VOL.XI. . .No.��� ENCUENTROS EN LA BIOLOGÍA ��

Premio Nobel de Química ����

Una revolución química basada en la evolución

El pasado 3 de octubre, la Real Academia de lasCiencias de Suecia anunciaba la entrega del premioNobel de Química de 2018: la mitad del premio eraentregado a la norteamericana Frances H. Arnold, “porla evolución dirigida de enzimas”, mientras que la otramitad era entregada al norteamericano George P. Smithy al británico Sir Gregory P. Winter, “por la presenta-ción en fagos de péptidos y anticuerpos”. El PremioNobel de Química de este año se ha entregado a tresinvestigadores que, según el Comité Nobel, “han domi-nado la evolución y utilizado sus principios (cambio yselección genéticos) para producir proteínas que puedanresolver los problemas químicos de la humanidad”. Laimportancia del trabajo de F.H. Arnold radica en quelas enzimas desarrolladas mediante evolución dirigidapueden utilizarse para producir todo tipo de compuestos,desde fármacos hasta biocombustibles. G.P. Smith yG.P. Winter, por su parte, han desarrollado un métodoque permite la utilización de virus bacteriófagos parala generación de anticuerpos que pueden combatir en-fermedades autoinmunes y, en algunos casos, el cáncermetastásico. En un momento político muy interesantee importante para el movimiento feminista, F.H. Arnoldse ha convertido en la quinta mujer en obtener el PremioNobel de Química entre los 181 galardonados desde queeste premio comenzó a entregarse, en el año 1901. Esto,unido a la entrega del Premio Nobel de Física a DonnaStrickland, que se convertía así en la tercera mujer enobtener el galardón, marca un momento histórico paraestos premios: por primera vez, en más de 100 años detrayectoria, dos mujeres han conseguido estos galardo-nes en el mismo año. Desde la aparición de la vida hace3700 millones de años, distintos tipos de organismoshan ocupado los rincones más inhóspitos de la Tierra,gracias a que la evolución ha resuelto los problemasquímicos que aparecían al enfrentar estos retos. Lasherramientas químicas de la vida, las proteínas, se hanoptimizado, cambiado y renovado, creando una enormediversidad capaz de adaptar la vida a las condicionesmás adversas. Por tanto, el dominio y manejo de losprincipios que rigen la evolución puede constituir unapotente herramienta para solucionar los problemas quí-micos a los que se enfrenta el mundo actual, como curarenfermedades graves o frenar el cambio climático.

Los complejos sistemas químicos que permiten lavida están perfectamente codificados en el material ge-nético, que es heredado por la progenie y puede sufrir

pequeñas modificaciones aleatorias en este proceso. Al-gunas de estas modificaciones dan lugar a un organismomás débil, mientras que otras generan un organismomás fuerte.

F.H. Arnold, doctorada por la Universidad de Ber-keley e investigadora en el Instituto de Tecnología deCalifornia, tuvo claro desde el inicio de su carrera quesu propósito sería ayudar a la humanidad mediante eldesarrollo de nuevas tecnologías. Tras intentarlo en elcampo de las energías renovables, el desengaño políticola llevó a centrar su atención en las nuevas tecnologíasdel ADN. Tomando este rumbo en su carrera, perse-guía sustituir los métodos tradicionales de producciónde fármacos, plásticos y otros productos químicos porunos más respetuosos con el medio ambiente, usandopara ello herramientas vitales: las enzimas, proteínasque catalizan reacciones químicas. Sus primeros pasosen esta dirección estuvieron marcados por un enfoquepuramente racional para reconstruir las enzimas y otor-garles nuevas propiedades, pero F.H. Arnold pronto sedio cuenta de que resultaba incluso arrogante intentarcomprender un proceso tan complejo mediante la lógicahumana. Fue entonces cuando decidió buscar respuestasen la naturaleza, que lleva millones de años optimizandola química mediante un método propio: la evolución.

Partiendo de este nuevo enfoque, en 1993, lideró elprimer estudio sobre la evolución dirigida de enzimas[1].Desarrolló un método para producir nuevas variantesde una enzima mediante la introducción de mutacionesaleatorias y, posteriormente, seleccionar las variantesmás efectivas en múltiples generaciones. De esta forma,se podrían obtener enzimas con nuevas propiedadesno presentes en la naturaleza. Con esto, F.H. Arnolddemostró el potencial de la evolución dirigida frente ala racionalidad humana para desarrollar nuevas enzimas.Este fue el primer paso, y el más decisivo, para la re-volución que estamos presenciando en la actualidad. Elsiguiente paso lo dio un investigador holandés fallecidoen 2013, Willem P.C. Stemmer, que consiguió llevara cabo el proceso de evolución dirigida en un tubo deensayo[2]. Para simular la mezcla de genes de diferentesindividuos a lo largo de la evolución, Willem Stemmercortó diferentes versiones de un mismo gen y las mezclópara producir de nuevo un gen completo, compuestopor un mosaico de los genes originales y obteniendo unasignificativa mejora en la efectividad de la enzima. Estatécnica se conoce como recombinación.

VOL.XI. . .No.��� ENCUENTROS EN LA BIOLOGÍA ��

De izquierda a derecha: Frances H. Arnold, George P. Smith y Sir Gregory P. Winter, laureados con el PremioNobel de Química 2018.

Las herramientas de edición del ADN y los métodosutilizados en la evolución dirigida se han perfeccionadodesde su aparición en los años noventa, y F.H. Arnoldha estado a la vanguardia de estas tecnologías en todomomento, liderando el desarrollo de nuevas técnicasde evolución dirigida. Sus enzimas se han convertidoen herramientas muy útiles para la producción de todotipo de productos, incluso inexistentes en la naturaleza.Este método de producción, además, evita el uso de me-tales pesados y otros productos contaminantes usadostradicionalmente en la industria química, reduciendoasí el impacto medioambiental de estos procedimientos.Además, F.H. Arnold ha encontrado en la producciónde enzimas una forma de retomar los primeros pasosde su carrera, pues está trabajando en la producciónde energía renovable mediante el desarrollo de enzimasque utilizan azúcares simples para producir plásticosbiodegradables y biocombustibles que pueden utilizarseen coches y aviones. De esta forma, las enzimas con-tribuyen a una “transformación verde” muy necesariapara la preservación del planeta.

La segunda parte del Premio Nobel de Química de2018 reconoce el trabajo de G.P. Smith y G.P. Winterpara desarrollar nuevos fármacos mediante un métodoconocido como “presentación en fagos”. G.P. Smith,doctorado por la Universidad de Harvard e investigadoremérito en la Universidad de Missouri, desarrolló en elaño 1985 un método muy elegante para identificar genesdesconocidos que codificaban para proteínas conocidasmediante el uso de bacteriófagos (fagos), virus que infec-tan a bacterias[3]. Los fagos tienen una estructura muysimple, consistente en un trozo de material genéticocontenido en el interior de unas proteínas protectoras,que forman la cápside. Cuando infectan una bacteria, losfagos introducen su material genético en ella y tomanasí el control de su metabolismo para producir nuevas

copias tanto del material genético como de las proteí-nas de la cápside. G.P. Smith tenía a su disposicióngrandes bibliotecas de genes que contenían fragmentosde genes desconocidos. Para identificarlos, insertó estosfragmentos en los genes que codifican las proteínas dela cápside, de forma que se expresarían y los péptidosresultantes quedarían expuestos en la superficie junto alas proteínas de la cápside de los nuevos fagos. Posterior-mente, podrían utilizarse anticuerpos para “pescar” losfagos que contuvieran proteínas conocidas y estableceruna relación proteína-gen.

Sin embargo, no fue hasta la década siguiente cuan-do se empezó a utilizar este método para generar nuevasbiomoléculas, y G.P. Winter, doctorado por la Universi-dad de Cambridge e investigador en dicha Universidad,fue uno de los primeros en adoptar esta técnica, que lepermitiría obtener fármacos basados en anticuerpos hu-manos. En 1990, demostró que al insertar en un fago lainformación genética que codifica para el sitio de unióna antígenos de los anticuerpos, esta parte aparecía enla superficie de los fagos[4]. Posteriormente, creó unalibrería con anticuerpos que se unían a dianas concretascon una gran especificidad. De esta forma, desarrolló unfármaco basado únicamente en un anticuerpo humano:el adalimumab, aprobado para el tratamiento de la artri-tis reumatoide en 2002. Siguiendo los mismos principios,se pueden desarrollar anticuerpos para el tratamiento deotras enfermedades autoinmunes, para la neutralizaciónde toxinas, contra células cancerosas e, incluso, para eltratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

En definitiva, los métodos desarrollados por los ga-lardonados con el Premio Nobel en Química de 2018 seestán utilizando en la actualidad para hacer más soste-nible y respetuosa con el medio ambiente la industriaquímica, para producir nuevos materiales, biocombusti-bles y fármacos, acabar con enfermedades y salvar vidas.

VOL.XI. . .No.��� ENCUENTROS EN LA BIOLOGÍA ��

La evolución dirigida de enzimas y la presentación enfagos han permitido a F.H. Arnold, G.P. Smith y G.P.Winter comprimir un proceso aleatorio que puede durarmillones de años en uno dirigido que puede durar unosdías, sentando las bases para una nueva revolución quí-mica, una revolución que puede traer grandes beneficiosa la humanidad y resolver los problemas químicos delmundo actual. Una vez más, la naturaleza supera a larazón humana y proporciona las respuestas y herramien-tas necesarias para resolver enigmas que la lógica no hapodido descifrar.

Referencias1Chen K y Arnold FH. Tuning the activity of an enzyme for unu-sual environments: sequential random mutagenesis of subtilisin Efor catalysis in dimethylformamide. Proc Natl Acad Sci USA 90:5618-5622, 1983.2Crameri A y Stemmer WP. Combinatorial multiple cassettemutagenesis creates all the permutations of mutant and wild-typesequences. Biotechniques 18: 194-196, 1995.3Smith GP . Filamentous fusion phage: novel expression vectorsthat display cloned antigens on the virion surface. Science 228:1315-1317, 1985.4McCa�erty J y otros M. Phage antibodies: filamentous phagedisplaying antibody variable domains. Nature 348: 552-554, 1990.

B���� D������ M�����