PREGUNTA 2 :

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

La evolución aguda del cuadro y la ausencia de antecedentes familiares no orientan a anemias

hemolíticas congénitas. En este caso no nos dan test de coombs directo, pero si fuera negativo

se descartaría que sea de origen inmune. Tampoco nos dan presencia de esquistocitos, ya que

si estuviera en porcentaje aumentado (más del 1%) nos orientaría a hemólisis mecánica,

causadas por valvulopatías o prótesis valvulares (descartadas mediante ecocardiografía); por

infecciones (serología negativa) y por microangiopatía trombótica, entre las que se incluyen la

púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el síndrome hemolítico urémico (SHU), opciones

más probables.

1. PURPURA TROMBOCITOPENIA TROMBOTICA

1.1.CONCEPTO: Es un trastorno de la sangre que provoca la formación de coágulos de

sangre en pequeños vasos sanguíneos. Esto lleva a un bajo conteo plaquetario (trombocitopenia).

1.2.ETIOLOGÍA:

Esta enfermedad puede ser causada por problemas con una enzima (un tipo de proteína) que está involucrada en la coagulación de sangre. Estos cambios provocan que la coagulación ocurra de manera anormal.

A medida que las plaquetas se agrupan en estos coágulos, hay menos cantidad de ellas disponibles en la sangre en otras partes del cuerpo para ayudar con la coagulación.

Esto puede llevar a sangrado bajo la piel. 

Los coágulos de sangre evitan que el oxígeno llegue a estas partes del cuerpo.

En algunos casos, el trastorno se transmite de padres a hijos (hereditario). En estos casos, la gente nace con niveles naturalmente bajos de esta enzima. Esta afección también puede ser causado por:

Cáncer

Quimioterapia

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Infección por VIH

Terapia de reemplazo hormonal y estrógenos

Medicamentos (incluso ticlopidina, clopidogrel, guinina y ciclosporina A)

1.3.FISIOPATOLOGÍA:

En condiciones normales, los multímeros sintetizados del factor Von Willebrand (FvW) tienen un tamaño, un peso molecular y una actividad proagregante mayor (multímeros de muy alto peso molecular) que los circulantes en el plasma y, cuando salen a la luz vascular, se anclan a la superficie endotelial y forman largas estructuras intravasculares25. La ADAMTS132 es una

metaloproteasa secretada por las células estrelladas del hígado, los podocitos del glomérulo renal y las células endoteliales, que también actúa en la superficie endotelial escindiendo los multímeros de muy alto peso molecular en la unión 842Tyr-843Met del dominio A2 del FvW en multímeros de menor tamaño, que son los normalmente presentes en la circulación26. En la PTT, la ADAMTS13 no fragmenta adecuadamente el FvW, lo que provoca la formación de trombos intravasculares, la obstrucción de la microcirculación y el cuadro clínico típico.

Factor Von Willebrand y ADAMTS13 en condiciones fisiológicas y en la púrpura trombótica trombocitopénica idiopática.FvW: factor Von Willebrand; MMAPM:

multímeros de muy alto peso molecular; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica.

1.4.CUADRO CLINICO:

Los síntomas pueden incluir alguno de los siguientes:

Sangrado en la piel o membranas mucosas Confusión Fatiga, debilidad Fiebre Dolor de cabeza Palidez o color amarillento en la piel Dificultad respiratoria Frecuencia cardíaca alta (sobre 100 latidos por minuto)

1.5.DIAGNOSTICO

Desde el punto de vista anatomopatológico, el hallazgo característico en la PTT es la presencia de trombos hialinos (ricos en plaquetas) en las arteriolas y los capilares de múltiples órganos, sin apenas fibrinógeno pero sí con FvW.

2. SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO2.1.CONCEPTO: El síndrome urémico hemolítico por E. coli productora de la toxina tipo

Shiga o verotoxina (STEC-HUS, por sus siglas en inglés) es un trastorno que ocurre generalmente cuando una infección en el aparato digestivo produce sustancias tóxicas que destruyen los glóbulos rojos, causando lesión a los riñones.

2.2.ETIOLOGÍA:

El síndrome urémico hemolítico (SUH) a menudo ocurre después de una infección gastrointestinal con la bacteria E. coli (Escherichia coli O157:H7). Sin embargo, la afección también se ha asociado con otras infecciones gastrointestinales, como shigella y salmonela, al igual que con infecciones que no son gastrointestinales.El síndrome urémico hemolítico es más frecuente en niños y es la causa más común de insuficiencia renal aguda en ellos. Varios brotes epidémicos grandes en 1992 y 1993 estuvieron relacionados con carne para hamburguesas mal cocida y contaminada con E. coli.Se desconocen otros factores de riesgo para la aparición de este síndrome, aunque algunos casos se deben a una forma familiar de la enfermedad. El síndrome puede ocurrir con una variedad de otras enfermedades e infecciones y después de tomar ciertos medicamentos como mitomicina C o ticlopidina.

El STEC-HUS no ha de confundirse con un SUH atípico que no está relacionado con infección y es similar a otra enfermedad llamada púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).

2.3.FISIOPATOLOGIA:

La fisiopatología del síndrome urémico hemolítico no se conoce bien, la patogénesis del SUH es compleja, y la enfermedad se atribuye en especial al efecto citotóxico por inhibición

de la síntesis proteica que producen toxinas proteicas tipo Shiga (STXs), principales factores de virulencia de las cepas STEC. La mayoría de las cepas de E. coli son inofensivas, sin embargo, E. coli enterohemorrágica puede liberar toxinas Shiga, y que se adhieren y dañan el revestimiento endotelial del intestino, lo que resulta en lesiones hemorrágicas y ulcerosas. Estas bacterias proliferan en la luz del colon del huésped y no invaden la mucosa, pero producen las exotoxinas mencionadas, que ingresan al medio interno, se ligan a receptores en las células endoteliales, renales o neurales, son incorporadas a las mismas y ejercen su efecto patogénico a nivel del ribosoma eucariota. Resultados de los últimos estudios muestran los daños a las células mesangiales, las células tubulares renales epiteliales, monocitos y monocitos derivados de las líneas celulares en adición al endotelio. En los vasos sanguíneos se produce ulceración endotelial, con depósito de fibrina, las plaquetas se activan y adhieren a dicho sitio, generando trombosis y alteración de la función del órgano blanco. Principalmente, se afectan intestino, riñón y SNC. Se observa caída del filtrado glomerular debido a la microtrombosis, llevando a la retención de urea, creatinina, ácido úrico y fosfatos. Debido al consumo de plaquetas se produce trombocitopenia, con aparición de hemorragias espontáneas. La interacción endotelial-plaquetaria y el reclutamiento de leucocitos polimorfonucleares agrava aún más el daño endotelial. Se produce anemia hemolítica debido a la destrucción de los glóbulos rojos en la sangre al circular por los vasos dañados.

2.4.CUADRO CLINICO:

El STEC-HUS a menudo comienza con vómitos y diarrea, los cuales pueden tener sangre. Al cabo de una semana, la persona puede tornarse débil e irritable. Las personas con esta afección pueden orinar menos de lo normal y la producción de orina puede casi suspenderse.

La destrucción de los glóbulos rojos lleva a síntomas de anemia.Síntomas iniciales:

Sangre en las heces Irritabilidad Fiebre Letargo Vómitos y diarrea Debilidad

Síntomas tardíos:

Hematomas Disminución del estado de conciencia Disminución del gasto urinario Ausencia del gasto urinario Palidez Convulsiones (infrecuentes) Erupción cutánea que luce como pequeños puntos rojos (petequias) Coloración amarillenta de la piel (ictericia)

2.5.DIAGNOSTICO:

En el SHU se observan trombos sobre todo en la circulación renal, contienen fibrina y el endotelio suele estar engrosado.

3. SÍNDROME DE EVANS

Es una anemia hemolítica autoinmune asociada a PTI, con aparición de esferocitos en sangre periférica, siendo a veces difícil el diagnóstico diferencial entre ambas entidades. La principal diferencia entre ellas estriba en el test de Coombs directo positivo en el síndrome de Evans. Sin embargo en algunos casos el test de Coombs directo puede ser negativo en la hemólisis autoinmune. Además algunos cuadros de PTT típica se han desarrollado años después del diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune o PTI, lo que complica aún más el diagnóstico. 

4. ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE POR ANTICUERPO CALIENTE:

Es más frecuente en mujeres adultas que en otros grupos, en enfermedades inmunes (Lupus Eritematoso Sistémico) aunque suele ser idiopática. Los eritrocitos marcados por los autoanticuerpos (opsonización) son destruidos en el bazo por fagocitos y por activación del complemento (C3b y C4b), por lo que la hemólisis puede ser intravascular como extravascular. La enfermedad varía de pacientes asintomáticos a su forma más grave de hemólisis fulminante. La Prueba de Coombs Directa es Positiva en más del 98% de los casos.

4.1.EtiologíaSe caracteriza porque los autoanticuerpos actúan a la temperatura del organismo (37 ºC),

son de clase IgG y la hemólisis es predominantemente extravascular. Es el tipo de AHAI más frecuente. Puede ser idiopática o secundaria. La frecuencia de una y otra varía mucho según las series publicadas. Las enfermedades asociadas con mayor frecuencia son el Lupus Eritematoso Sistémico y otras enfermedades autoinmunes, la leucemia linfática crónica, linfomas y, excepcionalmente, el quiste de ovario entre otras menos comunes. Se presentan a cualquier edad (aunque son más frecuentes en los adultos) y predominan en el sexo femenino, sin que exista relación con el número de embarazos o de hijos.

4.2.CUADRO CLINICO:Es muy variado. El paciente se halla asintomático en algunas ocasiones. En otras, el

comienzo puede ser insidioso, dado que la anemia se instaura lentamente. A veces se observa un ligero tinte ictérico. En los casos más graves la hemólisis es intensa, la anemia se instaura

con rapidez y el enfermo presenta palidez de piel y mucosas, disnea, ansiedad e ictericia. Puede palparse esplenomegalia.

4.3.DIAGNOSTICOSe comprueban los signos generales de toda hemólisis. El examen morfológico de los

hematíes revela anisocitosis,poiquilocitosis, policromasia y esferocitosis.

La haptoglobina está muy disminuida o es indetectable y en los hematíes del paciente se detecta una prueba de Coombs directa positiva con el suero antiglobulina humana poliespecífico. Si se emplean sueros antiglobulina humana monoespecíficos, los resultados son casi siempre positivos con el suero anti-IgG y, a veces, con el antisuero frente a la fracción C3 del complemento. Utilizando técnicas especiales (calor, disolventes orgánicos) es posible la separación (elución) del anticuerpo de los determinantes antigénicos del hematíe. En el suero del paciente se detecta también mediante la prueba de la antiglobulina indirecta un anticuerpo que, por regla general, reacciona con todos los hematíes del panel eritrocitario.

Es importante realizar la elución del anticuerpo y determinar su especificidad tanto en el eluido como en el suero, ya que ello permite la diferenciación entre un aloanticuerpo y un autoanticuerpo. Cuando la prueba de la antiglobulina directa e indirecta y el estudio del eluido y del suero dan resultados negativos se pueden utilizar técnicas más sensibles, como la de la antiglobulina ligada a una enzima o a una sustancia radiactiva, que detectan cantidades muy pequeñas de inmunoglobulinas fijadas al hematíe. También es útil conocer si la inmunoglobulina es de clase IgA o IgM, aun cuando estos tipos de AHAI son muy poco frecuentes.

5. ANEMIA MEGALOBLASTICA:

CONCEPTO: Las anemias megaloblásticas constituyen un subgrupo de anemias carenciales en las que la formación de hematíes resulta perturbada por la deficiencia de uno o varios factores madurativos como son la vitamina B12 o los folatos.

ETIOLOGIA:

FISIOPATOLOGIA: La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto organometálico complejo, en el que un átomo de cobalto se sitúa dentro de un anillo de tetrapirrol. La cobalamina actúa como cofactor en diferentes y complejas reacciones enzimáticas, mediante 2 formas metabólicamente activas: 1. Metilcobalamina, cofactor esencial en la síntesis de metionina a partir de la homocisteína, acoplada a la transformación de metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. En los casos de deficiencia de vitamina B12 se produce una disminución del tetrahidrofolato intracelular, que explica la alteración en la síntesis de ADN. La alteración en la transformación de homocisteína a metionina es parcialmente responsable de las complicaciones neurológicas. 2. Adenosilcobalamina, cuya deficiencia produce un aumento de metilmalonil coenzima A –y de su precursor, el propionil coenzima A– y, como consecuencia, aumenta la síntesis de «ácidos grasos no fisiológicos», que se incorporan a los lípidos neuronales y, por tanto, contribuyen igualmente a las complicaciones neurológicas.

CUADRO CLINICO:

Las manifestaciones clínicas de la anemia megaloblástica pueden dividirse en 3 grupos:

a) las derivadas del fracaso hematopoyético

b) las anomalías epiteliales-mucosas

c) los trastornos neuropsiquiátricos.

El dato más constante del fracaso de la hematopoyesis es la anemia. La glositis atrófica de Hunter es la alteración epitelial más frecuente. La lengua aparece lisa y depapilada, roja y dolorosa, con pérdida parcial del sentido del gusto y sensación de quemazón.

La gastritis atrófica está directamente relacionada con la anemia perniciosa. Otras alteraciones epiteliales pueden afectar al aparato urinario, vagina y cérvix.

Las alteraciones neurológicas, secundarias a desmielinización de los cordones laterales y posteriores de la médula espinal, son características de la deficiencia de cobalamina y no

aparecen en la deficiencia de folatos. Los trastornos neurológicos pueden aparecer sin acompañarse de anemia y el grado de afectación neurológica no se relaciona con la gravedad de la anemia; de hecho, en los pacientes con «menos» anemia la afectación neurológica es «mayor». El síntoma más frecuente y que inicialmente indica la afectación del sistema nervioso central es la aparición de parestesias, inicialmente localizadas en la punta de los dedos. Uno de los signos que aparecen más rápidamente es la disminución de la sensibilidad vibratoria y posicional. En estados más avanzados aparecen marcha atáxica y, debido a la alteración de los cordones laterales, debilidad, marcha «en segador» o espasticidad, junto al signo de Babinski, hiperreflexia y clonus. Las manifestaciones neuropsiquiátricas se describen cada vez con mayor frecuencia y en estos casos sí pueden aparecer en el contexto de la deficiencia de ácido fólico. Otros hallazgos clínicos son la hiperpigmentación generalizada, reversible mediante tratamiento específico, la esterilidad, más frecuente en la carencia de cobalamina que en la de folatos, alteraciones de la actividad bactericida en la deficiencia de vitamina B12, con alta incidencia de tuberculosis, y reducción de determinadas subpoblaciones de linfocitos en la deficiencia de folatos.

DIAGNOSTICO:

La confirmación de una anemia megaloblástica sólo es posible mediante el estudio de la médula ósea, que permite descartar otras causas de macrocitosis.