Polvos-Granulados

Farmacia y Tecnologa FarmacuticaUniversidad de Navarra

Formas Slidas Oral: polvos y granuladosJuan M. Irache

Formas slidas de administracin oral: polvos y granulados

1. Polvos para uso oralSon preparaciones constituidas por partculas slidas, libres, secas y ms o menos finas. Contienen uno o ms principios activos, con adicin o no de excipientes, y, si es necesario, colorantes autorizados por la Autoridad competente y aromatizantes (Ph. E.). Se administran generalmente en o con agua u otros lquidos apropiados. En algunos casos, pueden tambin ingerirse directamente. Se presentan tanto en forma de preparaciones unidosis como multidosis. Los polvos para uso oral multidosis requieren el uso de un dispositivo de medida que permita dosificar la cantidad prescrita. ENSAYOSUniformidad de contenido: polvos unidosis cuyo contenido p.a. sea inferior a 2 mgo inferior al 2% masa total (ensayo B de uniformidad de contenido)Uniformidad de masa

Polvos efervescentes: se presentan como preparaciones unidosis o multidosis y contienen, generalmente, sustancias cidas y carbonatos o hidrogenocarbonatos, que reaccionan rpidamente en presencia de agua liberando dixido de carbono. Se destinan a su disolucin o dispersin en agua antes de su administracin.



1. Polvos para uso oralCada dosis de polvo unidosis se presenta en envase individual: sobre o un vial.

- polvos simples: formulacin conteniendo frmaco- polvos compuestos: formulacin conteniendo frmaco + excipientes

Ventajas- preparados slidos son ms estables que los lquidos

Ej. Polvos para jarabe de antibitico: 2-3 aosJarabe reconstituido: 1-2 semanas

- forma cmoda de dispensacin de frmacos usados a altas dosisEj. Trisilicato de magnesio: 1-5 g

- frmacos solubles: polvos con velocidad disolucin ms rpida que CPso cpsulas

Inconvenientes- poco cmodos para que el paciente lo lleve consigo: ms sencillo cpsulas o CPs

- sabores desagradables difciles de enmascarar: polvo efervescente- no adecuados para administrar frmacos en dosis bajas- no adecuados para frmacos que se inactivan o daan el estmago



1.1. Polvos para uso oral: caractersticas

Formulacin:p.a.(s) diluidos o no con polvo inertediluyente: lactosa, azcarcorrectores: aromatizantes, edulcorantes, colorantesmezclas efervescentes (polvos efervescentes)

Preparacin- Precipitacin, cristalizacin- Pulverizacin- Tamizacin- Pesada- Mezclado - Dosificacin / acondicionamiento



1.1.1. PulverizacinPulverizacin: pulverizadores, homogeneizadores, trituradores Reduccin, por medios mecnicos, del tamao de partcula de slidos pulvurulentos

- Molino de martillos - Molino de cuchillas- Molino de rodillos- Molino de bolas- Micronizadores











Tipo de molino Mecanismo pulverizacin

Lmite inferior tp (micras)

Materiales adecuados

Materiales no

adecuados Martillos Impacto + roce 40 Quebradizos

No o poco abrasivos

Fibrosos Adhesivos Bajo PF

Cuchillas Corte 100 Fibrosos Duros Friables Abrasivos

Rodillos Compresin 75 Blandos Abrasivos Fibrosos

Bolas Impacto + roce 10 Moderadamente duros

Abrasivos

Fibrosos Blandos

Micronizadores Roce + impacto 0,5 Moderadamente duros

Friables

Fibrosos Adhesivos



1.1.2. TamizacinTamizacin: tamiz rotatorio, tamiz vibratorio Separacin partculas en funcin de tamao



1.1.3. Mezclado Definicin: disposicin aleatoria componentes + colocacin ordenada Mecanismos mezcla:

- por conveccin: un grupo de partculas de un componente se traslada en bloque a regiones ocupadas por otro;

- por difusin: transferencia de partculas aisladas de un componente a regiones ocupadas por otro

- por cizallamiento, variante de la convectiva

A. Mezcladores estticos- recipiente en posicin horizontal o vertical. - disponen de aspas o palas internas

a.1. Mezcladores de cintas (ribbon blenders) - dos cintas helicoidales que giran sobre el mismo eje en el interior de la cmara

de mezcla. La primera se mueve despacio en un sentido y la otra gira con rapidez en direccin contraria

- obtiene mezcla convectiva. - no vlido para materiales friables- inconveniente: dejar zonas muertas sin mezclar, en los extremos de la cmara



1.1.3. MezcladoA. Mezcladores estticosa2. Mezclador de aspas con forma de Z (sigmablade blender)

- granulacin por va hmeda y amasado de masas humectadas. - la geometra de las aspas reduce al mnimo las zonas muertas

a3. Mezclador esttico de contenedor troncocnico, orbital y con tornillo interno (screw mixer)

- recipiente cnico de mezcla, en el que se inserta un tornillo sinfn que efecta movimiento planetario

- los componentes se mezclan por difusin y conveccin.



1.1.3. MezcladoB. Mezcladores mviles (de contenedor mvil, giratorios o de cada libre)

a) en uve o en V (V-shaped blender, twin-shell blenders): pequea escalab) cbicos (cube blenders)c) cilndricos (barrel blenders)d) troncocnicos o bicnicos (double-cone blenders): produccion industrial- operan sobre todo por difusin- pueden incorporar dispositivo agitador (palas o aspas) para agilizar el proceso- facilidad para carga y descarga, cmoda limpieza y mantenimiento mnimo



1.1.3. MezcladoC. Mezcladores agitadoresMezclador-agitador mvil llamado Turbula: dotado de un recipiente cilndrico al que se imprime un complicado movimiento tridimensional que genera fuertes turbulencias en su interior, con lo que aumenta la eficiencia y se acorta el tiempo de mezcla.



1.1.4. Dosificacin / acondicionamiento Acondicionamiento: dosificados en recipientes (por pesada o volumen)

multidosis (frascos vidrio) dosis unitarias (sobres oficinales, papelillos, sobres)

Controles granulometra, uniformidad de masa, uniformidad de contenido Ejemplos

- ingeridos previa disolucin o suspensin en agua, bebida o alimento- fermentos lcticos, antibiticos, purgantes



1.2. Formas slidas derivadas de polvos: clasificacin

Hoja plegada PapelillosCubiertas no absorbibles

Hoja plegada y sellada SobresPolvo compactado o no 2 valvas encajadas

o selladas ObleasCubiertas absorbibles

Cpsulas gelatina Cpsulas duras y blandas

excipientes pastosos.. Esfricas .. Pldoras

Esfricas Grnulos

Vermiculares Granulados(fragmentos)

azcar, jarabe simple Aplanadas TabletasPolvo aglutinado y (gomas)

Volmenes diversos Pastillas goma(blandos)

Hemiesfricas (duras) Pastillaspor compresin ... Comprimidos

2. GranuladosPreparaciones constituidas por agregados slidos y secos de partculas de polvo, suficientemente resistentes para permitir su manipulacin. Los granulados estn destinados a la administracin por va oral. Algunos granulados se ingieren como tales, otros se mastican y otros se disuelven o se dispersan en agua o en otros lquidos apropiados antes de ser administrados. Los granulados contienen uno o ms p.a.(s) , adicionados o no de excipientes y, si es necesario, de colorantes autorizados y de aromatizantes.Se presentan en forma de preparaciones unidosis o multidosisSe pueden distinguir varios tipos de granulados: granulados efervescentes, granulados recubiertos, granulados gastrorresistentes, granulados de liberacin modificada.

ENSAYOSUniformidad de contenido: para granulados unidosis cuyo contenido de p.a. sea inferior a 2 mg o inferior al 2 por ciento de la masa total satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido de las preparaciones unidosisUniformidad de masaCONSERVACIN: En envase hermtico, si la preparacin contiene ingredientes voltiles o si el contenido del envase ha de ser protegido.



Granulados efervescentesGranulados no recubiertos que contienen generalmente sustancias cidas y carbonatos o hidrogenocarbonatos, los cuales reaccionan rpidamente en presencia de agua con liberacin de CO2. Estn destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administracin.Ensayo disgregacin: colocar una dosis en vaso de precipitados con 200 ml de agua R a 15-25 C. Se satisface ensayo si cada una de las 6 dosis se disgrega en menos de 5 min.Granulados recubiertosSon, generalmente, preparaciones multidosis constituidas por grnulos recubiertos de una o ms capas de mezclas de diversos excipientes.Ensayo DisolucinGranulados gastrorresistentesSon granulados de liberacin retardada que estn destinados a resistir la accin del jugo gstrico y a liberar su p.a.(s) en el lquido intestinal. Para obtener estos resultados el granulado se recubre con material gastrorresistente (granulados entricos) o por otro medio.Granulados de liberacin modificadaSon granulados recubiertos o no recubiertos, que se preparan usando excipientes especiales, mediante procedimientos especiales o ambos medios conjuntamente, con el fin de modificar la velocidad o el lugar o el momento de liberacin del p.a.(s) . Los granulados de liberacin modificada incluyen los granulados de liberacin prolongada y los granulados de liberacin retardada



2.1. Granulado: caractersticas generales

Definiciones GranulacinOperacin contraria a la divisin, que tiene como fin la aglomeracin de sustancias finamente divididas o pulverizadas mediante presin o mediante la adicin de un aglutinante disperso en un lquido. El resultado es la obtencin de un granulado que constituya una forma farmacutica definitiva o un producto intermedio para la fabricacin de comprimidos o que sirva de material de relleno para las cpsulas.

Dimetro granulado: 0,1 - 4 mmGrnulos utilizados para compresin o llenado de cpsulas: 0,1 y 0,5 mm.

Objeto de la granulacin- Prevenir segregacin ingredientes mezclados por diferencias tamao/densidad - Mejorar propiedades de flujo / deslizamiento: granulado tiene mejores propiedades reolgicas y de flujo que los polvos. Facilita llenado homogneo envases, cpsulas y matrices de mquinas de comprimir

- Mejorar caractersticas compactacin polvos (en especial cohesivos): disminuye friccin y efectos carga elctrica, fomentando expulsin aire interpuesto

- Mejorar caractersticas comprimidos (dureza, friabilidad, peso medio): - Reducir riesgos toxicidad asociados a manipulacin slidos- Reducir la posibilidad de formacin de pastas al manipular material higroscpico- Reducir el volumen y facilitar el almacenamiento y transporte de slidos



2.1. Granulado: caractersticas generalesTipos de granulacinLa unin interparticular se puede unir utilizando aglutinantes o mediante mtodos fsicos1. Mediante el uso de un aglutinante: Granulacin por va hmedaSe requiere un lquido que ligue el aglutinante con la(s) sustancia(s) a granularDos tipos de granulacin por va hmeda: acuosa o anhidra2. Mediante la accin mecnica (presin o fuerza): Granulacin por va seca. Se recurre a fuerza o presin mquina de comprimir, compactadora, briquetadoraFormulacin

- p.a.(s), azcares, aglutinantes- disgregantes, mezclas efervescentes (si disolverse o dispersarse en agua)

Evaluacin granulados Atendiendo a las caractersticas siguientes: - propiedades organolpticas (color, olor, sabor, forma)- dispersin granulomtrica mnima, con tamao homogneo del grano- densidad aparente y volumen aparente- friabilidad o resistencia a la erosin - comportamiento reolgico: capacidad de deslizamiento y de apilamiento - humedad- capacidad compresin: para CPs uso de granulado plstico (no deformable) - capacidad de disgregacin y de disolucin, - relacin entre el tamao del granulado y el peso del comprimido.



2.2. Granulacin secaCompresin a alta presin produciendo fuerzas de enlace en la superficie del slido y aumentando su rea superficial. Los enlaces son de tipo Van der Waals por la fusin de planos creados entre las partculas que se cruzan por accin mecnica. Se basa en mezcla; la compactacin, con una prensa o con rodillos; el troceado o fragmentacin, y, por ltimo, la tamizacin.

- productos sensibles a la humedad y al calor: ASA, efervescentes, lactato Ca- produce muchos finos y poca reproducibilidad- requiere menos equipos y espacios que la granulacin hmeda

Segn equipo, se distingue:a. Granulacin por precompresin (o de doble compresin):

- comprimir polvos ya mezclados en mquina de comprimir o en briquetadora- se producen briquetas / lingotes de aprox. 25 mm dimetro. - tamizacin y/o molienda (molino de martillo) - repetir proceso, tantas veces como necesario, hasta obtener el flujo adecuado. - La eficiencia depende: material (cohesividad, densidad, tp) y equipo (tipo, punzn, capacidad, altura matrices, velocidad compresin, presin aplicada).

- proceso lento y necesita elevada cantidad de lubricantes.b. Por compactacin con rodillos: compactadora

- equipo con dos rodillos juntos que rotan en direcciones opuestas. - el material en tolva superior y tornillo helicoidal regula velocidad entrada. - los lingotes (tabloides o lminas) se expulsan para molienda y tamizacin- recomendable para empresas que fabrican monoproducto: problemas limpieza- mayor capacidad de produccin y requiere menos lubricante.



BriquetadorasLos sistemas de compactacin permiten la obtencin de una briqueta / lingotes a presin constante, incrementando la produccin en funcin del tipo de rodillos y el nmero de cavidades.Las briquetadoras producen grandes cantidades de producto a bajo coste.

CompactadorasLa combinacin entre presin, velocidad de rodillos y del sinfn de alimentacin ser el factor determinante para conseguir el producto deseado. Los rodillos lisos o grafilados producen lminas que sern granuladas al tamao de partcula requerido.



BriquetadorasLa forma de las briquetas (ovaladas, lgrimas, bastoncillos, etc.) viene determinada por el grabado de la superficie de los rodillos.

CompactadorasPara facilitar manipulacin polvos de baja densidad, que incorporan excesiva cantidad de aire. La compactacin aumenta densidad aparente.



Se requiere que lquido que humecta la masa proporcione el aglutinante para la formacin de los enlaces de hidrgeno.1. Nucleacin: comienza con el contacto y adhesin entre partculas debido a los puentes de lquido. Varias partculas se unirn para formar estado pendular. Al continuar la agitacin, aumenta densidad cuerpos pendulares hasta formar estado capilar y estos cuerpos actan como ncleos para crecimiento posterior granulado. 2. Transicin: Se caracteriza por la presencia de gran nmero de granulados pequeos con distribucin heterognea

- adicin de partculas asiladas a ncleos con formacin de puentes pendulares- combinacin de 2 ms ncleos

3. Crecimiento de la bola: granulado sigue creciendo produciendo esferas grandes- Cohalescencia: unin de 2 ms granulos- Rotura- Transferencia por erosin- Laminacin: polvo se adhiere formando capa sobre superficie (esferonizacin)

2.3. Granulacin hmeda

Siempre hay cierto grado de superposicin de las distintas etapas



2.4. Granulacin hmeda: equiposA. Mezcladores (sigma, planetarios y de tornillo vertical) + granuladoroscilante. Se basa en la adicin de un aglutinante disperso en un lquido para formar una disolucin o suspensin. Casi siempre se emplea agua; alcohol u otro disolvente

- mezcla de polvos se coloca en el mezclador : mezclador de aspas con forma de Z o de contenedor troncocnico, orbital y con tornillo interno

- amasado o humectacin por adicin aglutinante a ciertos intervalos de tiempo para ligar o unir partculas

- granulacin propiamente dicha: forzar mediante presin a pasar la mezcla amasada a travs de tamices con una determinada abertura de malla: granulador rotativo o de hmedos y granulador oscilante

- recoleccin en bandejas y secado: grado ptimo de humedad 2-3%secador de bandejassecadores de radiacin infrarrojasecadores a vaciomicroondaslecho fluido que es ms rpido y granulados individualizados

- por ltimo, se granula y se tamiza de nuevo el material. Se puede lograr el tamao deseado del granulado empleando varios tamices, de dimetro progresivamente menor.



Granulador oscilanteMezclador de aspas con forma de Z

Mezclador esttico de contenedor troncocnico, orbital y con tornillo interno



2.4. Granulacin hmeda: equiposB. Granulador de lecho Fluido:Sistemas muy empleados para la desecacin y la granulacin por va hmeda. Secar slidos granulares: cada partcula est rodeada del gas desecante. Adems, la mezcla se efecta en condiciones uniformes de temperatura, composicin y distribucin de las partculas por tamaos en todo el lecho. Granulacin continua : sustancias suspendidas en su interior por el aire que penetraa presin son humectadas por pulverizacin lquido de mojado.

colocar el polvo fino en una bandeja del aparato, agujereada por la parte inferiorcon un sistema de aspiracin, se suspenden los slidos dentro de la cmara.el aire filtrado y caliente (40-80C) va mezclando y secando el producto.Pulverizacin solucin aglutinante: top spray. El lquido moja la mezcla de los

polvos en suspensin y recubre de aglutinante cada partcula.El aire caliente mantiene suspendido el material y lo va secando.Tras pulverizar todo el lquido aglutinante, se procede al secado definitivo.

Crecimiento del grnulo se controla mediante contenido humedad y tamao gotaSi humedad es alta: partculas se apelmazan si es muy baja: no se formar aglomeracin.

Ventajas: granulacin es rpida, se controla la recuperacin del solvente, y se produce la granulacin por el mecanismo de formacin de capas .



Porosidad

Densidad corriente

fluido

1

0

Lecho fijo

Lechofluido

Transporte neumtico



Cmaraexpansin

Filtro

Aire

A

Aire

B

Aire

C



2.4. Granulacin hmeda: equiposC. Granulador/mezclador supercortante, de gran velocidadModelo rpido y eficaz para la mezcla y granulacin. El recipiente contiene tres paletas adosadas, que se mueven sobre un eje central en el plano horizontal, y una cuchilla o sistema de cuchillas que giran en el plano vertical. Los componentes del granulado se mezclan primeramente por el giro de las paletas; luego se aade el lquido de granulacin, que se mezcla con el polvo gracias al movimiento de las aspas. Cuando la masa est bien humectada, se conecta el sistema de cuchillas para romper la pasta y producir granulado.Inconveniente: el secado se realiza en otro tipo de recipiente



Granulador/mezclador supercortante, de gran velocidad



2.4. Granulacin hmeda: equiposC. Otros: peletizacin, esferizacinBasados, en la transformacin de polvos finos o granulados de frmacos y excipientes voluminosos en unidades ms pequeas y densas, con forma ms o menos esfrica y buenas propiedades de fluidez. Estas unidades se conocen como microgrnulos (pellets), y el proceso se denomina peletizacin o esferizacin

EsferizacinPelletsLecho fluido tangential



Mezcla de polvos

Amasado

Extrusin / Granulacin

Esferizacin

5 segundos

15 segundos



2.5. Secado: Equipos

Secado de slidos humedecidos por conveccin- Estticos: secador de bandejas- Dinmicos: Lecho fluido

Secado de slidos humedecidos por conduccin- Horno de vaco

Secado de slidos humedecidos por radiacin- Radiacin infrarroja- Radiacin microondas

Secadores para soluciones diluidas y suspensiones- Secador de tambor- Nebulizador



2.6. Granulados: acondicionamiento, ensayos Acondicionamiento

- recipientes multidosis (tubos, frascos) - recipientes unitarios (tubos, sobres)

siempre protegidos de humedadControlesUniformidad de contenido: granulados en generalSalvo indicacin en contra o excepcin justificada, granulados acondicionados en envases dosis nicas cuyo contenido p.a sea < 2 mg, o < 2% de masa total, satisfacen el ensayo B. Uniformidad de masa : granulados en generalDisgregacin: granulados efervescentes Colocar una dosis de granulados efervescentes en un vaso de precipitados, que contenga 200 ml de agua R a 15 C - 25 C; se desprenden numerosas burbujas de gas. Cuando cesa la emisin de burbujas alrededor de los grnulos individuales, stos se han disgregado, disolvindose o dispersndose en agua. Repetir el ensayo con otras cinco dosis. El granulado satisface el ensayo si cada una de las seis dosis se disgrega en menos de 5 min.Disolucin: granulados recubiertos Ejemplos

Cerebrino Mandri: AAS, cafena, paracetamol



ReferenciasTextos Generales Faul y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galnica, Luzn 5, S.A. de

Ediciones, Madrid. Le Hir, A. (1995). Farmacia Galnica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona. Vila Jato, J. L. (1997). Tecnologa Farmacutica. Formas Farmacuticas. Vol.

II, Ed. Sntesis, Madrid. Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introduccin al estudio del

medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona. Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form design.

Churchill Livingstone, New York Real Farmacopea Espaola. 2005. Formulacin Magistral. Modulo I. Plan Nacional de Formacin Continuada.



Referencias Tamices

Alfacircon: www.alfacircon.com Laval Lab Inc: www.lavallab.com Insulab: www.insulab.es

Molinos Bran-Luebbe: www.bran-luebbe.pl Insulab: www.insulab.es Micro Macinazione SA:

http://pymes.tsai.es/cbianchi/escaparate/productos/galeria7/g7.html APTM: www.aptm.com Jaelsa: www.jaelsa.com; www.mercantil.com

Mezcladores: Hosokawa: www.hosokawa.com; www.hmbv.nl Lowe Industries: www.lowemixers.com Paul O. Abb: www.pauloabbe.com Turbula: www.glenmills.com Kemutec: www.kemutec.com Quality Equipment: www.qualityequipment.ca

Granuladores Niro: http://www.niro.com/granulators.html Rottendorf-Pharma: www.rottendorf-pharma.de Labortecnic: www.labortecnic.com Glatt: www.glatt.com Fluid air: www.fluidairinc.com



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