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Dislipidemiasu tratamiento

Punto de vistaCardiológico en el 2020Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

el CIC

Revisar los 10 Hitos de la evidencia en Investigación Clínica que marcan el orden terapéutico actual y futuro para la reducción de las lipoproteínas con apo-B100 y el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerosa

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Mi objetivo

el CIC

Enrique C. Morales-Villegas MD

Internista, Cardiólogo e Investigador

Director de -el CIC-

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)


elcicags

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10 Hitos y un siglo de evidencia


el CIC

No hay aterosclerosis sin colesterol

Nicolai Anichkov 1913. Cholesterol importance in the origin of some pathological processes

Nicolai Anichkov

1885-1964

Hito 1

Nicolai Anichkov 1913. Cholesterol importance in the origin of some pathological processes

Ilustración de Nicolai Anichkov

1913. Imagen que por primera

vez ilustró las ahora conocidas

como células espumosas que son

macrófagos conteniendo en su

citoplasma grandes cantidades

de colesterol en conejos

alimentados con yemas de huevo

el CIC

El nivel biológico de LDL es ≤25mg en plasma

Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172

Michael S Brown

Joseph L Goldstein

Hito 2

20%

40%

60%

80%

100%

00%

Unió

n d

e L

DL-I

125

al

R-L

DL

D Reichl, N Myant, Michael S Brown and Joseph L GoldsteinThe Journal f Clinical Investigation. 1978;61:64-71

Concentración mg/dL LDL plasma

5 10 15 20 25

50%

100%

150%

200%

00%

Acti

vid

ad H

MG

CoA

Reducta

sa

pm

ol/

min

/m

g

Concentración mg/dL LDL plasma

5 10 15 20 25

Captación de LDL Síntesis de colesterol

Las LDL transportan el 70%

del colesterol


Michael S Brown

Joseph L Goldstein

Hito 3

Anatomía de una LDL. Principal agente causal de la aterosclerosisUna molécula de LDL transporta en promedio 1,500 moléculas de colesterol esterificado

Brown MS and Goldstein JL. Nobel Lecture 1985

Tabas I et al. Circulation. 2007; 116:1832-1844


el CIC

Akira Endo

Lasker-DeBakey Award

American Nobel

2008

La compactina inhibe la síntesis de colesterol

Akira Endo, Masao Kuroda, Yoshio TsujitaNew Inhibitors of Cholesterogenesis. J Antibiotics. 1976; XXIX-12:13461348

Hito 4

Akira Endo, Masao Kuroda, Yoshio TsujitaNew Inhibitors of Cholesterogenesis. J Antibiotics. 1976; XXIX-12:13461348

Penicilium Citrinum

Akira Yamamoto, Hiroshi Sudo and Akira Endo

Therapeutic Effects of ML-236B in Primary Hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1980;35:259-266

el CIC

La función de los R-LDL es ∞ al nivel de C-LDL


Michael S Brown

Joseph L Goldstein

Hito 5

∞ Inversamente Proporcional: A Mayor Función, Menor Nivel

Billheimer DW, Stone NJ, Grundy SM

J Clin Invest. 1979;64:524-533

Kovanen PT, Billheimer DW, Goldstein JL et al

Proc Natl Acad Sci USA. 1981;78:1194-1198

Producción de LDL por día en mg/kg -VLDL-IDL-LDL-

15 15 15

Coeficiente Fraccional de Catabolismo ∞ R-LDL

1.6 0.8 0.4

LDL plasma

mg/dLLDL plasma

mg/dL

LDL plasma

mg/dL

Perro Chimpance Humano

25 50 100

el CIC

Las estatinas exaltan la función de R-LDL

Michael S Brown

Joseph L Goldstein


Hito 6

Morales-Villegas E. Estatinas, Endotelio y Estatinas 2011 (www.academiaelcic.com)

Morales-Villegas E. Cardio Lipidología 2012 (www.academiaelcic.com)

SREBP2Cromosoma 19

HMGCoAR

AcetylCoA

HMGCoA

Mevalonato

E

Colesterol

Colesterol libre

Hepatocito

Espacio intersticial

Espacio hepatobiliar

Estatinas

. Mecanismo de acción

ABCG5-ABCG8

B

el CIC

http://www.academiaelcic.com/http://www.academiaelcic.com/

El exceso de LDL es el pool de LDL modificada

Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26

Russell Ross

1939-1999

Hito 7

Anatomía de una LDL. Principal agente causal de la aterosclerosisNivel fisiológico de C-LDL 25mg/dL

Nivel promedio de C-LDL 125mg/dL, en México 131mg/dL

Delta 106mg/dL potencial de C-LDL aterogénico -modificado-

Brown MS and Goldstein JL. Nobel Lecture 1985

Tabas I et al. Circulation. 2007; 116:1832-1844


Infiltración subendotelial y retención electrostática por proteoglicanos de matriz

Oxidación de lipidos contenidos en LDL y modificación de apo-B100 en lisina

Reconocimiento de

LDL modificado como

DAMP y PAMP

endocitosis por

macrofagos a través de

receptores

depredadores

el CIC

Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26

Hansson GK. N Engl J Med. 2005; 352:1685-95

Libby P, Ridker PM, Hansson GK. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:2129-38

el CIC

Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72

Un nivel bajo de LDL de “por vida”abate el riesgo

Hito 8

Incid

encia

de E

nfe

rmedad C

oro

nari

a

00%

04%

08%

12%

No Si

RR

R 8

8%

Mutación null PCSK9

Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72

el CIC

En igualdad de prevalencia de

otros factores de riesgo

cardiovascular no lipídicos

La cura de la aterosclerosis es posible

Hito 9

Modificado de Berge G Nordestgaard et al. Eur Heart J. September 12, 2013:1-14

el CIC

Carga Acumulada de C-LDL y Umbral de ECA clínica

0

1,250

2,500

5,000

7,500N

ivel

An

ual

Acum

ula

do d

e C

-LD

L

mg/dL/año

Modificado de Berge G Nordestgaard et al. Eur Heart J. September 12, 2013:1-14

HoFH naive

HeFH naive

NoFH naive

12.5

años

35

años

55

años

Umbral para ECA clínica

85

años

Vergallo R and Crea F. N Engl J Med. 2020; 383:846-857

La Aterogénesis, el yin tiene su balance, el yang

Hito 10


el CIC

En nuestra visión sobre

simplificada de la

Aterogénesis, actualmente

debemos incluir a los

procesos de “curación-

healing” de la placa

aterosclerosa.

Rocco Vergallo y Filippo Crea

HipótesisAterogénicaIntegrada

el CIC

1.- Lipoproteínas apoB100:. Calidad -lipoproteína apoB100 25mg/dL-. Tiempo de exposición -mg/dL x años de exposición-

2.- Respuesta de retención del subendotelio. Proteoglicanos

3.- Respuesta inflamatoria a la retención:. Innata: LDL modificado. Adquirida: Cristales de colesterol -inflamosoma-

4.- Respuesta de curación “healing”

el CIC

Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26

Hansson GK. N Engl J Med. 2005; 352:1685-95

Libby P, Ridker PM, Hansson GK. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:2129-38

Ference B et al. JAMA Insights. 2020. Published online July 22 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.5685


Rie

sgo R

esid

ual

Estrategiasvs LipoproteínasapoB100

el CIC

Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012

Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019

Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109

CII

CIII

B100E

VLDL

El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100

el CIC

Estructuración de VLDLIntervenciones terapéuticas:

vs síntesis de apoB100: MipomersenOligonucleotido antisentido -ASO- 2aG vs RNAm apoB100

vs lipidación VLDL: LomitapideMolécula pequeña inhibidora de la Proteína de Tranferencia Microsomal -MTP-

Ray K, Corral P, Morales-Villegas E, Nicholls S. Pharmacological lipid-modification Therapies for Prevention of Ischaemic Heart Disease: Current and future options. Lancet. Doctopic: Review and Opinion. 2019; S0140-6734(19)31950-6

el CIC





CII

B100E

IDL

CIII

LELH

el CIC




Cofactores en la Transformación de una Lipoproteína apoB100

CII

B100E

IDL

CIII

-++

Activa efecto LPL y transformación:

+ Proteoglicanos

+ LMF1 (Lipase Maturation Factor)

+ GPIHBP1 (Glycosyl Phosphatidyl

Inositol -anchored High-density

lipoprotein Binding Protein)

+ Apo AV

Inhibe efecto LPL y transformación:

- ANGPTL III (ANGiopoietin Protein

Like III)

- ANGPTL IV (ANGiopoietin Protein

Like IV)

- Apo CIII

-

LE

el CIC

Transformación periférica de VLDL-IDL-LDLIntervenciones terapéuticas:

vs ANGPTL3: Evinacumab, Vupanorsen, ARO-ANG3Anticuerpo monoclonal vs ANGiopoietin Protein Like 3Oligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de ANGPL3 Oligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de ANGPL3

vs apoCIII: Volanesorsen, AKCEA-ApoCIII-LRxOligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de apoCIIIOligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de apoCIII enriquecido con GLN-Na

vs DAGATI2 y otros sustratos: AG Omega 3Ácidos grasos inhibidores de la síntesis de TGL, PPL y activadores de lipolisis periférica entre otras acciones.

pro PPAR alfa: Fibratos, SPPARMsMoléculas pequeñas inductoras de enzimas de β-oxidación y lipolisis periférica -LPL, apoAV-, de la incorporación de AGL -CD36, FABP- y la inhibición de apoCIII entre otras acciones.

el CIC





B100

LDL


CIII

CII

E

el CIC

Eliminación hepatobiliar de LDLIntervenciones terapéuticas:

vs HMGCoAR: EstatinasMoléculas pequeñas inhibidoras competitivas de HMGCoAR en la síntesis de colesterol e incrementadoras de RLDL

vs NPC1L1: EzetimibeMolécula pequeña inhibidora selectiva de NPC1L1 en la absorción intestinal de colesterol e incrementadora de RLDL

vs ATPCL: Ácido bempedoicoProdroga con activación hepática a bempedoyl-CoA inhibidora de ATPCL en la síntesis de colesterol e incrementadora de RLDL.

vs PCSK9: Evolocumab, Alirocumab e InclisiranAnticuerpos monoclonales vs PCSK9 circulante e incrementadora de RLDLMolécula silenciadora de RNAm PCSK9, afín a los receptores hepáticos de asialoglicoproteínas, inhibidora de la síntesis de PCSK9 e incrementadora de RLDL

el CIC





B100

LDL

CII

CIII

B100E

VLDL


Colesterol no-HDL3 horas- vida media circulante +3 días

CII

B100E

IDL

CIII

E

el CIC

Estructuración de Lp“a”Intervenciones terapéuticas:

vs síntesis de APO(a): APO(a)LRx o TQJ230 o Pelacarsen.Oligonucleotido anti-sentido silenciador de RNAm de apoA


el CIC

. Estatinas

. Ezetimibe


el CIC

Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2005;366:1267-1278


Yusuf S et al. HOPE3. N Engl J Med. 2016; 374:2021-2031

el CIC

182,705 individuos en 27 CVOT=Estatinas

Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes

el CIC

Con C-LDL basal

de 147mg/dl, 42

mg/dL menos de

C.LDL es igual a

22% menos de

riesgo en 5 años

de tratamiento.

Regla 40/20

Reducció

n %

en E

CA

Reducción mg/dl en C-LDL

20 40 60 8000

10

20

30

40

50

5 años

Estatina de Intensidad Media vs Placebo o Control

00

42

22


el CIC

Con C-LDL basal

de 98mg/dl, 20

mg/dL menos de

C.LDL es igual a

15% extra

menos de riesgo

en 5 años de

tratamiento.

Reducció

n %

en E

CA


20 40 60 8000

10

20

30

40

50Estatina de Intensidad Alta vs Intensidad Media

5 años

00

20

15


42

22

el CIC

Canon CP et al. N Engl J Med. 2015; 372: on line June 3 2015

el CIC

18,144individuos en 1 CVOT=Eze-Estatina

Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes

el CIC

7 años

Con C-LDL basal

de 94mg/dl, 16

mg/dL menos de

C.LDL es igual a

6% extra menos

de riesgo en 7

años de

tratamiento.Reducció

n %

en

MA

CE


20 40 60 8000

10

20

30

40

50

Canon CP et al. N Engl J Med. 2015; 372: on line June 3 2015

Ezetimibe + Simvastatina 40mg vs Simvastatina 40mg

00

16

6

42

22

el CIC

Documento 121 páginas

. 550 referencias

Suplemento RS 252 páginas

. 282 referencias

Basado en RCTOrientación Costo-Eficiencia

Umbrales con beneficio neto

Grundy SM, Stone NJ et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the

management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical

Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018;---:---

el CIC

Francois Mach, Colin Baigent, Alberico Catapano et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid

modification to reduce cardiovascular risk. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of

Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal (2019) 00, 1-78.

doi:10.1093/eurheartj/ehz455

Documento 78 páginas

. 608 referencias de RCTs y

otras evidencias no RCTs

Suplemento 18 páginas

. 85 referencias

Basada no solo en RCTNo Costo-Eficiencia

Metas independiente del $el CIC

AccesoSociedad/Gobierno/Big Pharma

PacienteEmpoderamiento

Arte MédicoIndividualización

Evidencia

GuíasBeneficio vs Daño

Jugadores para

el Éxito

Terapéutico

Mi Visión…

Mi Practica…

Mi Consejo…

Enrique C. Morales-Villegas

Cardio Diabetología. Edición 2020

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Escoge tus GuíasEstima el riesgoEstratifica al individuoEstatiniza basado en GuíasEzetimibe basado en Guías

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica, Aguascalientes, México.

el CIC

Enrique C. Morales-Villegas MD

Internista, Cardiólogo e Investigador

Director de -el CIC-

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

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. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)


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