar

glukosa darah.

111..3..10..2. Pengolahan data dengan metoda s ta t is t ik

Daya penurunan kadar glukosa -darah.- ''dihitung

menggunakan metoda s ta t is t ik secara ANAVA de

ngan percobaan fa k to r ia l dari rancangan ' blok

lengkap yang diacak ("Randomized Complete

Block Design").



HASIL PENELITIAN.

Dari penelitian. yang telah dilakukan diperoleh hasil

sehagai herikut :

I V - l . Iden.tifikasi tolbutamida

IV. 1.1.. U.ii k u a l i ta t i f

Hasil pemeriksaan t i t i k le leh tolbutamida yang d ila

kukan sesuai metoda penelitiani (DSC) = 151'9,90°C.

Termogram. DSC dapat d i l ih a t pada lampiran 1.

IV. 1-2* U.ii kuan tita t if

Kadar tolbutamida yang ditentukan menurut metoda pe

nelitian . (a s id i-a lk a l im e tr i ) diperoleh. 99547%*

IV.,2. Id en t if ik a s i x i l i t o l

IV .2.1. U.ii k u a l i ta t i f

Sesuai metoda pene lit ian (DSC) hasil pemeriksaan t i

t ik le leh x i l i t o l adalah- 94,73°C. Termogram DSC da

pat d il ih a t pada lampiran 2.

IV .3. Pemeriksaan hasil d ispersi so lida to lbutajn ida-x ilito l (30:70)

Dibandingkan dengan termogram. DSC dari p en e lit iaa ter

dahulu (9) (lampiran 3 ), hasil pemeriksaan dispersi

solida to lbu tam ida-x ilito l (30:70) sesuai metoda



- 31 -

penelitian. *(DSC) menghasilkan termogram. DSC dengan

p r o f i l yang identik (lam pi ran 4 , 3 dan 6 ).

IV ..4 . U.ii k i t glukosa

Dilakukan. seperti yang telah disebutkan. dalam metoda

pen e lit ian I I I . 3 . 5 . Hasil u j i tercantum pada tabel I I .

TABEL I I

HASIL UJI KIT GLUKOSA

No Rs Rst Kadar glukosa (mg%)

1 0,281 0,233 110,20

2 0,293 0,253 113,69

3 0,299 0,255 117,25

4 0 S,302 0,255 118,433 . 0,316 0,255 123,33

Kadar rata-rata = 117,02 + 4,81 mg%

(rentang kadar persyaratan = 108 - 133 mg$).

rv .5 . Penerituan pan.iang gelombang maksimum glukosa

ITilai serapan yang ditentukan secara spektrofotome -

t r i sesuai dengan metoda penelitian pada kadar gluko

sa 76,36 mg% dan 114,83 mg# memberikan has il seperti

data dalam tabel I I I dan gambar 8. Berdasarkan tabel

dan gambar diperoleh panjang gelombang maksimum pada

7s- = 630 nm.



TABEL I I I

IW6

NILAT SERAPAN LARUTAN GLUKOSA PADA BERBAGAI PANJANG GELOMBANG

Panoaog gelombang (nm.)

N ila i serapan pada kadar

76,36 mg# 114 ,,83 mg#

620 0,222 0,327622 0,223 0,3286.24 0,225 0,329626 0,226 0,332628 0,227 0,334630 0,229 0,335632 0,228 0,334634 0,227 0,333

.. Pembuatan kurva baku glukosa

N ila i serapan dalam pembuatan kurva baku pada kadar

tertentu dapat d i l ih a t pada tabel IV dan gambar 9*



nil

ai

sera

pon

.

- 33 -

0335

0.330

0-325-

0.230

0,225

0,220*

r —r-632620 624 628 636

panjang gelombang (nm)

Gambar 8 : Kurva n i la i serapan terhadap panjang gelombang dari larutan glukosa



- 3 * t -

TABEL IV

NILA I- SERAPAN RATA-jRATA LARUTAN GLUKOSA DARI BERBAGAI KADAR PADA = 630 nm

ECadar (mg%) N ila i serapan ra ta -ra ta ’

19,14 0,08638,28 0,13337,42 0,18076,36 0,22993,69 0,274

114,83 0,333191,38 0,508

Setelah dilak.ukan analis is regres i l inear diperoleh.

koefisien. korelasi ( r ) = 0,.9993 ( roC=o 05*5' = ° j?54 )

dan persamaan :

y = 2 , 4 7 1 1 . 1 0 - 3 X + 0,0398

X = kadar glukosa (m.g$)

Y = n i la i serapan pada panjang gelombang maksimum

IV .7. Penentuan kadar glukosa darah

Dilakukan seperti yang telah disebutkan pada metoda

penelitian 1 1 1 .3 . 9 .3 . Hasil penentuan kadar glukosa

darah pada setiap waktu pengamatan akibat perlakuan

untuk masing-masing subyek dapat d i l ih a t pada ta-

bel V.



nilai

se

rapa

n- 35 -

4 kadar larutan glukoea (mg56)

Gambar 9 : Kurva n i la i serapan terhadap kadar larutan. glukosa pada & = 630 nm



rjipA

mr

mm

roM

iuiA

H urn

lusm

-iusiK

su

stci

:

- 36 -

rS odh«*» </> toz .

s? s s: try 2h— — — CO AJ C»

WQ • - - -— in i/% U“> <0

(A /Vfc» r- r*» 0•0 £r\j■C. 2f •O «© S3

5: ss - Or*> tr% roO (Vt — to ca

0 A - « -** <VI *T*,

S «? <0 £ m

c? f— •O

■0 cu C» rw Oh** £ 5

*/> s «o to * 9rj i/-»«n s fo *<—w> s

•0 £ f- s sW rg K 1\J h—

£ £ s p»%w

r—«e 0 0 to■— cr> 0

I? <0 •A - - -— ZI h- 0 «Q <0

0 s rv e s tou~>» «=> 0 vi>

— *—t; •0 £ rs In e«<3 - e ts 0

t -<v<0

<Z> A s !2 s 2S to *Si

— “*■ r~~3 <0 «9 & <0r*»

“ 0 0 «£> 00 «o 1Z>»n

< ♦n n-> O «o c» i5**w«© «Q

O-v JA O 0 £«T *— <n rS s •0

r— O «NJr> (7N«e»1/) - •0 4/">

O r— <0

“ O *2> •O 0

0 po«"> irti/> tor—0

-«o0 cdH* O

“*0 -

e t>a m• • ' « 1 1

%s*

[l :

totl

rol

(6U

),

dikr

iiai

gl

itosa

je

bani

ak

! gr

an/t

g be

ral

bato

t

lb:

Ulf

ciU

nift

, dt

b'r

itan

st&a

tjal

0,25

grsn

/ts

ttn

l ba

ton.

hi :

pijp

ersi

so

lida

toltw

Uoid

a -

xili

tol

(30:

70],

dibe

rita

n de

ngan

ta

kara

s se

tara

de

ngan

' to

IDita

mda

0,2

5 gr

^i/19

be

rat

bada

n.



IV .8. Analisa data

IV .8.1. Perhitungan daya penurunan kadar glukosa darah

- 37 -

Dihitung sesuai dengan metoda penelitian. I I I . 3.10.1.

Hasil s e l is ih kadar glukosa darah (Ct-C.o) dari ma-

sing-masing perlakuan. dapat d il ih a t pada tab.el VI

dan gambar 10-15- Pari gambar yang dihasilkan, ter

l ih a t adanya penyimpangan p r o f i l kurva pada su.-

byek K>6. ( gambar 13)- Setelah dilakukan "Rejection

o f . a Result", ternyata subyek K-6 harus d i"re ject".

Untuk selanjutnya pengolahan data hanya mengguna -

kan lima subyek k e l in c i. Daya penurunan. kadar glu

kosa darah akibat perlakuan I I dan I I I pada tiap

selang waktu pengamatan dapat d il ih a t seperti yang

te rte ra dalam tabel V II. Sedangkan daya penurunan

maksimumnya dapat d i l ih a t pada tabel V I I I .

IV .8.2. Pengolahan data dengan metoda s ta t is t ik

Daya penurunan kadar glukosa darah dihitung .• atau

diolah menggunakan s ta t is t ik secara ANAVA seperti

yang telah disebutkan pada I I I . 3-10.2. Ringkasan

hasil perhitungan s ta t is t ik tersebut dapat d il ih a t

pada tab.el IX.



SdlS

IK

[AUK

fit

UtOS

A OA

IAK

PAOA

M

f SU

M

V«1U

P[

H*A

!UU

«

- 38 -

Oi:

Diij

ers

i so

liCa

toit

sUai

iJa

- xU

iU)

(30:

70),

fiibe

rrts

ii ds

nga#

la

liraa

sc

lara

tff

agan

to

lbBl

yiitf

a 0,

25

grst

i/tg

t>er

at

batfa

n.



- 39 -

Gambar 10 : Kurva s e lis ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pem. berian glukosa (□— O), tolbutamida (O--O) , d ispersi eolida to lbu tam ida-x ilito l = 30:70 (•— • ) pada subyek K-l



- ZfO -

Gambar 11 : Kurva s e l is ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pern berian. glukosa (□— □), tolbutamida (O— o) , d ispersi so lida to lbu tam ida-x ilito l = 30:70 (•— •) pada subyek K-2



- l+l -

Gambar 12 : Kurv.a s e l is ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pern berian glukosa (□— □ ), tolbutamida (O— O) , d ispersi solida to lbu tam ida-x ilito l = 3 0 : 7.0

(S—■ ♦) pada subyek K-3



- 42 -

Gambar 13 : Kur.va s e l is ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pem berian glukosa (Q—Q ) , tolbutsunida (O— O) , dan dispersi solida to lbu tam ida -x il ito l= 30:70 (•— •) pada subyek K-I+



~ 43 -

Gambar 14 : Kurva se lis ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pern berian glukosa (□— □), tolbutamida (0 -*0 ) , dispersi solida to lbu tam ida-x ilito l = 30:70 (©— •) pada subyek K-5



- -

Gambar 15 : Kurva sjelisih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah awal terhadap waktu akibat pem berian glukosa (□—□ ) , tolbutamida (o— O) , d ispersi solida to lbu tam ida-x ilito l = 30:70 (O— o) pada subyek K-6



- -

%

TOTA

L te

601,

69 eo

s 269,

25

339,

89 S

i

P8

%s

S

f i

8

tf

0§ 22

9,12 fy

3 j127

4,30

o P h- £ <o » 93 vD IX fi ® R e

O £2 8 ■Sr 5 *<r ai T S w cor IS

o a i8 a P *

aCU £ s? $ P ru

s in W 8i B £ [n sa

% § « 5 O'V

iO iB g -

sc_«

o Si K? 04 K in••r w<t> $ te $ fU ro

roRto ir>. 6 ««■ 8 i£>**r 8 ror

£ O o C7\T 9 0} O' h- P

lC

1COerf

P3 21

5,69 9

$

‘ fO

s 145,

17 «

BP o ' S 6 ffi w 18 si «< flj \D CO fi ? r- £

aa G

<0

o sy<d

cu

s?88

Ko

cnr£

' 8• v*

£3q ;rJ

£JS

WW

5?«3

59

©p

&■ i

O in s 2 s iO pH »“ tOi CXJ

T <T t?>

o iO ® 8 [8 5*■“ ro ifi m h- P~in h~ £ s R £ £3o ? 8J ? lO i h£

Jam Ke

-

I8

1fU ro in

i—j



- 46 ~

TABEL V I I I

DAFA PENURU'NAN KADAR GLUKOSA DARAH MAKSIMUM AKIBAT PEMBERIAN BAHAN OBAT

Penurunan. kadar glukosa darah maksimum (mg#)

SubyekTolbutamida

Dispersi so lida tolbutam ida -x il ito l (30:70)

K-l 24,87 66., 58K-2 56,46 87,95K-3 25,26 52,41K-4 40,61 65,31 ■K-5 70,93 73,73

Rata-rata 43,63 ± 20,05 69,20 + 13,00

TABEL IX

' RIN.GKASAN. HASIL PERHITUNGAN. STATISTIK SECARA ANAVA

Sumber varias i df ss MS F h i- tung

F tabel (*=0,05)

Bahan obat 1 9777,22 9777,22 30,60 4,06Waktu 5 7509,29 1501,86 4,70 2,43Interaksi bahan obat-waktu 5 1830,45 366,09 1,15 2,43Subyek 4 7402,29 1850,57 5,80 2,58Residu 44 14060,22 319,55

Total 59 40579,47



BAB V

P E M B A H A S A N

Tolbutamida adalah golongan oral hipoglikemik turun-

an sulfonilurea dan digunakan sebagai obat diabetes. Ke-

rugian- penggunaan tolbutamida dalam. praktek umumnya karena

sifatnya yang sukar larut dalam a ir . Berdasarkan p e n e l i t i

an', Nelson dan kawan-kawan (8.) menyimpulkan. bahwa lJPju ab

sorpsi tolbutamida dalam tubuh atau daya penurunan kadar'

glukosa darahnya tergantung pada la ju disolusinya. Salah-

satu cara untuk meningkatkan la ju d isolusi tolbutamida da

pat dilakukan dengan: memodifikasi s i fa t fisikokimianya da

lam bentuk d ispersi so lida dengan pembawa x i l i t o l , seperti

yang telah dilakukan oleh p en e lit i terdahulu (9 ). • Dalam

sistem dispersi solida in i terbukti bahwa la ju disolusi

tolbutamida pada perbandingan to lbu tam ida-x ilito l = 30:70

meningkat 1,99 k a li dibandingkan: tolbutamida murni. Dengan

adanya peningkatan la ju d isolusi tolbutamida tersebut diha

rapkan juga meningkatkan b ioava ilab ilitasnya .

Untuk membuktikan bahwa peningkatan la ju disolusi

tolbutamida dalam sistem dispersi solida dengan pembawa x i

l i t o l (30:70) dapat meningkatkan. la ju absorpsi dan jumlah

tolbutamida dalam tubuh, maka telah dilakukan penelitian

terhadap daya penurunan kadar glukosa darahnya dibanding -

kan tolbutamida murni pada subyek k e lin c i. Sebagai parame-

- 47 -



- 48 -

parameter digunakan efek farmakologi akut yaitu kadar glu

kosa darah yang merupakan metoda tidak langsung dalam pe-

nentuan b ioav.a ilab ilitas suatu obat.

Tahap pertama dari penelitian in i dilakukan id e n t i f i

kasi baik terhadap tolbutamida maupun terhadap x i l i t o l se

bagai pembawa. Hasil yang diperoleh untuk t i t i k le leh to l -

hutamida pada u j i k u a l i ta t i f adalah = 131,90°C (Farmakope

Indonesia ed is i I I I = 126-132°C), sedangkan hasil u j i kuan.

t i t a t i f tolbutamida diperoleh kadar = 99547% (Farmakope In

donesia ed is i I I I = 98,0-101,0%). Dengan demikian tolbuta-

mida yang digunakan sebagai bahan obat mem.enuhi persyarat-

au Farmakope Indonesia ed is i I I I . Untuk bahan pembawa x i l i

t o l , hasil u j i k u a l i ta t i f yang dilakukan terhadap t i t i l le

lehnya diperoleh = 94,73°C (Extra Pharmacopoeia = 92-95°C)

dengan demikian x i l i t o l yang digunakan sesuai dengan Extra

Pharmacopoeia (5 )«

Sistem dispersi solida antara tolbutamida dan x i l i

to l pada perbandingan 30 :70 dibuat dengan cara pelarutan

sesuai dengan* yang dilakukan oleh p en e lit i terdahulu (9 ),

sebab cara pelarutan adalah cara terbaik untuk pembuatan

sistem dispersi solida tolbutamida dengan x i l i t o l . Hasil

d ispersi solida yang dibuat diperiksa dengan menggunakan 3

la t DSC, kemudian pro filnya dibandingkan dengan penelitian

terdahulu. Dari termogram DSC dispersi so lida yang d ihasil

kan menunjukkan p ro f i l yang identik dengan penelitian te r

dahulu seperti tercantum pada lanpiran 3, 4, 5, dan 6 . Hal



- 49 -

in i berarti d ispersi solida yang dihasilkan identik dengan

dispersi so lida yang dibuat oleh p en e l i t i terdahulu.

Untuk menentukan kadar glukosa darah, dalam p e n e l i t i

an in i digunakan metoda o-to lu id in dengan k i t glukosa. Ka

rena dipakai k i t , maka dilakukan u j i k i t dengan cara seper.

t i tercantum dalam: BAB I I I butir 3-5- (tabe l I ) .H a s i l yang

diperoleh = 117,02 + 4,81 mg# (rentang kadar = 108-133 mg#)

b erart i memenuhi persyaratan, sehingga k i t tersebut dapat

digunakan un*tuk menentukan kadar glukosa darah dengan meto

da o-to lu id in (tabel I I ) .

PenBn*tuan panjang^ gelombang maksimum larutan glukosa

dalam: a ir secara spektrofotometri dengan menggunakan. k it

glukosa diperoleh pada 9* - 630 nm. (tab.el I I I dan gambar

8 ). Kurva baku ditentukan mulai kadar 19,14 mg# sampai ka

dar 191,38 mg# dan setelah dilakukan ana lis is regres i linfe

ar diperoleh koefis ien korelasi ( r ) = 0,9993 (leb ih besar

dari r tab.elc_Q = 0,754) - seperti t e r l ih a t pada tabel IV

dan gambar 9*

Pada penentuan. kadar glukosa darah dengan binatang

percobaan k e l in c i, semalam sebelum diberi perlakuan k e lin

c i tersebut dipuasakan. Hal in i dimaksudkan untuk menghin-

dari adanya pengaruh makanan pada penentuan kadar glukosa

darah yang dilakukan. Perlakuan yang diberikan pada bina -

tang percobaan antara la in adalah u ji to leransi terhadap

glukosa (GTT), in i merupakan salah satu cara untuk u ji o-

bat diabetes. Dengan cara in i binatang percobaan seolah-



- 50 -

olah menderita diabetes karena kadar glukosa dalam darah

nya t ingg i. Selain itu u j i to leransi terhadap glukosa te r

sebut juga dimaksudkan untuk menghindari sok hipoglikeraik

yang ’dapat menyebabkan'kematian pada' binatang percob-aan:.

Pada u ji to leransi terhadap glukosa (GTT) in i glukosa yang

diberikan pada binatang percobaan dilakukan satu jam sete

lah peraberian bahan obat, hal in i dimaksudkan untuk menya-

makan waktu yang di.b.utuhkan untuk mencapai kadar maksimum

dalam darah ( t ma s ) antara glukosa dan bahan ob,at (tolb.uta

mida).

Dalam penelitian: in i digunakan enam. subyek k e lin c i.

Masing-masing subyek mendapat t ig a macam perlakuan yaitu :

pemberian glukosa sebagai kontrol (GTT) seperti yang d i je -

laskan di atas, pemberian tolbutamida, dan pemberian dis -

persi solida to lbu tam ida-x ilito l (30:70). Kadar glukosa da

rah yang diperoleh dari t ig a macam. perlakuan tersebut da

pat d il ih a t pada tabel V, sedangkan s e l is ih kadar glukosa

darah terhadap kadar glukosa darah awalnya dapat d iliha t

pada tabel VI dan pada gambar 10, 11, 12, 13, l k ,dan 13.

Secara umunr dari kurva yang dihasilkan oleh t ig a ma

cam perlakuan tersebut di atas dapat disimpulkan bahwa kur

va se lis ih kadar glukosa darah dari kadar glukosa darah a-

wal terhadap waktu pengamatan akibat pemberian dispersi so

l id a to lbutam ida-xilito l (30:70) lebih rendah daripada aki

bat pemberian tolbutamida dan glukosa. Tetapi terdapat sa

tu subyek ke lin c i (K-6) dimana p r o f i l dari kurva yang diha



- 51 -

dihasilkan menylmpang yaitu kurva s e l is ih kadar glukosa da

rah akibat pemberian dispersi solida to lbutara ida-x ilito l

(30:70) berada lebih t ingg i . daripada akibat perab.erian to l-

butamida dan glukosa (gambar 15). Setelah dilakukan "Rejec

tion o f a Result" secara s ta t is t ik , ternyata data dari su

byek K-6 tersebut harus d i" r e je c t " sehingga untuk pengolah

an data selanjutnya hanya menggunakan lima subyek k e lin c i.

Untuk melihat perbedaan daya penurunan kadar glukosa

darah yang disebabkan oleh pemberian tolbutamida dan. dis -

persi solida tolbutamida-xi'litol (30:70) seperti yang ter-

tera pada tabel V II, digunakan metoda s ta t is t ik secara ANA

VA dengan percobaan: fak to r ia l dari rancangan blok lengkap

yang diacak ("Randomized Complete Block Design"). Hasilnya

dapat d i l ih a t pada tabel ringkasan. has il perhitungan. sta

t i s t ik secara ANAVA (tabel IX ).

Pada tabel IX tersebut dapat d i l ih a t bahwa F hitung

dari pemberian bahan obat lebih besar dari F tabel (F hi -

tung = 30,60 ^ = 4>06). Hal in i berarti da

ya penurunan kadar glukosa darah akibat pemberian tolbuta

mida dan dispersi solida to lbu tam ida-x ilito l (30:70) ber-

beda secara bermakna. Besarnya daya penurunan kadar gluko

sa darah maksimum yang disebabkan oleh pemberian tolbutami

da adalah = 43,63 ± 20,05 mg#, sedangkan akibat pemberian

d ispersi solida to lbutam ida-xilito l (30:70) adalah

69,20 + 13,00 rng% (tabel V I I ) . D ilihat dari kemampuan da

lam menurunkan kadar glukosa darah, d is in i dapat disimpul-



- 52 -

disimpulkan bahwa kemampuan dispersi so lida tolb.utamida-xi

l i t o l (30:70) dalam menurunkan kadar glukosa darah lebih

besar dibandingkan dengan kemampuan. tolbutamida murni da

lam dosis yang sama. Kemampuan dispersi so lida tolbutami-

d a -x i l i t o l (30:70) dalam menurunkan kadar glukosa darah pa

da penelitian: in i meningkat 1,6 k a li dibandingkan: tolbuta

mida murni.

Pada tabel IX juga te r lih a t bahwa F hitung dari wak

tu lebih besar dari F tabel (F hitung = 4,70 05-5

= 2,43)* Artinya daya penurunan kadar glukosa darah akibat

pemberian. bahan obat dari tiap selang waktu pengamatan b.er

b.eda secara bermakna.

Demikian. juga dengan F hitung dari in teraksi bahan o

bat-v/aktu dapat d il ih a t pada tabel IX dimana F hitung l e

bih k ec i l dari F tabel (F hitung = 1,15 ^(^c= o 05*5 44)

= 2,^3)* Hal in i berarti tidak ada perb.edaan bermakna atau

tidak ada in teraksi antara bahan obat dengan. waktu.

F hitung dari subyek pada tabel IX leb ih besar dari

F tabel (F hitung = 5,80 > F(^=o.05;4,44) = 2 ’ 58). A r t i

nya antara subyek satu dengan yang la in b.esarnya daya penu

runan kadar glukosa darah akibat pemberian bahan. obat ada

perbedaan secara bermakna. In i menunjukkan bahwa masing-m^

sing subyek berbeda responsnya terhadap obat yang d iberi -

kan. Seperti diketahui tolbutamida tidak bekerja secara

langsung dengan memproduksi insulin, te tap i dengan merang-



- 53 -

merangsang se l beta pankreas untuk memproduksi insulin.Ada

nya perbedaan tersebut kemungkinan juga disebabkan karena

adanya perbedaan dalam. hal kecepatan pengosongan lambung,

pergerakan saluran cerna, atau perbedaan faktor-faktor f i -

s io lo g is lainnya yang su lit dikendalikan dan sangat b.erpe-

n-garuh pada pengukuran ak tiv itas farmakologik suatu obat

( 11, 15).

Pada prinsipnya berdasarkan data di at a s t e r d a p a t

perbedaan daya kerja antara tolbutamida dalam sistem d is

persi solida dengan x i l i t o l (30:70) dan tolbutamida murni

dalam menurunkan kadar glukosa darah, dimana daya kerja

tolbutamida dalam sistem dispersi so lida tersebut lebih be

sar di'barrdingkan dengan tolbutamida murni. Dari s in i dapat

diketahui pula bahwa meningkatnya daya kerja tolbutamida

dalam sistem: dispersi solida tersebut disebabkan karena me

ningkatnya la ju disolusi'nya yang d iiku ti dengan meningkat

nya la ju absorpsi dan jumlah tolbutamida ke dalam sirkula

s i darah untuk mencapai tempat aksinya. Hal in i sesuai de

ngan pendekatan teor i yang dikemukakan oleh Nelson dan ka-

wan-kawan maupun teor i yang ada dalam pustaka (1, 8 ).

Melihat besarnya peningkatan daya.kerja tolbutamida

dalam. sistem. dispersi solida dengan x i l i t o l (3 0 :70 ) dalam

menurunkan kadar glukosa darah dan mengingat bahayanya pe

nyakit diabetes mellitus, maka perlu kiranya diformulasi

leb ih lanjut suatu bentuk sediaan campuran antara tolbuta

mida dan dispersi solida to lbu tam ida -x il ito l(3 0 :70 ) sehing



- 54 -

sehingga diperoleh perbandingan yang tepat untuk menghasil

kan efek terapi yang optimum.



BAB VI

K E S I M P U L A N

Dari data yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa :

1. Daya penurunan: kadar glukosa darah k e l in c i dari sistem

d isp e rs i ' so lida to lbu tam ida-x ilito l (30:70) dan tolbu

tamida murni berbeda secara bermakna, dimana daya penu-

runan kadar glukosa darah ke lin c i dari sistem dispersi

so lida to lbu tam ida-xilito l (30:70) leb ih besar diban-

dingkan dengan tolbutamida murni.

2. B'esar daya penurunan kadar glukosa darah. k e lin c i maksi

mum dari . sistem dispersi ' so lida to lbu tam ida-x ilito l

(3-0:70) = 69,20 + 13j00 mg# dan tolbutamida murni

= 43,63 ± 20,05 mg%.

- ? 5-

\



BAB V I I I

R I N G K A S A N .

Tolbutamida merupakan obat diabetes yang digunakan

secara ora l. Kerugian penggunaan. tolbutamida umumnya kare

na sifatnya yang sukar larut dalam a ir dan diketahui bah

wa la ju disolusinya merupakan tahap penentu b io a v a i la b i l i -

tasnya. Salah satu cara untuk meningkatkan la ju d isolusi -

nya dapat dilakukan dengan membuat d ispersi so lida tolb.uta

m id a -x il ito l (30:70). Secara t e o r i t i s peningkatan la ju d i

solusi in v it ro tolbutamida menunjukkan peningkatan la ju

absorpsi atau jumlah tolbutamida dalam tubuh dan mertingka.t

kan penurunan kadar glukosa darah.

Untuk membuktikan hal tersebut di atas telah. dilaku

kan penelit ian pengaruh sistem. dispersi solida tolbutami

d a -x i l i t o l ( 3 0 : 7 0 ) dibandingkan tolbutamida murni terhadap

daya penurunan kadar glukosa darah pada enam. subyek k e l in

c i . Setiap ke lin c i mendapat t ig a ka li perlakuan yaitu pem-

beriatt glukosa sebagai kontrol (GTT), pemberian tolbutami

da, dan d ispersi so lida to lbu tam ida-x ilito l (30:70). Sema-

lam sebelum percobaan ke linc i dipuasakan, kemudian sampel

darah dari t iap -t iap perlakuan diambil sebanyak 1,0 ml pa

da jam ke : 0,0; 0,3; 1,0; 1,5; 2,0; 4,0 dan 6,0.. Kadar

glukosa darah ditentukan secara spektrofotometri dengan

menggunakan k it glukosa metoda o-to lu id in .

- 57 -



- 58 -

Data yang diperoleh dari penentuan kadar glukosa da

rah d iu ji dengan metoda s ta t is t ik secara ANAYA dengan per-

cobaam fak tor ia l dari rancangan blok lengkap yang diacak

("Randomized Complete Block Design").. Hasil u j i s ta t is t ik

pada ^ = 0,05 menunjukkan bahwa daya penurunan kadar glu

kosa darah akibat pemberian d ispersi so lida tolbutamida-xi

l i t o l (30:70) dan tolbutamida murni berbeda secara bermak .

na, dimana daya penurunan: kadar glukosa darah. dari disper

s i solida to lbu tam ida-x ilito l (30:70) leb ih b.esar ' dib.an-

dingkan tolbutamida -murni. Besarnya daya penurunan kadar

glukosa darah maksimum dari d ispersi so lida tolbutamida-xi

l i t o l (30:70) = 69,20 + 13,00 mg$ dan tolbutamida '■murni

= ^3,-63 + 20,05 m.g#.

Hasil yang diperoleh sesuai dengan teo r i yang menya-

takan bahwa meningkatkan daya penurunan kadar glukosa da

rah dari dispersi solida to lbu tam ida-x ilito l (30:70) diban

dingkan tolbutamida murni disebabkan karena meningkatnya

la ju d isolusi tolbutamida dalam d ispersi solida ' tersebut.

yang d iiku ti dengan peningkatan b ioava ilab ilitasnya .



1. Shargel L, Ph.D. and Andrew B.C.Yu, Ph.D. Applied Bio-

pharmaceutics and Pharmacokinetics. 2 ed ition .' Norwalk

Connecticut: Appleton-Century-Crofts,1985-67-100, 129-

40.

2.. Ford J.L. The Current Status of Solid Dispersion. Pharnu

Acta Helv. 1986; 61 (3):6.9-79,

3* Gibaldi Milo, Ph.D. Biopharmaceutics and C lin ica l Phar-r d' macokinetics. 3 edition . Philadelphia; Lea and Febigei;

■ 1984:49-70.

4.. Lachman L ., Leiberman. HA.., Kanig JL. The Theory and

Practice o f Industrial Pharmacy. Philadelphia: Lea and

Febiger, 1970:246-56.

5- MartiLndale, The Extra Pharmacopoeia. 28tiaed ition . Lon

don: The Pharmaceutical Press, 1982:62,859.

6. Su lis t ia Gan. Farmakologi dan Terapi. ed is i I I . Jakarta

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Xndo

n-esia, 1980:353-57*

7. Tan Hoan T ja i , Drs. dan Kirana Rahardja,Drs. Obat-obat

Penting, Khasiat, Penggunaan dan Efek-efek sampingnya.

ed is i 4. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indone

sia, 1978:568, 575-80.

BAB' IXDAFTAR PUSTAKA

- 59 -



- 60 -

8 . Nelson, E. , Knoechel, EL.,Hamlin, WE., and Wagner, J'G.

Influence o f the Absorption Rate o f Tolbutamide on tlLe

Rate o f Decline of Blood Sugar Levels in Normal Humans.

J. Pharm. Scl. 1962;51 ( 6 ):509-14*

9. Hendarta H. Studi Pendahuluan Peningkatan Kecepatan Me-

larut Tolbutamida dengan Sistem Dispersi Solida Tolb.uta

m ida-Xylito l- Surabaya: Universitas Airlangga, 1987. -

1-51 pp. Skripsi.

10. Sekikawa, H. , Naganuma, T.., Fujiwara, tf. , Nakano, M. ,

and A r ita , T. Dissolution Behaviors and Gastrointestinal

Absorption o f Tolbutamide in Tolb.utamide-Polyvinylpyrro

lidone Coprecipitate.. Chem. Pharm. Bull.. 1979;27 (1 ):

31-7.

11. Metzler, C.M. . B ioa va ila b i l i ty - A Problem in Equivalen

ce. Biometrics 1974; 50:309-17*

12- Curry, S.H. Drug Desposition and Pharmacokinetics. 3rc*

edition . Oxfort, London, Edinburgh, Boston, Melbourne:

Blackwell S c ien t i f ic Publications, 1980:131-43*

st13. Gibaldi Milo, Perr ier, D. Pharmacokinetics. 1 edition .

New York and Buselr Marcel Dekker.Inc., 1975-129-30.

st14 . R itschel, W.A. Handbook o f Basic Pharmacokinetics.. 1

edition . Hamilton, I I 62341: Drug In te lligen ce Publica

tions, Inc., 1976:62-75, 281-6.

15. WHO S c ien t i f ic Group.. B io a va ilab il ity o f Drugs : Prin

c ip les and Problem. Genev.a, 1973 : 9-13 *



- 61 -

16. Wagner, JvG. Biopharmaceutics and Relevant Pharmacoki

netics.. l s^edition. Hamilton I I 62341: Hamilton Press,

1975:15-

17- Noyes, A~A.-and Whitney, W.R. The Rate o f Solution of

Solid Substances in Their Own Solutions. J. Am. Chem.

1897; 19:930-3.

18. Notari, P.E. Biopharmaceutics and C lin ica l Pharmacoki

netics . 3r ^sdition. New York and Basel: Marcel Dekker,

Inc., 1980:133.

19- Fincher, J.H. P a r t ic le Size o f Drug and I t s Relation

ship to Absorption and A c t iv ity . J. Pharm.. Sci. 1968;

57 (11):1825-8.

20. B’anker, G'.S.., Rhodes, C.T. Modern Pharmaceutics. New

York and Basel: Marcel Dekker, Inc.1979:154~63.

21. Blanchard, J. Formulation Factors A ffe c t in g Drug Bio

a v a i la b i l i t y . Amer _ J". Pharm. 1978:133-47.

22. Chiou, W.L. and Riegelman, S. Pharmaceutical Applica

tions o f Solid Dispersion Systems. J.. Pharm. Sci. 1971

60 (9):1281-302.

23. Lin, S .L ., Menig, J. , LachmaJi, L. Interdependence of

Physiological Surfactant and Drug P a r t ic le Size on The

Dissolution Behaviour o f Water Insoluble Drug. J. Pharm

Sci. 1968; 57:2lZf3-7.

r d24. Cartensen, J.T. Theory o f Pharmaceutical System. 2 ‘ e-

d ition . New York: A Wiley Interscience Publication,

1973:136-325.



- 62 -

25- Bloch, D.W. Verbesserung der Auflosungsgeschwindigkeit

von Hydrochlorothiazid durch feste Dispersionen mit

X y l ito l . Pharm. Acta Tech. 1982; 28 (3):177-80.

26. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Farmakope In

donesia. ed is i I I I . Jakarta, 1979:610-1.

27. Florey, K. Analytica l P ro f i le s o f Drug Substances, vol.

3. New York: Academic Press, 1974:514-43•

28. Sirenius, I . , Krogerus, V.E., Leppanen, T.(Dissolution.

Rate o f p-Aminobenzoates from Solid X y lito l.D ispers i -

ons. J. Pharm. Sci. 1979; 68 (6):791-2.

29. Harper, H. A . Review o f Physiological Chemistry ( Bioki

mia: terjemahan dr. Martin ). Californ ia : Lange Medi -

cal Publications, 1979:284-315.

30. Henry, R .J ., Cannon and Winkellraan. C lin ica l ChemistrynclPrinciples and Technics. 2 edition. New York: Harper

and Row', 1974- .

31. Gerald, R. and Cooper,M.D., Ph.D. Workshop Manual of

Methods for the Determination o f Glucose. Washington,

D.C., 1966:70-5.

32. Merck, E. Diagnosis Merck. Buku pedoman Kerja K lin ik .

E. Merck. Darmstadt, 1979*

33. Brahcmachari, H.D. and Augusti, K.T. Oral Hypoglycemic

Compound. Indian J. Physiol. Pharmacol. 1964; 8 (1 ):

60-4 *



- 63 -

34. Ritschel, W.A., Ph.D. Laboratory Manual o f Biopharmace

utics and Pharmacokinetics. Hamilton, I I 62341: Drug

In te lligence Publications, Inc ., 1974:17. t

35- Committee on S ta t is t ic s o f the American Diabetes Asso

ciation. ■Standardization o f the Oral Glucose Tolerance

Test. Diabetes 1969; 18 (5):299-306.



PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA …

Documents

Transcript of PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA …