Potenciacion a Largo Plazo en La Corteza

367www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (6): 367-374

rEVISIÓN

Introducción

Donald Hebb [1] propuso que ciertos cambios en la conectividad sináptica proporcionan la base fi-siológica para la memoria y el aprendizaje. Sugirió que la activación repetida de una neurona por parte de otra a través de la comunicación sináptica pro-duciría, eventualmente, un aumento o facilitación de la comunicación entre ambas células. Este ajuste de la eficacia sináptica podría ser el proceso fisio-lógico que subyace al aprendizaje y la memoria. La teoría de Hebb no pudo probarse inmediatamente, porque en ese momento no era posible conocer los cambios fisiológicos que se producen en cortos pe-ríodos de tiempo e incluso en milisegundos. No fue hasta 1973 cuando Bliss y Lømo observaron cam-bios sinápticos duraderos [2,3]. Los experimentos de Bliss y Lømo describían cambios sinápticos en el hipocampo del conejo que persistían desde 30 mi-nutos hasta varias horas, aunque en ese momento estos resultados no se asociaron directamente con la teoría hebbiana. Estos cambios se producían esti-mulando la vía perforante con una corta serie de es-tímulos eléctricos de alta frecuencia (tetanización). Finalmente, los cambios sinápticos resultantes, re-gistrados en el giro dentado del hipocampo, fueron detectados como un aumento en el tamaño del po-tencial postsináptico excitatorio.

El estudio de la potenciación a largo plazo –long term potentiation (LTP)– se concibió entonces como un aumento duradero en la comunicación entre dos neuronas inmediatamente posterior a la aplicación de un tren de estimulación eléctrica de alta fre-cuencia [4]. El hipocampo de la rata se convirtió en el modelo elegido para estudiar la LTP in vivo e in vitro. Incluso en la década de los ochenta [5] toda-vía no existía una clara evidencia de la presencia de LTP en el cerebro humano, a excepción de un estu-dio realizado en el hipocampo humano [6]. En estos momentos, se puede afirmar que la LTP no se ha demostrado todavía en el cerebro humano de for-ma directa [7]. Sin embargo, los experimentos rea-lizados en tejido obtenido de pacientes quirúrgicos demuestran que posee las mismas características exhibidas en los modelos animales (por ejemplo, la dependencia de receptores glutamatérgicos del tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) y la despotenciación o reversión de la LTP [8,9]).

Ciertas limitaciones tecnológicas han complicado la observación de la LTP en la corteza humana hasta hace muy poco tiempo. Únicamente se disponía de la información recogida mediante procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, varios estudios han seña-lado la posibilidad de que en el cerebro humano se pueda observar de forma no invasiva un fenómeno similar a la LTP presentando de manera repetitiva

Potenciación a largo plazo en la corteza humana

Daniel A. Córdoba-Montoya, Jacobo Albert, Sara López-Martín

Introducción. La potenciación a largo plazo –long term potentiation (LTP)– se define como un aumento duradero en la comunicación sináptica entre dos neuronas como consecuencia de una estimulación eléctrica de alta frecuencia. Este ajuste en la eficacia sináptica es el proceso fisiológico que sustenta el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, aunque este fenómeno se ha investigado durante más de 30 años en modelos animales, son pocos los estudios que han evaluado la existencia de este mismo fenómeno en la corteza humana.

Desarrollo. La presente revisión pretende ilustrar el estado del fenómeno de la LTP recientemente descrito en humanos y la posibilidad de atribuir los mecanismos de la LTP descritos en modelos animales a la corteza humana.

Conclusión. Un conocimiento detallado de la plasticidad sináptica facilitaría la traducción de una gran cantidad de infor-mación fisiológica y molecular y produciría un importante impacto en el diseño y el desarrollo de agentes farmacológicos planteados para mejorar distintos procesos cognitivos. Finalmente, se reconoce la necesidad de investigar en mayor pro-fundidad esta área particularmente importante de la neuroplasticidad.

Palabras clave. Corteza auditiva. Corteza visual. Memoria. Neuroplasticidad. Potenciación a largo plazo. LTP.

Fayetteville State University; Fayetteville, NC, Estados Unidos (D.A. Córdoba Montoya). Facultad de Psicología; Universidad Autónoma de Madrid; Madrid, España (J. Albert, S. López-Martín).

Correspondencia: Daniel A. C. Montoya, Ph. D. Biopsychology Laboratory. Department of Psychology. Fayetteville State University. Fayetteville, NC 28301. USA

Fax: 910-672-1043.

E-mail: [email protected]

Financiación:Trabajo financiado por el Instituto Nacional de Salud (NCMHD) y el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos (P20 MD001089).

Agradecimientos:A la Sra. Alissa Baker-Oglesbee y al Dr. David Wallace, por su gran ayuda en la revisión del artículo.

Aceptado tras revisión externa: 09.03.10.

Cómo citar este artículo:Córdoba-Montoya DA, Albert J, López-Martín S. Potenciación a largo plazo en la corteza humana. Rev Neurol 2010; 51: 367-74.

© 2010 revista de Neurología

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D. A. Córdoba-Montoya, et al

estímulos sensoriales mientras se registran en el cue-ro cabelludo los potenciales relacionados con eventos o potenciales evocados [10-12]. Estos experimen-tos abren nuevas posibilidades para el estudio de la neuroplasticidad en la corteza humana.

El principal objetivo de la presente revisión es mostrar los hallazgos recientes relacionados con el fenómeno similar a la LTP descrito en humanos y explorar la posibilidad de que este fenómeno com-parta los mecanismos y propiedades características de la LTP en modelos animales.

Propiedades de la LTP

La teoría actual de la LTP indica que este fenómeno está definido por una serie de propiedades específi-cas. Estas propiedades le dan valor como correlato neural de la memoria [13]. Entre ellas, la propiedad más importante es su permanencia en el tiempo, la cual es necesaria para un mecanismo responsable de la codificación de la memoria [3]. Además, la LTP es un proceso específico de entrada, lo cual significa que sólo las vías neurales tetanizadas muestran una me-jora sináptica, mientras que otras vías no estimuladas no demuestran dicha mejora [14]. Se ha propuesto un mecanismo de ‘marca sináptica’ para proporcio-nar una explicación de cómo algunas sinapsis sufren potenciación mientras otras sinapsis adyacentes no se ven afectadas [15]. La asociatividad, por otro lado, es la propiedad que permite que un estímulo débil produzca LTP sólo si se asocia con una fuerte tetani-zación [16]. Algunos estudios han demostrado que la LTP puede revertirse por la activación de las mismas vías que fueron previamente tetanizadas [17], utili-zando para ello el mismo paradigma de estimulación [18]. Trenes de baja frecuencia, presentados después de que la LTP se haya establecido, producen una de-presión persistente de la respuesta [14]. Este fenóme-no se conoce como ‘despotenciacion’, y se cree que es cualitativamente diferente a la depresión de larga du-ración [19]. Finalmente, la inducción de LTP requie-re la activación del receptor glutamatérgico del tipo NMDA y su expresión está mediada por un aumento en la liberación de glutamato [20] y un aumento de la conductancia del calcio [21]. Existen otras formas de LTP (p. ej., la LTP inducida en las fibras musgosas del hipocampo) en las que no se requiere la activación del receptor NMDA [22], pero su descripción va más allá de los límites de la presente revisión. Todas es-tas características son importantes para entender y definir el proceso fisiológico conocido como LTP. Es lógico asumir que las mismas características estarían presentes en el cerebro humano.

La LTP no es un fenómeno unitario. Por el con-trario, es un evento multifacético que puede divi-dirse en las siguientes fases: LTP de corta duración –short-term potentiation (STP)–, LTP temprana y LTP tardía [23]. Estas fases han sido redefinidas re-cientemente como LTP1, LTP2 y LTP3, de acuerdo con su persistencia temporal [7]. Diferentes me-canismos sinápticos subyacen a cada una de estas fases. La STP muestra un rápido decaimiento des-pués de ser inducida por un patrón de estimulación débil y dura entre 1 y 2 horas. En la mayoría de las áreas cerebrales, la STP depende de la activación de receptores NMDA y de la liberación de calcio in-tracelular mediada por el receptor de rianodina [7]. La LTP temprana persiste entre 2 y 3 horas y parece ser independiente de la síntesis de proteínas [24]. No obstante, involucra un aumento de la actividad de calmodulina cinasa II (CaMKII), la cual ejerce múltiples efectos intracelulares. La LTP tardía es la forma más permanente de LTP, requiere fuertes paradigmas de estimulación y es dependiente de la síntesis de proteínas, así como también de facto-res de trascripción genética (p. ej., CREB) [25]. En efecto, los cambios sinápticos de larga duración re-quieren la activación de una cascada de señales ge-nómicas que produce nuevas transcripciones desde el núcleo celular para ser utilizadas como material sináptico, ya sea como ARN mensajero o como nue-vas proteínas [26].

Ya que la LTP se propone como un modelo elec-trofisiológico del aprendizaje y la memoria [27], resulta de utilidad, sin ninguna duda, investigar sus propiedades en humanos. En las siguientes sec-ciones describiremos brevemente los resultados de aplicar el marco experimental de la LTP a las cor-tezas somatosensorial, motora, visual y auditiva del cerebro humano (Tabla).

LTP en la corteza humana somatosensorial y motora

La práctica motora produce un aumento de la dis-criminación táctil y la reorganización cortical. Los mecanismos de este efecto fueron los primeros en ser estudiados experimentalmente utilizando un paradigma hebbiano de coactivación [28]. El um-bral de discriminación táctil fue evaluado antes y después de la coactivación de una pequeña región de la punta del dedo índice. El umbral de discrimi-nación se redujo después de tres horas de estimu-lación, una modificación plástica que se revirtió antes de cumplirse las 24 horas. Estudios posterio-res que combinaron potenciales evocados somato-



sensoriales en la corteza somatosensorial primaria (S1) y la evaluación de umbrales de discriminación táctil mostraron que, después de una coactivación continua aplicada al dedo índice, la discrimina-ción espacial aumentaba, mientras que la reorgani-zación cortical correlacionaba intensamente con el grado de mejora perceptual [29]. Además, esta co-rrelación podía ser manipulada farmacológicamen-te [30]. En línea con los mecanismos establecidos de la LTP, la aplicación de memantina, un medica-mento que bloquea los receptores NMDA, impedía el aumento de la discriminación táctil inducida por coactivación en el dedo índice derecho, mientras que la anfetamina mejoraba la discriminación táctil de forma considerable. Ambas drogas no afectaron los umbrales de discriminación en los dedos no es-timulados. Estos estudios demostraron claramente

que existe una correlación entre la cantidad de me-joría perceptual inducida por coactivación, por un lado, y el grado de reorganización cortical, por otro.

La estimulación magnética transcraneal (EMT), una técnica no invasiva que genera breves pulsos magnéticos para estimular áreas corticales a través del cráneo, ha reemplazado a la tecnología utilizada en aquellos primeros estudios. Siguiendo esta línea de investigación, se han observado diferentes formas de plasticidad en la corteza somatosensorial y moto-ra del cerebro humano. Ragert et al [31] combinaron la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) a 5 Hz aplicada sobre la corteza somato-sensorial izquierda con la coactivación táctil de la representación cortical del dedo índice. La evalua-ción posterior del dedo índice derecho mostró un aumento de la discriminación táctil. En otro estudio,

Tabla. Resumen de los hallazgos más importantes de la bibliografía sobre potenciación a largo plazo en humanos.

Área Técnica Estímulo ControlParámetros

EAF resultado principal

Propiedad de la LTP

Componente del PE evaluado

Número de participantes

ref.

Cortezas somato-sensorial y motora

EMT, coacti-vación táctil

EMTr Línea base 50 pulsos EMT (50 Hz)

Mejora del umbral de discriminación

LD ND 12 [31]

EMT, EEG EMTr 200 pulsos EMT

1.500 pulsos EMT (5 Hz)

Aumento de la respuesta del EEG

al EMT en la corteza motora

IR P1 a, P2, P3, P4, P5 7 [33]

EMT, PEM Estimulación tetánica continua/intermitente

Línea base 3 pulsos EMT (50 Hz)

Aumento del PEM IR, LD Amplitud del PEM

9 [34]

EMT, PEM Estimulación tetánica continua/intermitente

Doble ciego, placebo

3 pulsos EMT (50 Hz)

Memantina bloqueó los cambios en el PEM

NMDA, IR Amplitud del PEM

6 [35]

Corteza visual

PEV Tablero de ajedrez en hemicampo

izquierdo/derecho

Línea base 1 Hz, 33 ms duración

Tetanización fótica, 9 Hz

Aumento del PEV IR, E N1b a, P100, N1a, P2 y P3

6 [12]

RMf Tablero de ajedrez en hemicampo

izquierdo/derecho

Línea base 1 Hz, 33 ms duración,

comparación entre grupos

Tetanización fótica, 9 Hz

Aumento de BOLD E ND 10 [11]

EEG Tablero de ajedrez con punto de

fijación en pantalla

Línea base 1 Hz Tetanización fótica, 9 Hz

Aumento de desincronización

del ritmo alfa

E, LD: 1 h ND 8 [49]

Corteza auditiva

PEA Tono auditivo (1.000 Hz) Línea base presentación

aleatoria entre 1.800-2.600 ms, 50 ms duración

Tren de 1.000 Hz, tonos a 13 Hz

Aumento de PEA LD: 1 h N1 a, P50, P200 22 [10]

BOLD: contraste dependiente de los niveles de oxigenación sanguínea; E: especificidad; EAF: estimulación de alta frecuencia; EEG: electroencefalograma; EMT: estimulación magnética trans-craneal; EMTr: estimulación magnética transcraneal repetitiva; IR: inducción rápida; LD: larga duración; LTP: potenciación a largo plazo; ND: no disponible; NMDA: activación del receptor del tipo N-metil-D-aspartato; PEA: potenciales evocados auditivos; PEM: potenciales evocados motores; PEV: potenciales evocados visuales; RMf: resonancia magnética funcional. a Componente del potencial evocado que muestra aumento.



la estimulación eléctrica del nervio medial empare-jada con registros de potenciales evocados somato-sensoriales mostró una supresión de la inhibición de pulsos emparejados en el componente N20 ipsilate-ral a la EMTr comparado con el área contralateral no estimulada [32]. Después de dos semanas, el efecto podía ser aún detectado en los participantes. En un estudio similar, aplicando estimulación tetánica in-termitente (un protocolo de estimulación original-mente diseñado para simular los patrones de disparo de neuronas hipocampales) destinada al área S1, me-joró la amplitud de varios componentes de los poten-ciales evocados (N20o-N20p, N20p-P25 y P25-N33), y estos cambios llegaron a su máxima expresión a los 15 minutos posteriores a la estimulación [33]. Estos datos sugieren que la EMT puede mejorar la respues-ta sináptica mediada por la corteza somatosensorial.

Una demostración particularmente interesante de la LTP en el área somatosensorial puede encon-trase en un estudio de Esser et al [34]. Usando una combinación de EMTr (1.500 pulsos de EMT a 5 Hz) y electroencefalografía de alta densidad (60 canales), los autores estimularon específicamente la corteza motora izquierda, produciendo una respuesta po-tenciada ante el pulso magnético en áreas corticales adyacentes al punto de estimulación. El aumento en la respuesta se distribuye bilateralmente en los elec-trodos posicionados sobre la corteza premotora.

Se ha acumulado evidencia de la presencia de ciertas propiedades y mecanismos de la LTP en el área motora. Utilizando memantina en seis volunta-rios, Huang et al [35] mostraron que el receptor de NMDA estaba involucrado en el efecto producido por estimulación tetánica. La administración de un antagonista de NMDA no producía efecto alguno en el umbral motor, ya sea durante actividad o descan-so, pero bloqueaba la supresión que comúnmente produce la estimulación tetánica continua y el efec-to facilitador de la estimulación tetánica intermi-tente. En un estudio previo, el mismo grupo mostró efectos de larga duración (60 minutos) sobre el po-tencial evocado motor con el uso de estimulación tetánica continua. Seiscientos pulsos de estimula-ción tetánica continua produjeron un efecto mayor comparado con 300 pulsos [36]. Este resultado es similar a lo descrito en preparaciones animales. Au-mentos análogos que duran al menos 53 minutos se han demostrado en la amplitud de los componentes P25-N33 después de la estimulación tetánica en el área motora izquierda [37]. La misma estimulación producía una disminución de la amplitud del poten-cial evocado motor cuando la estimulación tetánica se aplicó 2 cm posteriormente. Sin embargo, otros estudios, utilizando estimulación tetánica repetiti-

va, no han encontrado el mismo efecto cuando ésta se aplicó sobre el área M1 [33].

En su conjunto, estas observaciones subrayan el hecho de que cambios similares a la LTP pueden re-producirse en las cortezas somatosensorial y motora humana. Sin embargo, algunos autores cuestionan ciertos aspectos, como la fortaleza del fenómeno descrito, los altos niveles de variabilidad individual y, en muchos casos, su corta duración (no superior a 30 minutos [36]). Otros autores subrayan el hecho de que la región cortical elegida influye en la magnitud y la fiabilidad de la estimulación tetánica, señalan-do que un paradigma que involucra la estimulación de la mano puede no afectar de la misma manera a otras regiones de la corteza motora o a todo el cere-bro [38]. Es importante señalar que escasos estudios en este campo han evaluado procesos de aprendizaje asociados con los cambios neuroplásticos descritos.

LTP en la corteza visual humana

Varias formas de plasticidad se han descrito en la corteza visual humana, particularmente modifica-ciones plásticas que ocurren en respuesta a cambios funcionales. Por ejemplo, se ha observado un au-mento del metabolismo en la corteza occipital du-rante el descanso o la inactividad en pacientes que desarrollaron ceguera temprana [39], un efecto que aumenta todavía más cuando los participantes reali-zan una tarea de ecolocalización [40,41]. Estos cam-bios parecen acompañarse de una reorganización de la comunicación sináptica, que se reflejaría en una disminución de la densidad de los receptores de la benzodiacepina en el cerebelo de pacientes ciegos [42]. Por otro lado, se ha observado una activación de la corteza occipital en pacientes ciegos cuando realizan tareas auditivas o táctiles, lo que apunta a un proceso plástico generado por la deprivación vi-sual [41,43]. Además, el área V1 de la corteza visual se activa durante tareas de discriminación táctil en participantes que desarrollaron su ceguera antes de los 16 años, mientras que la actividad de esta área se reduce en individuos que perdieron la vista des-pués de esa edad, lo que sugiere la presencia de un período crítico para la reorganización cortical [44]. Incluso breves períodos de deprivación visual, o desaferentación, cambian la actividad de los perío-dos de descanso en la corteza motora [45] y mejo-ran la localización auditiva [46]. Una hipótesis ge-neral es que la desaferentación del lóbulo occipital podría influir en los niveles de plasticidad, con un incremento de la plasticidad después de períodos de estimulación no aferente [40]. La relación entre esta



acomodación plástica descrita en la corteza visual y cambios similares a la LTP no se ha establecido defi-nitivamente. Adicionalmente, los cambios neurales asociados con el aprendizaje han sido más difíciles de evaluar, pero todos los casos parecen apuntar a un aumento de los niveles de la respuesta neural [47]. Existe también evidencia que sugiere al área V1 como la base del aprendizaje perceptual [48].

Recientemente, Teyler et al [12] mostraron que una rápida estimulación visual podría inducir cam-bios similares a la LTP en la corteza visual humana. Estos autores registraron los potenciales evocados visuales en regiones occipitales del cuero cabelludo ante estímulos con patrones visuales blanco/negro (tablero de ajedrez) presentados en el hemicampo visual izquierdo o derecho. Demostraron que la pre-sentación repetitiva de un estímulo visual complejo desencadena un aumento del potencial evocado vi-sual y, en concreto, del componente de los potencia-les evocados denominado N1b. Ningún otro com-ponente del potencial evocado visual se vio afectado por la estimulación repetitiva. Los autores estima-ron, además, el origen neural de los componentes de los componentes del potencial evocado (P100, N1a y N1b) utilizando resonancia magnética de baja re-solución, observándose la implicación de la corteza estriada ipsi y contralateral (área de Brodmann 17), así como su línea media. Utilizando el mismo tipo de estimulación visual, pero esta vez empleando tam-bién resonancia magnética, el mismo laboratorio [11] pudo demostrar que la activación dependiente del nivel de oxigenación sanguínea aumentaba bi-lateralmente en la corteza estriada (áreas de Brod-mann 18 y 19) después de una estimulación visual de alta frecuencia (9 Hz). Al año siguiente, se confirmó el papel del lóbulo occipital en este aumento a través de la desincronización relacionada con un evento del ritmo alfa, un índice de actividad cortical. Así, se demostró que la tetanización visual podía producir un aumento en la actividad celular [49]. Aunque es-tos estudios se llevaron a cabo utilizando pocos par-ticipantes (no más de 10 sujetos experimentales en cada caso), proporcionan una interesante demostra-ción de la utilidad de técnicas no invasivas aplicadas al estudio de la plasticidad cortical humana.

Estos estudios muestran claras similitudes entre los resultados obtenidos en humanos y en ratas, pro-duciendo efectos convergentes, ya sea usando medi-das electrofisiológicas o hemodinámicas de la acti-vidad de la corteza visual. Además, demuestran que las características descritas en los modelos animales pueden aplicarse para explorar los mecanismos fisio-lógicos de este fenómeno en humanos, claramente iden-tificado como potenciación sináptica a largo plazo.

LTP y plasticidad en la corteza auditiva humana

Varias formas de plasticidad se han descrito en el sis-tema auditivo humano, al igual que en referencia al aprendizaje perceptual [50]: la adquisición de un nue-vo lenguaje [51], notching o muescas de frecuencias (la eliminación de frecuencias musicales concretas) [52], la regeneración de las células ciliadas después del daño [53], tinnitus [54] y la plasticidad auditiva adaptativa (una forma de plasticidad inducida por la atención a estímulos particulares) [55]. Otros facto-res también influyen en la plasticidad cortical auditi-va: la edad [56], las estrategias utilizadas para resol-ver problemas de aprendizaje [57], la estimulación intermodal [58] y la experiencia previa con el am-biente auditivo [59]. Para una revisión reciente y de-tallada de los mecanismos de plasticidad auditiva en la corteza en adultos y en desarrollo, consúltese [60].

Varios estudios han mostrado que la desaferenta-ción produce reorganización cortical [59], un proceso que parece suceder más rápidamente en los pacien-tes jóvenes [61] y ser dependiente de los receptores tipo NMDA [53]. Un daño temprano en áreas inter-conectadas de la corteza –p. ej., la corteza primaria somatosensorial (S1)– también afecta el procesa-miento auditivo cortical [62]. Además, la deprivación auditiva parece tener un impacto en el procesamien-to del movimiento, pero no en el procesamiento de color, produciendo una distribución más anterior del componente N1 del potencial evocado auditivo en pacientes sordos [63]. Se ha observado también un aumento de los componentes N1 y P3 en los poten-ciales evocados durante la localización de sonidos en las personas que desarrollaron ceguera temprana [64]. El aumento en la actividad cortical auditiva po-dría estar asociado con las alucinaciones auditivas en algunos pacientes que desarrollan sordera durante la vida adulta, según los casos descritos por Sacks [65].

Recientemente, la corteza auditiva ha comenza-do a ser considerada de interés para el estudio de la plasticidad y la codificación de la memoria asocia-tiva [66]. Se han demostrado cambios dependientes de la experiencia en animales de todas las edades [55] y en el sistema auditivo humano [67]. En con-creto, un estudio que empleó resonancia magné-tica funcional demostró reorganización plástica de la representación cortical auditiva después del entrenamiento con frecuencias sonoras altamente especificas (950, 952, 954 y 958 Hz) [68]. Se ha su-gerido previamente que cambios plásticos de larga duración en la corteza auditiva forman la base de la adquisición de un nuevo lenguaje [69].

La corteza auditiva presenta una marcada ca-pacidad plástica en animales adultos [70], pero la



presencia de plasticidad asociada con el aprendizaje todavía no es concluyente, ya que los cambios en la corteza auditiva no son fáciles de correlacionar con el aprendizaje conductual o la memoria [71]. No obstante, los estudios han demostrado que ciertos cambios funcionales en los circuitos auditivos pue-den lograse con la simple exposición a un ambiente sonoro atípico [55], y que una corteza auditiva nor-mal es esencial para inducir plasticidad dependiente del entrenamiento en la localización auditiva [72]. Estos resultados encajan perfectamente con estu-dios que muestran una alteración del componente N400 y LPC (late positive complex) de los potencia-les evocados obtenidos con la repetición de palabras en pacientes que muestran signos tempranos de en-fermedad de Alzheimer [73]. No debería sorprender, entonces, que una forma de LTP se haya descrito en la corteza auditiva humana [10]. Utilizando la pre-sentación rápida de tonos auditivos (simulando una estimulación tetánica), se demostró el aumento del componente N1 de los potenciales evocados auditi-vos. La respuesta potenciada fue registrada durante una hora en el grupo que recibió la tetanización, y se observó un aumento en la actividad cortical en torno al electrodo situado en FCz. Este estudio de-mostró exitosamente la validez de utilizar tonos au-ditivos como si se tratara de pulsos eléctricos equi-valentes a los utilizados en preparaciones celulares.

Esta evidencia apunta a que la plasticidad del sistema auditivo permanece en la adultez y que un fenómeno similar a la LTP aparece en estas estruc-turas. Se necesita obtener más evidencia en este sentido para evaluar la viabilidad de este fenómeno como mecanismo de aprendizaje auditivo.

Conclusiones

Según la evidencia científica actual, la corteza ce-rebral humana muestra cambios plásticos que po-drían interpretarse como potenciación a largo pla-zo. En efecto, la evidencia acumulada utilizando técnicas no invasivas, como los potenciales evoca-dos, la EMT y la resonancia magnética funcional, han aumentado nuestra comprensión sobre la plas-ticidad sináptica en las áreas somatosensoriales y motora, así como en la corteza visual y auditiva.

Además, los cambios descritos en estos experi-mentos parecen preservar algunas de las propieda-des que definen a la LTP. La característica que se observa con mayor facilidad es su rápida inducción, que se consigue a través de diferentes paradigmas de estimulación y con diferentes tipos de estímu-los (por ejemplo, tonos acústicos, patrones visuales

complejos como el tablero de ajedrez o pulsos mag-néticos). El fenómeno también muestra especifici-dad, que se manifiesta claramente en experimentos visuales donde sólo el hemicampo visual estimu-lado muestra un aumento en la respuesta [11]. Al mismo tiempo, estudios en las cortezas visual [12] y auditiva [10] manifestaron cambios plásticos que duraban al menos una hora, y en el caso del la cor-teza somatosensorial eran reversibles dentro de las 24 horas [28]. Aunque en el presente estado de la investigación sobre este asunto es imposible reali-zar afirmaciones sobre las características molecula-res de este fenómeno en la corteza humana, existe evidencia convincente de la activación del receptor NMDA [30,35,53], demostrando así un paralelismo importante de esta forma de LTP con la que se re-gistra en los modelos animales.

Sin embargo, como subrayan Teyler et al [12] re-firiéndose a los cambios observados en la corteza visual: ‘Aún no está claro que el fenómeno de LTP que observamos en la corteza humana sea el mismo fenómeno que se ha demostrado ampliamente en preparaciones celulares.’ Como estos autores reco-nocen, existe la necesidad de llevar a cabo nuevos estudios paramétricos, así como la evaluación de agentes farmacológicos que puedan modular es-tos cambios plásticos. Asimismo, una importante cuestión queda sin resolver: ‘¿es la LTP necesaria y suficiente para que ocurra el aprendizaje conduc-tual en humanos?’ [5]. Evidentemente, se precisan nuevas investigaciones que combinen paradigmas psicofisiológicos y conductuales.

Uno de los objetivos principales de la investigación biomédica es la traducción de los hallazgos en mode-los animales a la fisiología y el comportamiento hu-manos para entender y predecir eventos en el ámbito humano. Estas predicciones tienen valor heurístico e importantes implicaciones clínicas. Por ello, existen varias ventajas asociadas con la identificación de las propiedades fisiológicas y los mecanismos de la LTP observada en humanos a través de técnicas psicofi-siológicas, como los potenciales evocados, la EMT y la resonancia magnética funcional, con aquéllas ob-servadas en modelos animales, utilizando esencial-mente métodos electrofisiológicos y moleculares. En primer lugar, ayudaría a responder la pregunta de si ‘los mecanismos de aprendizaje y memoria son simi-lares en especies filogenéticamente diversas’ [74]. En segundo lugar, facilitaría la traducción de una enor-me cantidad de información fisiológica y molecular a la investigación en humanos y la practica clínica. En tercer lugar, tendría un impacto importante en el desarrollo de agentes farmacológicos que mejorarían procesos cognitivos, como la memoria [75]. Además,



una mayor comprensión de los mecanismos de plas-ticidad cerebral ayudaría a prevenir efectos secunda-rios no deseados de estos fármacos.

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All together now: long term potentiation in the human cortex

Introduction. Long term potentiation (LTP) is defined as a long-lasting enhancement in communication between two neurons after the delivery of high frequency trains of electrical stimulation. This adjustment in synaptic efficacy is the physiological process that sustains learning and memory. However, few studies have addressed the existence of a similar phenomenon in the human cortex, even though it has been investigated for more than 30 years using animal models.

Development. The present review illustrates the state of the LTP-like phenomenon recently described in humans, and the possibility of ascribing the known mechanisms of LTP to the human cortex.

Conclusions. A detailed knowledge of synaptic plasticity in the human cortex will facilitate a smooth translation of a wealth of physiological and molecular information and will have a major impact in the development and design of pharmacological agents intended as cognitive enhancers. We argue for the need of more focused experimental research on this particularly important area of neuroplasticity.

Key words. Auditory cortex. Long-term potentiation. Memory. Neuroplasticity. Visual cortex.

Potenciacion a Largo Plazo en La Corteza

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