DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA FACULTAD DE FARMACIA

PRÁCTICAS DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

Preparación de un anestésico local: Benzocaína

La Benzocaína, p-aminobenzoato de etilo, es un anestésico local de estructura

química muy sencilla, que puede obtenerse según el esquema:

p-toluidinaprotección

grupo aminoN-acetil-p-toluidina

oxidación

metiloácido p-acetamidobenzoico

desproteccióngrupo amino

ácido p-aminobenzoicoesterificaciónbenzocaína

CUESTIÓN 1:

a) Escriba en su cuaderno de laboratorio las ecuaciones químicas

que representarían cada una de las etapas de síntesis.

b) Investigue por qué es necesario proteger el grupo amino en

forma de acetamido antes de llevar a cabo la oxidación del grupo

metilo aromático.

Síntesis de N-acetil-p-toluidina (N-(p-tolil)acetamida).

En un vaso de precipitados de 500 mL se coloca p-toluidina (8 g, 0.075 moles)

y se le agrega una disolución de ácido clorhídrico concentrado (8 ml del 37%) en 200

mL de agua. Se calienta a 50ºC en un baño maría y se agita hasta conseguir la

disolución completa de la amina.

En un vaso de precipitados de 100 mL se prepara una disolución de acetato

sódico trihidrato (13 g en 20 mL de agua) y en un erlenmeyer pequeño se toma

anhídrido acético (9 mL).

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Agitando la disolución de la amina, se le agrega la disolución de acetato sódico e

inmediatamente el anhídrido acético, manteniéndose la agitación y enfriándose la

reacción sobre un baño de hielo.

Los cristales de la sustancia obtenida se filtran a vacío, se lavan con agua fría y

se dejan escurrir hasta que no filtra más líquido. El rendimiento es prácticamente

cuantitativo. Guarde un poquito de producto para determinar el punto de fusión cuando

esté seco.

Se puede determinar la pureza del producto haciendo una cromatografía en capa

fina usando como eluyente éter/hexano 7:1. (disolver en diclorometano)

CUESTIÓN 2:

Escriba en su cuaderno “todas” las reacciones químicas que

tienen lugar en la transformación descrita.

Síntesis de ácido p-acetamidobenzoico

En un vaso de 0,5 L de capacidad o superior, se coloca la N-acetil-p-toluidina

obtenida anteriormente, sulfato magnésico heptahidrato (25 g) y agua (300 mL),

calentando la mezcla en un baño de agua a 55ºC. A continuación se añade, en pequeñas

porciones y con agitación continua con una varilla, permanganato potásico (30 g). Una

vez añadido todo el oxidante, se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante una hora

manteniendo la agitación (¡OJO!, si no se agita puede ocurrir que se derrame el líquido

fuera del vaso). Pasado ese tiempo, se agrega etanol (5mL) y se mantiene la agitación

durante cinco minutos más. Finalmente, se filtra sobre un lecho de Celita en un embudo

buchner y la torta de óxido de manganeso (IV) se lava con agua caliente (50 mL).

Reunidos los filtrados en un vaso de precipitados, la disolución prácticamente

incolora, se enfría en baño de hielo y se le añade poco a poco una disolución de ácido

sulfúrico en agua al 20% (cantidad teórica aproximada 10 mL de disolución) hasta que

no precipita más ácido p-acetamidobenzoico (pH 4 aproximadamente). El sólido blanco

obtenido se recoge por filtración, se lava con agua y se seca al aire. (Cerciórese de que

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al añadir un poco de la disolución de ácido sulfúrico al líquido filtrado no precipita más

ácido orgánico).

Se puede determinar la pureza del producto haciendo una cromatografía en capa

fina usando como eluyente éter/hexano 9:1. (disolver en metanol).

CUESTIÓN 3:

a) Ajuste la reacción de oxidación que tiene lugar teniendo en

cuenta las especies involucradas en la misma:

Ar-CH3 + MnO4K = Ar-COOK + MnO2 + KOH + H2O

b) Para evitar que el medio se basifique intensamente por la

aparición de KOH, la reacción de oxidación se lleva a cabo en

presencia de MgSO4. Explique el fundamento de ello, escribiendo

la reacción que se produce.

c) Calcule la cantidad teórica de ácido sulfúrico del 98% (d=1,84

g/mL) de riqueza necesarios para liberar la sal potásica del ácido

formado suponiendo un rendimiento del 100% para la formación

de la misma.

Síntesis de ácido p-aminobenzoico

En un matraz de fondo redondo de 250 mL de capacidad, provisto de un

refrigerante de reflujo, se coloca el ácido p-acetamidobenzoico y una disolución de

ácido clorhídrico concentrado (24 mL de 37% de riqueza y d=1,19 g/mL en 24 mL de

agua) y la mezcla se calienta a reflujo hasta que se disuelve el sólido. Se deja a

ebullición durante 1 hora más y, después de enfriar un poco, se vierte la disolución

sobre un vaso de precipitados de 500 mL de capacidad, que se enfría en un baño de

hielo. La disolución obtenida se lleva a pH ligeramente básico por adición de disolución

de hidróxido amónico concentrado (aproximadamente 19 mL de disolución de 30% de

riqueza, d=0,9 g/mL). Finalmente, se añade ácido acético glacial (3 mL) y se deja

enfriar hasta que cristaliza el ácido p-aminobenzoico. (A veces es necesario provocar la

cristalización sembrando con una pequeña cantidad de ácido previamente preparado).

Los cristales obtenidos se filtran a vacío, se secan al aire y se pesan.

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Se puede determinar la pureza del producto haciendo una cromatografía en capa

fina usando como eluyente éter/hexano 8:1. (disolver en metanol).

CUESTIÓN 4: a) Explique, mediante reacciones, los procesos que tienen lugar.

b) El ácido p-aminobenzoico es un aminoácido: escriba los equilibrios

ácido-base que se establecen en una disolución acuosa de esta

sustancia.

c) Calcule el rendimiento obtenido de ácido p-aminobenzoico.

d) ¿Para qué se agrega ácido acético antes de la cristalización?

Síntesis de p-aminobenzoato de etilo (benzocaína)

Si el ácido p-aminobenzoico obtenido en la etapa anterior no está completamente

seco, se utilizará ácido p-aminobenzoico comercial para asegurar unas condiciones

completamente anhidras para llevar a cabo esta reacción. Por supuesto que el material a

utilizar debe estar perfectamente seco, si es posible, preparado como tal en la sesión de

prácticas anterior a su empleo.

En primer lugar prepararemos una disolución de carbonato sódico al 10% (60

mL) en un erlenmeyer de 100 mL para su uso posterior.

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, provisto de un refrigerante de

reflujo, se coloca ácido p-aminobenzoico comercial (3,6 g), etanol absoluto (40 mL) y

ácido sulfúrico concentrado (3 mL). Ojo: todo el material debe estar seco. La

suspensión se agita magnéticamente y se calienta a ebullición hasta que se disuelve

totalmente el sólido. A partir de este momento se mantiene el calentamiento durante 1

hora, y tras enfriar a temperatura ambiente, se vierte, poco a poco y agitando con una

varilla, sobre un vaso de precipitados de 500 mL que contiene agua (90 mL). A

continuación, se añade cuidadosamente (¡¡se producen burbujas de CO2!!) la disolución

previamente preparada de carbonato sódico al 10% hasta que el pH sea básico (se

necesitará alrededor de 50 mL). El precipitado que se forma se filtra y seca. (Cerciórese

que al adicionar más base al líquido filtrado no aparece más precipitado). Aunque la

benzocaína así obtenida es suficientemente pura, puede purificarse aún más por

recristalización de etanol-agua. Determínese el p.f. de una muestra.

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Se puede determinar la pureza del producto haciendo una cromatografía en capa

fina usando como eluyente éter/hexano 5:1. (disolver en metanol).

CUESTIÓN 5: a) Normalmente en las reacciones de esterificación se emplea una

cantidad catalítica de ácido mineral como catalizador:

a1) Calcule el número de equivalentes de ácido sulfúrico que se utilizan y

compárelo con el número de moles de ácido p-aminobenzoico que

intervienen en la reacción.

a2) De una explicación satisfactoria para el empleo de tanta cantidad de

ácido mineral en este caso.

b) Se adjuntan los espectros IR, 1H-RMN y 13C-RMN de la benzocaína:

interprete cada uno de estos espectros de manera adecuada.

c) Determine el rendimiento de la reacción (debe cerciorarse que el

producto está seco).

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Especto IR de 4-aminobenzoato de etilo

Bandas seleccionadas: 3424, 3346, 3225, 3047, 2986, 2958, 2900, 1687, 1601 y 1510

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