Trabajos Originales

Evaluacin cuantitativa de los sntomas en la enfermedad de Parkinson

David A. Pineda, Jorge L. Snchez, Abraham Arana

Para validar un protocolo cuantitativo del Servicio de Neurologa de la Universidad de Antioquia se escogieron 29 pacientes, 19 hombres y 10 mujeres, que cumplan con los criterios de Calne y cols (1992) y Larsen y cols (1994) para el diagnstico de enfermedad de Parkinson (EP). La edad fue 60 9.9 aos, la escolaridad de 4.9 3.7 aos, y el tiempo de evolucin de 41 21 meses. En 75.8% de los casos tuvo

un inicio unilateral y en 24.2% fue bilateral. En el momento de la evaluacin slo 41.4% tena EP unilateral y 58.6% bilateral. Un 86.2% tena signo de la glabela positivo y un 100% hipomimia; el 31% se encontraba en estado III de Hoehn & Yahr, 27.6% en estado II y en estado I y IV 20.7% cada uno. El puntaje de parkinsonismo (PP) de la evaluacin cuantitativa fue 22.7 10.4. El tiempo de evolucin predice el estado clnico (p

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manejo general, y segundo, slo un diagnstico preciso y confia-ble puede permitir el uso de la informacin con fines investiga-tivos. Las diversas formas de parkinsonismo (PP) atpico pue-den estar sesgando un buen n-mero de estudios neuroepide-miolgicos poco rigurosos. Algo ms que la simple contabiliza-cin de las caractersticas clni-cas y la evolucin de la EP debe ser considerada en el estudio de estos casos atpicos. Este factor "diluente" en el estudio pobla-cional de los pacientes con su-puesta EP genera obstculos en la bsqueda de un factor etiol-gico, a la vez que conduce a con-clusiones equivocadas en rela-cin con las caractersticas cl-nicas asociadas a la enfermedad (4). Aunque se acepta que a ni-vel neuropatolgico el diagns-tico de EP implica la presencia de prdida neuronal en la subs-tancia nigra y de inclusiones cito-plasmticas eosinoflicas redon-deadas, los cuerpos de Lewy (5), en vida el diagnstico sigue fun-damentado casi exclusivamente en la clnica, y a pesar de que en la mayora de los casos el diag-nstico parecera ser sencillo, la prctica clnica demuestra que la precisin de ste sigue siendo pobre (4). Es ms, en la mayora de los estudios no se encuentra informacin acerca de los crite-rios de exclusin utilizados. So-lamente tres de 61 artculos ba-sados en la clnica, publicados durante 1990, especificaban los criterios diagnsticos (1). Hay muy pocos estudios dirigi-dos a observar la certeza diag-nstica basada en elementos di-ferentes a las caractersticas cl-nicas de la E.P. La mayora de estos estudios demuestran que 20 a 30% de los pacientes, cuyo diag-

nstico estaba basado en las ca-ractersticas clnicas convencio-nales, tena desde el punto de vis-ta anatomopatolgico caracters-ticas diferentes, que no permitan verificar el diagnstico (3). Parece, entonces, absolutamen-te necesario establecer unos cri-terios clnicos para el diagnsti-co de la EP, con un mayor grado de especificidad y sensibilidad. Esto es mucho ms urgente sa-biendo que existen muchas pre-guntas cruciales por resolver: 1. es la EP una entidad nica?, 2. son esenciales los cuerpos de Lewy para el diagnstico anato-mopatolgico?, 3. cmo debe-ra definirse de manera precisa la EP?, 4. cmo puede detec-tarse con exactitud la enferme-dad? Estos criterios deben ba-sarse en la eficacia diagnstica de los criterios hasta ahora utili-zados, e incluir informacin nue-va acerca de los trastornos que pueden confundirse clnicamente con la EP (2, 4, 6, 7). Frente a un dilema semejante, hace 30 aos, la Sociedad Ame-ricana de Reumatologa para re-solver el problema de la nosolo-ga de la artritis reumatoidea, design cuatro categoras diag-nsticas con diferentes niveles de confiabilidad: 1. posible, 2. probable, 3. definida y 4. clsi-ca. Hace 20 aos hicieron algo similar para resolver el proble-ma d i a g n s t i c o del lupus eritematoso sistmico (6, 8, 9). La tarea central de este enfoque consiste en tratar de asignar un puntaje cuantitativo, segn la sensibilidad y especificidad es-timada, a los hallazgos clnicos y de laboratorio (6). En neurolo-ga, un anlisis parecido ha sido desarrollado para el diagnstico de la esclerosis mltiple (E.M.), que ha llevado a la estructuracin

de dos categoras: probable y de-finitiva, con dos niveles separa-dos de sustentacin: clnica y de laboratorio (6 ,10) . Los estudios clnicopatolgicos ms recientes han encontrado una proporcin de falsos positivos para EP de 20% y de falsos nega-tivos entre 5 y 10%, utilizando slo criterios clnicos cualitativos de inclusin (11,, 12). Esto repre-senta, sin embargo, una mejora dramtica en relacin con los es-tudios clsicos longitudinales ba-sados en el enfoque clnico tradi-cional de Hoehn y Yahr (13 -15). Aunque esta aproximacin, utilizando esta escala u otras se-mejantes, tiene un nivel de vali-dez aceptable ( r= 0.66 a 0.93, p

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hace un anlisis de correlacin de los puntajes obtenidos por la escala para establecer su validez y se discute su posible aplica-cin en la clnica para determi-nar el diagnstico diferencial entre los sndromes parkinso-nianos.

Material y mtodos Se seleccionaron 29 pacientes de los remitidos al Servicio de Neu-rologa de la Clnica Len XIII del Instituto de los Seguros So-ciales de Antioquia, durante el perodo comprendido entre el pri-mero de febrero de 1988 y el 31 de enero de 1989, a los cuales se les haba aplicado un protocolo de evaluacin cuantitativa de su sndrome parkinsoniano (ver anexo A), que reunieran - en un anlisis retrospectivo- los crite-rios de Calne y cols (1992) (6) y Larsen y cols (1994) (4) para el diagnstico de EP: 1. Presencia de temblor de repo-

so y al menos dos de los si-guientes signos: a. Aquinesia/bradiquinesia b. Rigidez c. Trastornos posturales

2. Inicio unilateral y desarrollo asimtrico de la enfermedad (o inicio bilateral que rena absolutamente todos los de-ms criterios, y que no pre-sente ningn criterio de ex-clusin).

3.Buena o excelente respuesta a la L-Dopa o a los agonistas dopaminrgicos.

4 .Tomograf a computar izada (TC) normal o con ligeros cam-bios involutivos. Resonancia magntica normal o con ligera hiperintensidad focal periven-tricular.

5. Ausencia de los siguientes cri-terios de exclusin: a. Demencia

b. Signos piramidales o cere-belosos

c. Oftalmopleja d. Trastornos autonmicos e. Consumo de drogas parkin-

sonizantes f. Otras enfermedades neuro-

lgicas que pudieran estar en relacin con el inicio de los sntomas parkinsonia-nos (enfermedad cerebro-vascular, encefalitis, trau-ma de crneo, etc.)

Se hizo un anlisis descriptivo de las variables demogrficas, un anlisis de frecuencia propor-cional de la lateralidad del ini-cio de los sntomas y de la sinto-matologa actual. Se calcul un puntaje de PP su-mando los puntajes totales (dere-cho e izquierdo) obtenidos en la evaluacin cuantitativa de cada sntoma (aquinesia, rigidez, tem-blor, etc.) calificados de 0 a 3, segn el formato de historia para la investigacin de PP del Servi-cio de Neurologa de la Universi-dad de Antioquia (anexo A). Se estableci como patrn oro de la severidad, el estado de la enfermedad segn Hoehn y Yahr (1967) (15):

Estado I

Compromiso unilateral.

Estado II

Compromiso bilateral sin impe-dimentos en las actividades de la vida diaria.

Estado III Compromiso bilateral con ines-tabilidad postural. Requiere al-guna ayuda para realizar activi-dades de la vida diaria.

Estado IV Requiere ayuda permanente e incluso silla de ruedas.

Estado V Terminal, recluido en cama. Se hizo un anlisis de regresin mltiple con las variables cuan-titativas para observar su influen-cia sobre el estado de severidad de la enfermedad. Se realiz un anlisis de correlacin de Pear-son y un anlisis de correlacin parcial para observar la validez del PP al compararlos con el es-tado de severidad de Hoehn y Yahr. Para los anlisis estadsti-cos se utiliz el programa esta-dstico computarizado Statgra-phics: APL SGPLUS versin 7 para DOS (22).

Resultados La muestra estuvo formada por 19 hombres y 10 mujeres con una edad promedio de 60 9.9 aos, rango de 41 a 81, y con una escolaridad de 4.9 3.7 aos, rango de 0 a 14. El tiempo de evolucin de la enfermedad fue de 41 21 meses, rango de 6 a 96 (Tabla 1). En relacin con la lateralidad de los sntomas, 75.8% de los pa-cientes tuvo inicio unilateral de los sntomas. Predomin el ini-cio unilateral derecho (58.6%) sobre el izquierdo (17.2%). El inicio bilateral de la enfermedad fue informado por 24.2%. Al momento de la evaluacin 41.4% de los pacientes continuaba con un sndrome unilateral, 31% fue derecho y 10.4% izquierdo, mien-tras 58.6% tena compromiso bi-lateral (Tabla 2). La mayora de nuestros pacientes (28 de 29) eran diestros, y uno ambidiestro; coincidencialmente el predomi-nio de los sntomas parkinsonia-nos fue derecho. La naturaleza de esta relacin escapa al anlisis de nuestro trabajo. Con respecto al estado de seve-ridad de Hoehn y Yahr, la ma-

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yora de los casos (31%) se en-contraba en estado III, seguan los sujetos en estado II ( 27.6%), mientras que en estado I y IV se encontraron 20.7% de cada uno. De otro lado, el PP de la muestra fue de 22.7 10.4, con un rango de 8 a 42. La farmacoterapia ms frecuen-temente encontrada en estos pa-cientes fue una combinacin de biperideno con L- Dopa, en 34.4% de los casos. El uso de monoterapia con L-Dopa fue observado en 13.8%, al igual que la monoterapia con biperideno (Tabla 3); el 55% de los pacien-tes no presentaba efectos secun-darios de su tratamiento. En los pacientes que informaron efec-tos indeseables, el ms frecuen-te fue la disquinesia (13.8%); 10.4% adicional se quej de acatisia asociada a disquinesia. En 6.9% (2 de 29) de los pacien-tes. los cuales se encontraban en estado IV, se present acatisia con disquinesia e hipotensin postural matinal, asociada con dosis altas de L-Dopa (1.250 y 1.500 mg/da). Los problemas gastrointestinales y la somnolen-cia fueron informados cada uno por 3.4% de los pacientes. En la Tabla 4 se resume la dosis em-pleada para cada medicamento con su correspondiente varianza para el grupo. Un anlisis de regresin mlti-ple, utilizando como variables independientes la edad, la esco-laridad, el tiempo de evolucin y la dosis de L-Dopa, mostr que las dos nicas variables que predicen la varianza en el estado de severidad de Hoehn y Yahr de manera significativa son el tiempo de evolucin (p< 0.03) y la dosis de L-Dopa (p< 0.03). Un anlisis de varianza multiva-riado (MANOVA) confirma esta T a b l a 4. Dosis de la medicacin en 29 pacientes con EP.

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T a b l a 5. Anlisis de correlacin entre el puntaje de PP y otras variables cuantitativas.

influencia, con una p

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o II informaron inicio bilateral de la enfermedad. Los datos del anlisis de corre-lacin de Pearson y de correla-cin parcial confirman la vali-dez del PP -obtenido mediante nuestro protocolo cuantitativo-para medir la severidad del PP y su lateralidad, con una mayor precisin y objetividad que la escala de Hoehn y Yard (15), y con una precisin semejante a otras escalas semicuantitativas validadas como la Escala Unifi-cada de Registro de la EP (17). Nuestro protocolo se sustenta en la cuantificacin discriminada de cada sntoma cardinal de la en-fermedad (anexo A), incluyen-do su distribucin lateral. Tam-bin considera sntomas infre-cuentes y criterios de exclusin, lo cual permite dirigir su aplica-cin hacia el objetivo de lograr un diagnstico ms confiable. La necesidad de instrumentos y mtodos de evaluacin para el diagnstico de EP, ha sido reco-nocida desde hace ms de trein-ta aos (20, 21, 32). De otra par-te, la aparicin de nuevos fr-macos y la posibilidad de trata-mientos neuroprotectores y pro-filcticos hacen que los instru-mentos confiables de diagnsti-co temprano se vuelvan absolu-tamente indispensables (18-34). Sin embargo, la estructuracin de dichos protocolos no es una tarea sencilla, dada la compleji-dad clnica del diagnstico de EP (34). La enfermedad presen-ta una sintomatologa algo poli-morfa y variable de un paciente a otro y de un momento a otro en el mismo paciente. Sin em-bargo, recientemente se han de-finido, mediante estudios clni-cos detallados, criterios ms exactos para clasificar a los pa-cientes con PP. Es ms, algunos

de estos criterios podran permi-tir categorizar a los pacientes con EP en varios niveles de confia-bilidad, desde el diagnstico es-tablecido definitivo, hasta el du-doso o equvoco. Estos criterios incluiran la respuesta teraputi-ca crnica a la L-Dopa, o la res-puesta a algunas pruebas tera-puticas con dosis nica de dopa-minrgicos (1, 4, 6, 7, 12). La mayora de los pacientes selec-cionados para nuestro estudio (22 de 29) reciban tratamiento con L-Dopa, y tenan una res-puesta adecuada; 55% de ellos sin ningn efecto secundario. La disquinesia como efecto secun-dario nico apareci en 13.8% de los pacientes, mientras que la disquinesia asociada a acatisia se observ en 10.3% adicional. La somnolencia y los trastornos gastrointestinales fueron snto-mas adversos observados con mucha menos frecuencia (3.4%). Los pacientes restantes se en-contraban en estado I y II de Hoehn y Yahr, por lo cual esta-ban en tratamiento con antico-linrgicos y/o estimulantes D2, con respuesta tambin adecua-da. Un anlisis de regresin mos-tr una influencia estadstica-mente significativa de la dosis de L-Dopa sobre la varianza del estado de Hoehn y Yahr. Lo an-terior indica que la respuesta al tratamiento es un criterio diag-nstico correcto y un predictor del nivel de severidad. Tradicionalmente, se han utili-zado dos mtodos-de evaluacin para la EP: a. Evaluacin cuali-tativa o subjetiva, recurriendo a escalas para evaluar signos y sn-tomas, y el compromiso fucional que stos ocasionan; y b. Evalua-cin cuantitativa u objetiva, uti-lizando pruebas complejas para obtener mediciones en unidades

continuas. Las evaluaciones cua-litativas son relativamente rpi-das, simples y de fcil manejo en la prctica. La evaluacin cuantitativa es, de otro lado, dis-pendiosa, requiere de complejos montajes de laboratorio y conteo estadstico, que la hacen costosa y poco aplicable en la clnica. Una combinacin de ambas aproximaciones sera lo ideal en la evaluacin de estos pacientes (21, 34, 35). Sin embargo, las escalas estructuradas semicuanti-tativamente (17-21) estn diri-gidas casi exclusivamente a de-terminar los niveles de severi-dad de la enfermedad y de funcionalidad del paciente y no la exactitud del diagnsticos. Es decir, estn diseadas bsica-mente para el seguimiento de la evolucin natural de la enferme-dad y para evaluar la eficacia de las drogas, sin determinar la confiabilidad del diagnstico. Nuestro protocolo, basado en las propuestas de criterios diagns-tico ms precisos, debe permitir obtener resultados comparables en el estudio de pacientes con EP. Pensamos que este instru-mento permitir realizar evalua-ciones estandarizadas por parte de mdicos de diferentes espe-cialidades para investigaciones poblacionales, sobre todo en re-lacin con la confiabilidad del diagnstico, la respuesta a los frmacos y la precisin de los estudios neuroepidemiolgicos. Obviamente, esta ltima afirma-cin requiere de un anlisis de confiabilidad interexaminadores en el futuro inmediato. De otro lado, un anlisis de cada factor dentro del protocolo, en una muestra mayor, puede permitir establecer el peso estadstico de cada variable en la determina-cin del diagnstico, de acuerdo

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con su frecuencia de aparicin y su severidad en cada etapa de la enfermedad.

Summary Validity of a quantitative proto-col of the Service of Neurology at University of Antioquia to as-sess Parkinson Disease (PD) was discussed. Symptoms of 29 pa-tients, nineteen men and ten women, who met PD diagnostic criteria of Calne et al (1992) and Larsen et al (1994) were as-sessed. Ages averaged 60+9.9 years PD evolution time was 41+21 months 75.8% of patients had at onset unilateral symptoms. At the moment of assessment only 41.1% of the patients con-tinued with an unilateral syn-d rome 86 .2% had pos i t ive glabela sing, and 100% showed hipomimia 31% were in Hoehn & Yahr severity state III 27.6% were in state II and 20.7% were in state I and IV respectively. Parkinsonism Score (PS) mean was 22.7+10.4. The time of pro-gression of disease showed stati-cal significance to predict the variance of the disease severity (p

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