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UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES. FACULTAD DE MEDICINA. II CÁTEDRA DE MICROBIOLOGÍA, PARASITOLOGÍA E INMUNOLOGÍA Profesor Titular: Dr. Norberto Sanjuan MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA I SEMINARIO Nº 14: HEPATITIS VIRALES 2020

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UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES. FACULTAD DE MEDICINA. II CÁTEDRA DE MICROBIOLOGÍA, PARASITOLOGÍA E INMUNOLOGÍA

Profesor Titular: Dr. Norberto Sanjuan

MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA I

SEMINARIO Nº 14:

HEPATITIS VIRALES

2020

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INFLAMACIÓN AGUDA O CRÓNICA DEL

PARÉNQUIMA HEPÁTICO Hepatitis

Lesión en hepatocitos que recluta células inflamatorias

La causa infecciosa es la más frecuente, siendo la viral la de mayor incidencia

Etiología Porcentaje

Infecciosas 75% (86% viral)

Medicamentosa 15%

Colestásica 4%

Enfermedad de depósito 2%

Autoinmune 1%

La hepatitis viral aguda es un cuadro de interés en la salud pública

Las infecciosas son los cuadros de causa más frecuente de enfermedad crónica hepática

Las infecciones virales pueden producir cuadros de hepatopatía crónica irreversible

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Hepatitis Virales Virus Hepatotropicos primarios: Virus Hepatitis A (VHA), Virus Hepatitis B (VHB), Virus Hepatitis C

(VHC), Virus Hepatitis D (VHD), Virus Hepatitis E (VHE)

Virus Hepatotropicos secundarios: Herpesviridae (VEB, CMV), Adenovirus, Rubeola, Fiebre

amarilla y Dengue, Virus Junin, Virus Ebola

Virus Hepatotropicos

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Fisiopatología

Hepatitis Viral aguda

Necro-inflamación hepática Ningún virus hepatotrópo es citopático Las lesiones hepáticas es mediada por la reacción

citotóxica por células T

Manifestaciones clínicas

Incubación depende de etiología Síntomas inespecíficos durante incubación Forma asintomática es la más frecuente Examen físico: ictericia, coluria, acolia, dolor

hepático, hepatomegalia, astenia Laboratorio: elevación de bilirrubina, GOT/GPT

(x 10) Duración entre 1 – 3 semanas

Cecil y Goldman, Cápitulo 150, 25ª edición, 2018

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Complicaciones

Hepatitis fulminante:

Insuficiencia hepática grave

Desarrollada 8 semanas posteriores a la

infección aguda

Hepatitis recidivante: posterior a infección agda,

puede persistir hasta un año

Manifestaciones extra-hepáticas: articulaciones,

enfermedad del suero-like, alteraciones

metabólicas

Infecciones crónicas – hepatopatía crónica en

estadio cirrótico

Hepatocarcinoma Mandell, Capítulo 119, 9va edición, 2018

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Hepatitis Virales

Transmisión enteral

(fecal – oral)

Transmisión parenteral

(sexual – parenteral)

Virus hepatits A

Virus hepatitis E

Virus hepatits B

Virus hepatitis C

Virus hepatitis D

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Virus Hepatitis A

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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

• Familia: Picornaviridae , Género: Hepatovirus

• Virus pequeño (27 nm), desnudo, icosaédrico, con RNA de cadena simple y polaridad positiva

• Único serotipo

• Habita en la materia fecal de los pacientes infectados o en aguas contaminadas por la misma.

• Es resistente al calor, la desecación y la cloración habitual de las aguas.

• Es sensible al hervor durante 1 minuto o a la cloración de las aguas con mayores

concentraciones de Cloro.

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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

El genoma está organizado con un «IRES» en 5’ (internal ribosome entry site),

un «POLI A» en 3’ y codifica una poliproteina que, más tarde, por una proteasa

viral, es clivada en los péptidos estructurales vp-0, vp-1-2a y vp-3; y en 6

proteínas no estructurales.

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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS: Replicación viral

HAVCR-1

Receptor celular: HAVCR-1. Glicoproteína integral de la membrana celular con dos dominios: uno

similar a una Inmunoglobulina, que se une al virus y otro rico en mucina que extiende la molécula de Ig

hacia el exterior

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Patogenia

Transmisión fecal - oral

Replicación principal en hepatocito, en menor medida célula Küpfer

Replica inicialmente en epitelio intestinal

15 – 20 días produce virus maduros y son eliminados por los canalículos,

produce virucopria

Mecanismo de eliminación viral mediante Linfocitos T CD8+ y la formación de

anticuerpos otorga protección

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Degeneración baloniforme hepatocitaria (dilatación del REG, acumulación de agua por alteraciones en la bomba sodio-

potasio, dilatación mitocondrial, dispersión del glucógeno hepático, leve alteración histoarquitectural, hiperplasia de las

células de Kupffer, infiltrado linfomonocitario focal, a predominio centrolobulillar, trombos biliares y eventualmente, apoptosis

y cuerpos de Councilman (acidófilos).

El virus NO produce efecto citopático

Hepatitis Aguda: presenta infiltrado linfoplasmocitico (mononuclear). Inflmación portal mínima. Lesiones parenquimatosas en

“parches” hepatitis lobulillar. Necrosis o apoptosis

Patología

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HAV: CONSECUENCIAS FISIOPATOLÓGICAS Y CLÍNICAS

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Epidemiología

Principal medio de contagio inter-personal fecal / oral

Brotes esporádicos de transmisión por alimentos

Mayoría de asintomáticos en la infancia

Principalmente infección aguda

Primera causa de hepatits fulminante

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DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Y PROFILAXIS

PROFILAXIS

• Vacuna inactivada a los 12 meses de edad (obligatoria)

• Tratamiento del agua de consumo (hervor).

• Los niños menores de 4 años no vacunados, habitualmente se infectan

en forma asintomática y eliminan al virus en la materia fecal.

ELISA detección de IgM anti- HAV (infección aguda). Máximo valor a las 3 semanas

Detección de IgG por tiempo prolongado

Difícilmente cultivable in vitro (cultivos primarios de hepatocitos humanos, de hepatocarcinomas

humanos o de hepatocitos de monos marmosets). No provocan efecto cito-pático

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Virus Hepatitis E

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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

Familia: Hepeviridae, Género: Hepevirus. RNA de cadena simple y polaridad positiva, icosaédrico

desnudo

La transmisión es fecal-oral a través del agua. Más raramente es interpersonal.

Puede transmitirse de madre a hijo en el tercer trimestre del embarazo.

Si la infección ocurre en ese momento, la mortalidad de la madre puede llegar hasta el 25% de los casos.

Se da en India, Asia, Centroamérica y México.

Se han descripto casos en Chile y Argentina.

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Patogenia Cuatro genotipos y 24 serotipos diferentes

Transmisón entérica.

Frecuentemente se produce por ingesta de agua y alimentos contamidos. Poco interpersonal

Perído de incubación 4 - 6 semanas

Replicación activa en hepatocitos, antes de elevación de transaminasas

La proteína codificada por gen ORF3 y reduce proteínas de fase aguda

Inmunosupresión del embarazo produce casos de hepatitis fulminante (niveles disminuidos de

Linfoctios T CD4+ y aumentados de Linfocitos T CD8+)

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HEV: CONSECUENCIAS FISIOPATOLÓGICAS Y CLÍNICAS

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HEV: DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Y PROFILAXIS

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO: Dosaje sérico de IgM e IgG

específicas.

PROFILAXIS: Hervir el agua de consumo. Evitar la ingesta de

frutas y verduras en puestos callejeros de zonas endémicas.

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Virus Hepatitis B

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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

• Familia: Hepadnaviridae, Género: Orthohepadnavirus. Único reservorio el ser humano

• Virus ADN circular laxo parcialmente bicatenario, icosaédrico y envuelto

• Tres partículas virales: a) Dane (virus intacto), b) esferas y c) filamentos (envolturas vacias)

• Genotipos: 9 de A – J. Genotipo F más frecuente en América Latina

• Difícilmente cultivables en células (sólo por transfección del genoma)

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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

Envoltura:

Lípidos y glúcidos de membranas

Glicoproteínas virales: pre-S1 (L

HbsAg), pre-S2 (M HbsAg), pre-S3 (S

HbsAg) HbsAg

Cápside:

Fosfoproteína del core (HBcAg)

Asociado con ADN polimerasa viral

Proteína X

HBeAg (polipéptido pre-core)

DNA pol viral:

Actividad de trancscritasa inversa

DNA polimerasa

RNA-asa-H

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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS: Genoma

DNA circular parcialmente

bicatenario

Dos asimetrías:

• Cadena larga (L):

secuencia complementaria

al RNA mensajero, es la

cadena (-). Cadena corta

(S): cadena (+)

• Extremo 5’

Cuatro ORF

Elementos potenciadores e

inhibidores

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PATOGENESIS: Replicación viral

• Célula de tropismo: hepatocito.

• Receptores: receptores Toll simil (TLR’s). Interacción con pre-S1

ADSORCIÓN

SINTESIS ADN

SINTESIS ADN

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PATOGENESIS: Replicación viral

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PATOGENESIS: Replicación viral

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PATOGENESIS

Respuesta inmune innata

• Síntesis de IFN alfa y

beta inducción al

proteasoma

• Síntesis de IL-8

• Activación de células NK

y NKT

Respuesta inmune

adaptativa

• Reconocimiento de Ag

de superficie por LT

• Anticuerpos contra

HBSAg neutralizantes

• Citotoxicidad mediada

por LT CD8+

Formación de

inmunocomplejos

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PATOGENIA

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PATOLOGÍA Agudo: infiltración mononuclear con necrosis parcheada

Crónica: infiltración portal por celulas mononucleares

Hepatitis interfase

Signos de ciciatrización

Hepatocitos en vidrio esmerilado (RE tumefacto por HBsAg) inmunohistoquímica

Inmunohistoquímica

Hepatocitos en vidrio

esmerilado

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HEPATITIS B AGUDA

• Incubación de 1 – 4 meses

• Asintomático o como síndrome febril inespecífico

• Fatiga, anorexia, nauseas, vómitos y molestias en hipocondrio derecho

• El cuadro ictérico es inversamente propocional a la edad

• Fulminante: 0,1% casos

• DNA y HBsAg +

• Inmunidad: desaparecen los marcadores positivos y aparecen anti HBsAg y anti

HBeAg

HEPATITIS B CRÓNICA

• 6 meses de persistencia de HBsAg

• Principalmente asintomática

• Fatiga como síntoma

• Niveles de enzimas dependen de re-activaciones

• Marcadores de replicación activa positivos y DNA

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HEPATITIS B CRÓNICA: Evolución

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HEPATITIS B CRÓNICA

PERSISTENTE AGRESIVA

CIRROSIS POST-NECRÓTICA

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VIRUS HEPATITIS B: HEPATOCARCINOMA

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HEPATITIS B AGUDA: DIAGNOSTICO

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HEPATITIS B CRONICA: DIAGNOSTICO

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Virus Hepatitis C

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• Agente asociado a hepatopatía crónica, enfermedad aguda infrecuente

• Familia: Flaviviridae, Género: Hepacivirus. Genoma RNA monocateriano de polaridad positiva, de cápside

icosaédrica, envuelto

• Sólo cultivable por transfección de células de hepatocarcinoma humano. Muy difícil de observar.

• El genoma es muy variable y existen 6 genotipos (1-6), subtipos y cuasiespecies que le permiten evadir la

respuesta inmune.

CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

• Región 5’ del genoma se encuentra conservada

• Codifica a una poliproteína:

C: nucleocápside

E1 y E2: gp de la envoltura

P7: formación de canales iónicos

NS2: proteasa

NS3: RNA helicasa

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PATOGENIA

• Hígado sitio de

replicación

• Reservorio en linfocitos

y SNC

• Receptores: CD81,

RLDL, DC-SIGN, CLDN

1, GAG

• Replicación

citoplasmática

• Traducción cerca del

RER

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PATOGENIA

INFECCIÓN AGUDA:

Respuesta inmune innata:

Inducción de respuesta vigorosa intra-hepática de IFN tipo 1, pero poco protectiva (bloqueo de acción)

Activación de células NK

Respuesta inmune adaptativa:

Disminución de la carga viral por acción de T CD4+ y T CD8+ y del IFN gamma

Mayor T CD8+, mayor eliminación viral.

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PATOGENIA

INFECCIÓN CRÓNICA:

Efecto citopático por esteatosis, mayormente en genotipo 3

Disminución de la acción inflamatoria por parte de los T CD4+

Producción aumentada de IL-10 y disminuida de IL-12

Carga viral continua

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EVOLUCIÓN DE HEPATITIS C

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DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

• ELISA, para detectar el antígeno del core de HCV

• RT-PCR anidada para detectar genoma viral (cualitativa)

• RT-PCR más hibridización (cuantitativa) para determinar carga viral

• RT-PCR más secuanciación, para tipificación.

• ELISA, para detectar anticuerpos.

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Virus Hepatitis D

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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

• Agente subviral que comparte algunas caracteristicas con los virusoides

• El HDV es deficiente en su capacidad replicativa

• Su organización estructural necesita de la colaboración del HBV, ya que depende de la presencia

del antigeno de superficie del formación de los viriones. Se necesita al HBV para su transmisión

• El genoma dentro de la celula se dispone en una conformación circular.