Preformulacion de Medicamentos
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PREFORMULACIÓN DE MEDICAMENTOS
Dra. Mireia Oliva i HerreraDra. Mireia Oliva i Herrera
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2
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
ensayos realizados sobre un principio activo
primer paso en el desarrollo racional de una forma farmacéutica para un principio activo
concepción y desarrollo de una nueva preparación farmacéutica
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3
Se define como la investigaciinvestigacióón de las propiedades n de las propiedades
ffíísicoqusicoquíímicas y biofarmacmicas y biofarmacééuticasuticas
de un principio
activo sólo o cuando se combina con excipientes,
con el objetivo de generar información útil para la
formulación en el desarrollo de una forma de forma de
dosificacidosificacióón estable y biodisponiblen estable y biodisponible.
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4
PARÁMETROSDE
FORMULACIÓN
BASESBIOFARMACÉUTICAS
CARACTERÍSTICASFISICOQUÍMICAS
PREFORMULACIÓN
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5
PRINCIPIO ACTIVOsólo y con excipientes
FORMA FARMACÉUTICAestable y biodisponible
PREFORMULACIÓN
CONDICIONES DE ESTABILIDAD
CARACTERÍSTICASFISICOQUÍMICAS
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6
FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN INMEDIATA
Preparados en fase líquida homogénea
Preparados en fase sólida heterogénea
Preparados en fase fluida y semi sólida
FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN MODIFICADA
Preparados en fase sólida heterogénea
Preparados en fase fluida
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7
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
1.- Características del principio activo
2.- Características de la forma de dosificación
3.- Ensayos de compatibilidad
4.- Ensayos de estabilidad
5.- Parámetros de formulación y directrices para la producción
6.- Datos Biofarmacéuticos y Farmacocinéticos
7.- Condiciones de conservación y acondicionamiento
8.- Salud y prevención de accidentes
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8
PROPIEDADES DEL FÁRMACO
VARIABLES BIOFARMACÉUTICAS
PARÁMETROS FARMACOTÉCNICOS
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9
DESARROLLO QUÍMICO DEL FÁRMACO
Recopilación de datos útiles parael desarrollo de medicamentos
Datosestructurales
Datos depureza
Estabilidad
MorfologíaParámetrosanalíticos
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10
SÍNTESIS DEL FÁRMACO
SCREENING BIOLÓGICO
INICIO DE LA ETAPADE PREFORMULACIÓN
Datosfisicoquímicosdisponibles
Dosisaproximadaprevista
Cantidadde fármacodisponible
Datosde estabilidaddisponibles
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CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
COLOR
SABOR EFECTO IRRITANTE
OLOR
TEXTURA CONSISTENCIA
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12
Terminología para describir los caracteres organolépticos de los fármacos
Color
Blanco
Casi blanco
Amarillo cremoso
Marrón claro
Brillante
Olor
Fuerte
Sulfuroso
Afrutado
Aromático
Inodoro
Sabor
Ácido
Amargo
Suave
Intenso
Dulce
Insípido
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GRADO DE PUREZA DEL FÁRMACO
Ajustarimpurezas
(<2%)
Coloración por impurezas
Cuantificación impurezas(HPLC)
Incidencia impurezas en la
estabilidad
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Impurezas estructuralmente relacionadas,presentes en algunos medicamentos
Fármaco
Histamina
Kanamicina
Isoniacida
Nafazolina
Ampicilina
Neomicina
Clotrimazol
Impureza relacionada
Histidina
Kanamicina B
Hidrazina
Naftilacetilendiamina
Dimetilanilina
Neomina, Neomicina C
Imidazol, difenilmetanolTomado de ISBN 84-79-89-010-X
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TAMAÑO, FORMA Y SUPERFICIE
Distribución de tamaños
Superficie específica
Porosidad y rugosidad
Morfología
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Diámetro promedio
(μm)
Superficie específica
(m2/g)EJEMPLOS
1000 0.006 Polvos gruesos
100 0.06 Polvos finos
40 0.15 Polvos impalpables
10 0.6Polvos micronizados(límite industrial)
5 1.21 6
0.5 120.1 60 Humo de tabaco
0.02 300 Sílice coloidal
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DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Aumento Superficie Específica
Aumento de la velocidad de disoluciónNOYES-WHITNEY
dQ/dt=k·S·(CS
-C)
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NIVELES PLASMÁTICOS DE ESPIRONOLACTONA
0 2 4 6 8 horas
mg/ml
micronizada
pulverizada
240
180
120
60
0
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20
0 12 24 36 48 60 horas
μg/ml
67 μm
640 μm
8
6
4
2
0
NIVELES PLASMÁTICOS DE BENOXAPROFENO
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DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Aumento Superficie Específica
Mayor exposición a la oxidación(menor estabilidad)
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DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Tamaños muy pequeños
Aumento de interaccioneselectroestáticas
(agregación)
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DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Aporte de energía
Posibilidad de transformaciones polimórficas
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Determinación del tamaño de partícula
Tamizado Sedimentación
Espectroscopía de difracción
laser
Microscopía y análisis de
imágen
Espectroscopía de correlación
fotónica
“Coulter counter”
Perfilometría interferométrica
Microscopía de fuerzas
Microtomografía de rayos X
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depende de la ordenación molecular
DENSIDAD DE SÓLIDOS
varía con la estructura cristalinay el grado de cristalinidad.
masa media por unidad de volumense expresa en gramos por centímetro cúbico (g/cm3)
(S.I. kilogramo por metro cúbico )
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FORMAS DE EXPRESAR LA DENSIDAD
densidad del cristal, sólo incluye la fracción sólida del material con exclusión de poros intra e inter granulares
densidad verdadera
densidad de la partícula, que también incluye el volumen correspondiente a los poros intraparticulares
densidad del producto a granel, que incluye el volumen vacío interparticular
existente en el conjunto del polvo;
densidad aparente
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27
DENSIDAD DEL CRISTAL
Densidad del cristal calculada: se determina a partir de datos cristalográficos
de celda unidad
masa media por unidad de volumen, excluyendo todo volumen vacío que no forme parte del entramado molecular
Es una propiedad intrínseca de la sustancia y por tanto debe ser independiente del método de determinación
Densidad del cristal medida: es la relación masa/volumen obtenida después de medir la masa y el volumen de un monocristal
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La densidad de la partícula considera la densidad del cristal y la porosidad intraparticular
(poros abiertos y/o
cerrados).Por tanto, depende del valor del volumen determinado que a su vez depende del método de medida.
DENSIDAD DE LA PARTÍCULA
Poro intergranularPoro intragranular
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29
VOLUMEN APARENTE
Volúmenes aparentes antesy después de sedimentar
Capacidad de sedimentaciónDensidades aparentes de
sólidos divididos
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30
CAPACIDAD DE FLUJO
Capacidadde los sólidos divididospara fluir verticalmente
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Farmacopea Europea
Índice de compresibilidad o de Carr
Índice de Hausner,
Velocidad de flujo
Ángulo de reposo
Célula de corte o cizalla
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32
![Page 33: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/33.jpg)
33
![Page 34: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/34.jpg)
34
Clasificación de las propiedades de flujo en función de los valores de compresibilidad e
índice de Hausner
(Índice de Carr)
![Page 35: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/35.jpg)
35
Los ángulos de reposo se utilizan como métodos indirectos para cuantificar la fluidez de un polvo
debido a su relación
con la cohesión entre las partículas.
ÁNGULO DE REPOSO
Como norma general, las propiedades de flujo de los polvos con ángulos de reposo superiores a 50°
son malas,
mientras que los ángulos mínimos cercanos a 25° corresponden a propiedades de flujo muy buenas.
![Page 36: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/36.jpg)
36
Aptitud al deslizamiento Ángulo de reposo (grados)
Excelente 25-30
Buena 31-35
Bastante buena 36-40
Pasable (riesgo de bloqueo) 41-45
Mediocre (precisa agitación o vibración) 46-55
Muy mediocre 56-65
Extremadamente mediocre > 66
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37
La velocidad de disolución de los fármacos en los fluidos gastrointestinales influirá
en la velocidad y
magnitud de su absorción.
La solubilidad tendrá
influencia en la absorción, fundamentalmente en los fármacos relativamente insolubles.
SOLUBILIDAD
![Page 38: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/38.jpg)
38
Solubilidadsuperior al 1%
Solubilidadinferior al 0,3%
Solubilidadentre 0,3% y 1%
Sin problemas de absorción relacionados con
la solubilidad
La solubilidad es un factor limitante de la absorción
La formulación determina si la solubilidad es o no factor limitante de la
absorción
![Page 39: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/39.jpg)
39
Terminología utilizada en la Farmacopea Española para describir la solubilidad de una sustancia
![Page 40: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/40.jpg)
40
Tres etapas en la solución de un soluto
Extracción de una molécula de soluto de la fase sólida
-
La ruptura de los enlaces soluto-soluto requiere enrgía
Creación de una cavidad en la fase solvente
-
La ruptura de los enlaces solvente-solvente requiere enrgía
Inserción del soluto en la cavidad de la fase solvente
-
La formación de enlaces soluto-solvente libera enrgía
1
2
3
El equilibrio termodinámico ente los pasos 1+2 y 3, determina el equilibrio
![Page 41: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/41.jpg)
41
![Page 42: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/42.jpg)
42
DISOLUCIÓN
La absorción de los fármacos sólidos administrados por via oral, puede representarse mediante el esquema:
FÁRMACO SÓLIDO
Kd
FÁRMACO EN SOLUCIÓN EN FLUIDOS GASTROINTESTINALES
Ka
FÁRMACO EN CIRCULACIÓN SISTÉMICA
kd i ka son las constantes de velocidad para los procesos de disolución y de absorción respectivamente
![Page 43: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/43.jpg)
43
Si la disolución es el mas lento de los dos procesos (kd «
ka),
la absorción estará
limitada por la velocidad de disolución
Como la disolución precede a la absorcióncualquier cambio en el proceso de disolución tendrá
influencia en la absorción
![Page 44: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/44.jpg)
44
Conocer las velocidades de disolución de diferentes formas químicas
(sales, esteres, pro-fármacos, etc...) i
físicas
(polimorfos, solvatos...) del fármaco para seleccionar la forma óptima para el desarrollo posterior.
Investigar
el comportamiento frente a la disolución
de los nuevos fármacos, especialmente los que presenten una solubilidad moderada o baja.
![Page 45: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/45.jpg)
45
La velocidad de disolución
puede ser modificada
mediante procedimientos de tipo
físico.
La velocidad de permeación
de un fármaco depende fundamentalmente de su solubilidad relativa en agua y en lípidos
así
como de la carga iónica de las moléculas
en disolución.
![Page 46: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/46.jpg)
46
Pasos que se producen desde que se administra el fármaco, por vía oral, hasta que alcanza la circulación sistémica.
![Page 47: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/47.jpg)
47
Coeficiente de particiónLas membranas biológicas tienen, en general, un carácter fuertemente lipófilo. La solubilidad en lípidos
de un fármaco es un factor
importante en la determinación de su absorción potencial.
Se obtiene una indicación de la solubilidad relativa
en lípidos mediante la determinación de la distribución del fármaco entre agua y un disolvente orgánico no miscible como cloroformo, éter, miristato de isopropilo, tetracloruro de carbono y n-octanol .
![Page 48: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/48.jpg)
48
La necesidad de cierta lipofilia en la molécula implica que la forma ionizada de los principios activos no podrá
ser absorbida
por difusión pasiva a través de la membrana
Constante de ionización
La proporción de forma no ionizada será función del pH del medio.
![Page 49: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/49.jpg)
49
pH 7 pH 5
Fármacono ionizado
(10)
Fármacono ionizado
(10)
Fármacoionizado(100)
Fármacoionizado
(1)
Fármacototal(110)
Fármacototal(11)
Distribución de un ácido débil pKa
=6 entre soluciones acuosas de pH =5 y pH=7separadas por una membrana permeable unicamente a la forma no ionizada.
![Page 50: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/50.jpg)
50
Influencia del pH: La aplicación de la ecuación de Henderson-
Hasselbach, permite determinar la solubilidad de cada soluto en agua a un pH determinado, siempre que se conozca el pKa
y la solubilidad de las especies no ionizadas.
Para ácidos débilespH-pKa
= log [A-] / [AH]Para bases débiles
pH-pKa
= log [BOH] / [B+]
![Page 51: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/51.jpg)
51
Para los solutos anfóteros, el punto isoeléctrico
es aquel pH en que se
produce la mínima solubilidad.El pH de óptima solubilidad no siempre coincide con el pH de máxima estabilidad.
![Page 52: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/52.jpg)
52
FÁRMACOS DÉBILMENTE ÁCIDOS
pH -
pKa
Fracción molar aproximada, de
fármacos, en forma ionizada
Solubilidad aproximada en H2
O
< -2 < 0,0099 INSOLUBLE
-1 0,09 INSOLUBLE
0 0,5 SOLUBLE A CONCENT. BAJAS
1 O,91 SOLUBLE A CONCENT. MEDIAS
> 2 0,99 SOLUBLE
![Page 53: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/53.jpg)
53
FÁRMACOS DÉBILMENTE BÁSICOS
pH -
pKa
Fracción molar aproximada, de
fármacos, en forma ionizada
Solubilidad aproximada en H2
O
< -2 > 0,99 SOLUBLE
-1 0,91 SOLUBLE A CONENT. MEDIA
0 0,5 SOLUBLE A CONCENT. BAJAS
1 0,99 INSOLUBLE
> 2 < 0,0099 INSOLUBLE
![Page 54: Preformulacion de Medicamentos](https://reader034.fdocuments.es/reader034/viewer/2022042510/5572136a497959fc0b924148/html5/thumbnails/54.jpg)
55
Ácidos débilespKa > 2,5
Bases débilespKa < 11,5
Ácidos menos débiles
pKa < 2,5
Están principalmente en forma no ionizadaAbsorción rápida
Forma ionizadaPoco absorbidas a nivel
gástrico
Apenas están ionizadosSe absorben de forma
notable
Nivel gástrico
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56
A nivell de l'ili (íleum), el pH lleugerament básic (7-8) del medi, afavoreix l'absorcióde les bases febles disminuint la dels ácids febles. Una proporció més gran de les primeres está sota forma no ionitzada. De totes maneres, l'absorció dels ácids febles en els que el pka és superior a 3 és encara prou significatiu a aquest nivell.Aixó és a causa de la gran superfície de l'epiteli de la mucosa intestinal.
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57
Per permetre fácilment els cálculs recordem que:Per a un ácid feble: Ka = [A-] [H+]/[HA] pKa = -log KaPer a una base feble:Kb = [B+ ] [OH-]/[BOH] pKb = -log Kb
Actualment s'utilitza el valor de pKa per a les bases, considerant el pKa de l'ácid conjugat (teoria de Brönsted):pKa d'una base = 14 – pKb
Les fraccions no ionitzades en funció del pH i per tant absorbibles són donades per les equacions següents:
Per a un ácid feble: 1/(1+10pH-pKa)Per a una base feble: 1/(1+10pKa-pH)
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58
Exemple: L'Acid Acetilsalicílic de pKa igual a 3,5.Al medi gástric, de pH igual a 1,5, la fracció no ionitzada és de:1/(1+101.5-3.5) = 1/(1+10-2) = 1/1.01 ≅ 1El principi actiu está llavors prácticament en la seva totalitat en forma no ionitzada i és molt absorbible.Al medi intestinal, de pH igual a 7.5, la fracció no ionitzada és de:1/(1+107.5-3.5) = 1/(1+104) = 1/10001 ≅ 0.0001
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La fracció directament absorbible és baixa, peróno hem d'oblidar que la superfície d'absorció és considerablement més gran en el medi intestinal que en el medi gástric.Les fraccions no ionitzades de tots els principis actius no seran susceptibles de ser absorbits amb la mateixa velocitat, ja que aquesta dependrá de la liposolubilitat de la fracció no ionitzada que será el factor preponderant.Per aixó nombrosos barbitúrics amb el mateix
pKa tenen absorcions d'intensitat variable en funció de la seva liposolubilitat.
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60
Permeación a través de membranas biológicasDebe comprobarse si el fármaco atraviesa o no las membranas y para ello se utilizan diversos métodos, entre los que se encuentra el de Doluisio. Se aísla un fragmento de intestino de rata viva y se conecta a dos jeringas.Se introduce el fármaco y se van extrayendo muestras
a tiempos programados.Se trata de evaluar la concentración de fármaco que desaparece del lumen i no se degrada en él. Esta concentración debe suponerse que se absorbe.Se construye una gráfica en función del tiempo y se calcula la constante de absorción (Ka).
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61
0 1 2 3 4 5 horas
μg/ml
amorfa40
30
20
10
0
cristalina
NIVELES PLASMÁTICOS DE NOVOBIOCINA
sal sódica
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62
0 2 4 6 8 10 minutos
mg
240
160
80
0
SOLUBILIDAD DE FORMAS POLIMÓRFICAS
Forma II
Fig 8 Domenech
Forma III
Forma IV
Forma I
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63
POLIMORFISMO CRISTALINO
ESTRUCTURA MOLECULAR
Solidificación/Cristalización/Precipitación
Fase cristalina I Fase AmorfaFase cristalina N
FASE SÓLIDA
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64
∆Hi
∆Hn
Barreras de potencial
FASE i
FASE n
Fase Estable
ESTRUCTURASMETAESTABLES
ESTRUCTURAESTABLE
ESTRUCTURASMETAESTABLES
FASES POLIMÓRFICAS
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65
Identificación de fases polimórficas
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66www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm
Las señales correspondientes al grupo cetona en una muestra de cortisona, indican que se trata de una mezcla de dos formas polimórficas
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67www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm
En aplicaciones farmacéuticas, el solid NMR puede ser utilizado en muestras
pulverulentas y en productos formulados. Puede obtenerse información funcional de muestras conteniendo un 2% de principio activo
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68
Difractómetro de RX de monocristal
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69
Hydrogen bonded sheets in the two major polymorphs of cellulose. In cellulose I (left) two intramolecular hydrogen bonds along the fibre direction occur, giving it a larger elastic modulus than cellulose II (right) were only one such hydrogen bond occurs.
nmr.chem.uu.nl/bijvoet_brochure/brochure.html
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70
Difractograma de RX sobre polvo cristalino de tres muestras de ranitidina
www.ijvs.com/volume2/edition2/section2.html
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71
ESTABILIDADEstabilidad en estado sólidoEstabilidad en solución
La estabilidad se refiere tanto a la estabilidad física como a la estabilidad química. Los estudios de estabilidad que deben planificarse son los siguientes:
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72
Estabilidad a temperatura elevada
Estabilidad en condiciones de humedad elevada
Estabilidad frente alas radiaciones luminosas
Estabilidad frente ala oxidación
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73
Estudis a temperatura elevada: generalment les temperatures a què es duen a terme aquests assajos són entre 30 i 60ºC.Les mostres emmagatzemades a temperatures altes han de ser controlades en quan a canvis físics o químics en intervals freqüents i els possibles canvis han de comparar-se enfront d'un control apropiat, generalment mostres mantingudes a 5º ó -20ºC. En cas d'apreciar-se algun canvi substancial, s'examinen les mostres mantingudes a temperatures més baixes. Si no s'observen canvis després de 30 dies a 60ºC, la predicció d'estabilitat és molt bona.
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Estabilitat en condicions d'humitat elevada: En presència d'humitat, molts fàrmacs s'hidrolitzen, reaccionen amb altres excipients o s'oxiden. Aquestes reaccions poden accelerar-se exposant el fàrmac sòlid a diferents condicions d'humitat relativa. Es poden aconseguir humitats relatives controlades emprant dessecadors de laboratori contenint solucions saturades de distintes sals. Els dessecadors tancats són col·locats en una zona on la temperatura sigui constant.
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75
Estabilitat enfront de la llum: molts productes perden color o s'enfosqueixen en ser exposats a la llum. Normalment l'extensió de la degradació és petita i limitada a la superfície exposada a la llum. No obstant això, això presenta un problema estètic que ha de ser solucionat emprant un envàs opac o topazi o bé incorporant un colorant al producte per emmascarar el canvi de color. L'exposició del fàrmac a la llum d’intensitat entre 400 ó 900 footcandles d'il·luminació durant 4 ó 2 setmanes, és adequat per tenir una idea sobre la seva fotosensibilitat.
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76
Estabilitat enfront de l'oxidació: La sensibilitat de cada nou fàrmac enfront de l'oxigen atmosfèric ha de ser avaluada per establir si el producte final ha de ser envasament en condicions d'atmosfera inert o si s'ha d'incorporar algun antioxidant a la formulació.Generalment s'empra aire amb un 40%
d'oxigen per dur a terme aquests estudis.
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77
Diagrama de flujo para detectar posibles incompatibilidades entre el fármaco y los excipientes seleccionados.
Adaptado de ISBN 0-7458-0276-1
Compatibilidad
de excipientes
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78
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE
Se basa en mezclar el principio activo con los excipientes más comunes para la forma farmacéutica y estudiar la degradación de estas mezclas bajo condiciones aceleradas.
Elegir los excipientes más adecuados para la formulación de una forma farmacéutica de un determinado principio activo desde el punto de vista de sus compatibilidades físico-químicas.
Las mezclas se pueden analizar mediante diferentes técnicas, las más corrientes cromatográficas (HPLC y/o TLC) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC).
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79
Técnicas
cromatográficas
Puede ser aplicada para estudiar interacciones entre sustancias en fases distintas
-Mezclas
binarias. -Diseños
factoriales
centrados.
-Diseños
factoriales
de Plackett
y Burmann.
Las ventajas del empleo de métodos cromatográficos son variadas: -La evidencia de degradación es inequívoca. -Las manchas o picos correspondientes a productos de degradación pueden ser aislados para una posible identificación. -La técnica puede ser cuantitativa y obtener datos cinéticos
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80
Técnicas por DSC
Sólo puede ser aplicada para estudiar la interacción en estado sólido.
Se reliza el análisis calorimetríco diferencial de barrido (DSC) o el análisis térmico diferncial (DTA) de los componentes solos y de mezclas principio activo-excipiente.
Proporciones (PA: Excipiente) dependiendo de la categoría funcional del excipiente:- Diluyentes: 1:5- Aglutinantes o disgregantes: 3:1- Lubricantes: 5:1- Colorantes: 10:1
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81
Se elaboran los siguientes termogramas:
- Principio activo y componentes individualmente.
- Mezclas de principio activo y excipientes inmediatamente después del mezclado.
- Principio activo y excipientes individualmente después de 3 semanas a 55 °C.
- Mezclas de principio activo y excipientes después de 3 semanas a 55°C.
- Componentes y mezclas después de 3 semanas a 5 °C, sólo si difieren los termogramas de .las mezclas antes y después de la conservación a 55°C.
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82
Se evalúan las diferencias en los termoanálisis obtenidos.
Se sospecha una interacción si existe una diferencia significativa entre el
termograma de la mezcla y las de los componentes por separado:
- Pérdida de algún pico.
- Presencia de un nuevo pico.
- Variación en la temperatura onset o en la máxima del pico.
- Cambios en la forma del pico.
- Cambios en la altura relativa del pico.
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83
EJEMPLO DE PROCEDIMIENTO DE ESTUDIO DE COMPATIBILIDADPRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE. MEZCLAS BINARIAS
La estabilidad física y química de una mezcla binaria entre un excipiente y el principio activo a estudiar, tras ser almacenada durante un tiempo a unas determinadas condiciones, suministra información acerca de la compatibilidad entre los<dos componentes.
COMPOSICION DE LAS MEZCLASLa composición general de cada mezcla binaria es la siguiente:Principio activo, fino 0,.5 gExcipiente 10,.0 g
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84
Mezcla Excipiente1 Manitol. 2 Lactosa EP-D80. 3 PVP 25. 4 Almidón pregelatinizado (Snowflake 12016 K). 5 Celulosa microcristalina (Avicel PH-101). 6 Almidón glicolato sódico (Primojel). 7 Crospovidona (PVP XL). 8 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200). 9 Magnesio estearato. 10 Acido esteárico. 11 Talco. 12 Polietilenglicol-polipropilen-copolimerizado. (Pluronic F 68). 13 Dodecilsulfato sódico (Laurilsulfato sódico). 14 Polisorbato 80 (Tween 80). 15 Acido cítrico monohidrato. 16 Trometamol. 17 Polietilenglicol 6000. _ 18 Hidroxipropil-metilcelulosa (Pharmacoat 603). 19 Gelatina. 20 Dióxido de titanio. 21 Agua 5 % (con relación al principio activo, mezclados con 2 g
de principio activo). 22 — (2 g de principio activo).
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85
ELABORACION Y ACONDICIONAMIENTO DE LAS MEZCLASSe preparan 2 g de las mezclas 1 a 20 y 0,5 g de la mezcla 21. Para ello se mezclan en un mortero porciones sucesivas del principio activo con el excipiente.Una vez preparadas las mezclas, se reparten en viales de vidrio de tipo II, de 10 ml de capacidad (la que contiene Aerosil 200 precisa viales de 50 ml), que se tapan con elastómeros de caucho y cápsula de aluminio. La distribución es como sigue:
N' Viales Mezcla Cantidad/vial Condiciones
2 1 a 20 2 g 25 °C 2 1 a 20 2 g 30 °C 2 1 a 20 2 g 40 °C 2 1 a 20 2 g 50 °C 4 21 y 22 0,5 g 25 °C 4 21 y 22 0,5 g 30 °C 4 21 y 22 0,5 g 40 °C. 4 21 y 22 0,5 g 50 °C
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86
-ANALISISTranscurridas las ocho semanas, se extraen los viales del armario y de las estufas. Se procede a su observación y análisis. Si ésto no es posible se conservaran en congelador a -20 ºC. Generalmente se realiza una cromatografía de capa fina y una cromatografía por HPLC, con el fin de determinar el contenido en principio activo y detectar y cuantificar posibles impurezas y productos de degradación.
RESULTADOSLos resultados se ponen de manifiesto en un informe que incluye una tabla donde se relacionan con las mezclas.La interpretación de los resultados se realizará comparándolos con los obtenidos para la mezcla 22, que sólo posee principio activo.
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87
0 10 20 30 40 50 minutos
mg
60
50
40
30
20
10
0
INFLUENCIA DE LOS LUBRICANTES EN LA SOLUBILIDAD
Fig 9 Domenech
3% lauril sulfato sódico
ssin
lubricante
3% estearato
magnésico
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88
0 5 10 15 20 25 minutos
%
75
50
25
0
SOLUBILIDAD EN FUNCIÓN DEL DILUYENTE
78.8% lactosa (p/p)
43.4% lactosa (p/p)
16.6% lactosa (p/p)