Inmunodeficiencias

Generalidades

• Grupo de enfermedades genéticas que afectan uno o más componentes del Sistema inmune (LT, LB, fagocitos, complemento, etc.)

• Incidencia global 1/10.000

• Actualmente más de 300 IDP descriptas

• Elevada morbimortalidad

Manifestaciones clínicas de las IDP

Tipos

• Grupo I………..Combinadas.Grupo II..……..Síndromes bien conocidos.Grupo III…….. Humorales.Grupo IV…….. Desregulación inmune.Grupo V……… Defectos del Fagocito.Grupo VI…….. Defectos de la inmunidad innata.Grupo VII……. Defectos del complemento.Grupo VIII…… Enfermedades autoinflamatorias.Grupo IX ……..Fenocopias de IDP.

Diagnostico de IDP

• Sospecha Signos de alarma

• Orientación clínica hacia tipo de IDP

• Estudios complementarios orientadores

• Diagnostico definitivo: Defecto molecular

SIGNOS DE ALARMA:

• 8 ó más infecciones de oído en un año

• 2 ó más sinusitis graves en un año

• 2 ó más meses tomando antibióticos con pocos resultados

• 2 ó más neumonías en un año

• Fallo de crecimiento del niño (en altura o peso)

• Abscesos viscerales ó cutáneos profundos

• Infecciones por hongos en boca (muget) o piel en niños > de 1 año

• Necesidad de antibióticos intravenosos para curar la infección

• 2 ó más infecciones profundas como meningitis, osteomielitis, celulitis o sepsis.

• Historia familiar de Inmunodeficiencia Primaria

Signos de alarma en el primer añode vida

• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas severa o persistente.

• Reacción adversa a vacunas vivas, especialmente BCG.

• Diabetes mellitus u otra manifestación autoinmune o inflamatoria.

• Lesiones de piel extensas.

• Diarrea persistente.

• Defectos cardíacos congénitos, principalmente cono-truncales.

• Retardo en la caída del cordón (>30 días)

• Historia familiar de IDP o de muerte precoz causada por infección.

• Linfopenia persistente < 2500 cél/mm3 u otra citopenia o leucocitosis sin infección.

• Hipocalcemia con o sin convulsiones.

• Ausencia de sombra tímica en la Rx.

Grupo III Predominantemente de anticuerpos (52%)

• Clínica:• Edad de inicio: mayores de 6 meses- adultos• Infecciones respiratorias recurrentes: sinusitis, otitis, neumonìa.• Germenes: Bacterias encapsuladas, giardia, enterovirus.• Complicación: Enfermedad Pulmonar Crónica (bronquiectasias).• Polio post-vaccinal /Meningoencefalitis a enterovirus.• Autoinmunidad (ej: citopenias, enfermedad símil celiaca, colitis, artritis).• Neoplasias.

Defectos de la maduración del linfocito B.etapa antígeno y LT dependiente

• Deficiencia de IgA

• Inmunodeficiencia Común Variable

• Sindrome de Hiper-IgM

Paraclínica

• HIV

• Hemograma

• Proteinograma electroforético

• Dosificación inmunoglobulinas

• Anticuerpos específicos– respuesta a antígenos proteicos– respuesta a antígenos polisacáridos

• Poblaciones linfocitarias por citometría de flujo

Paraclínica

• Albúmina normal

• Hipogammaglobulinemia

• Ausencia de bandas monoclonales

Dosificación de Inmunoglobulinas

Perfil humoral según IDP

TRATAMIENTO DE LAS IDP DE ANTICUERPOS

• Sustitución con Inmunoglobulina• Mensual 400 mg /k intravenosa• Semanal 100-200 mg/k semanal

• En caso de enfermedad pulmonar crónica con Bronquiectasias:antibióticos profilácticos (ej: Azitromicina)

Grupo I- ID Combinada

• 9%

• Grupo heterogéneo de defectos congénitos caracterizados por deficiencia de la inmunidad celular y humoral.

• Las más graves. Elevada mortalidad.

• Incidencia: 1/50.000 a 100.000 nacimientos

Clínica

Susceptibilidad infecciosa

Evaluación de una ID combinada

• Hemograma: Linfopenia: < 3000 células/uL

• Radiografía de Tórax: Ausencia de imagen tímica

• Microbiología: búsqueda de agentes etiológicos

• Estudios inmunológicos: poblaciones linfocitarias, dosificación deInmunoglobulinas, proliferaciones linfocitarias .

• Estudios moleculares para diagnóstico definitivo y asesoramientofamiliar

Citometría de Flujo

• Clasificación de células en suspensión mediante marcación deantígenos de superficie o intra-citoplasmáticos.

• Anticuerpos monoclonales c/fluorocromos.

TRATAMIENTO DE LAS IDP COMBINADAS SEVERAS

• Urgencia• Aislamiento• Sustitución con Inmunoglobulina• Tratamiento antibacteriano, antiviral, antimicotico y antituberculoso• Evitar transfusiones o hacerlas filtradas e irradiadas• Tratamientos curativos: trasplante de MO, terapia génica, tratamiento enzimático.

ID por defectos de células Fagocíticas

Grupo V- Defectos de Células fagocíticas

• Neutropenia congénita severa• Kostmann• Neutropenia cíclica• Defectos en la adhesión leucocitaria• Enfermedad Granulomatosa Crónica LX, AR• Susceptibilidad mendeliana a mycobacterias

Grupo III- Otros Sd. bien caracterizados

• Wiskott-Aldrich Syndrome (eccema hemorrágico, trombocitopenia con microplaquetas VPM<5 fL)

• Defectos en reparación de ADN:

• Ataxia telangiectasia

• Defectos tímicos: DiGeorge (paladar hendido, hipoparatiroidismo, cardiopatía, etc)

• Sindromes Hiper IgE (eccema, fascies tosca, fracturas, neumonias con neumatocele)

Defectos del complemento

Funciones del complemento Manifestaciones clínicas

Opsonización (C3b)Potencia la producción de anticuerpos(C3b)Citólisis (C5-C9)

Infecciones a gérmenes encapsulados y Neisserias (bacteriemias, sepsis,meningitis)

Clearance de células apoptóticas einmunocomplejos (C2, C3,C4,C1q)

Enfermedades autoinmunes: LES,Glomerulonefritis

Activación de la inflamación. (C5a C3a) Angioedema hereditario (Deficiencia inhibidor de C1q)

INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS

Población de riesgo

• Capacidad limitada de células B para desarrollar respuestas inmunes específicas

• Ausencia de transferencia materna de IgG antes de las 32 semanas de edad gestacional (afecta a prematuros)

• Inmadurez de los órganos linfoides secundarios (ausencia de desarrollo de células memoria)

• Disminución del almacenamiento de neutrófilos yde su actividad

• Disminución de la actividad de las células natural killers

• Disminución de la producción de citoquinas y de componentes del complemento.

Población de riesgo

• Respuestas reducidas a nuevos antígenos (oligoclonalidad de las células T junto con una menor capacidad del timo para generar células T naïve, disminución de diversidad de respuestas de células B )

• Aumento de la alteración de las barreras cutáneas y mucosas

• Alteración de procesos de curación causados por cambios metabólicos y endocrinológicosasociados con el envejecimiento

• Capacidad disminuida para estimular la producción y función de los macrófagos y los neutrófilos

Población de riesgo

• La progesterona induce respuestastipo Th2, reduce la producción de citoquinas inflamatorias (como IL-12 y TNF alfa) y reprime respuestas alogénicas

• Inhibidor potente de las respuestasinmunitarias Th1, para facilitar la tolerancia

• Los estrógenos interfieren con la activaciónde los linfocitos T por las células dendríticas,actuando así como una factor antiinflamatorioUna pequeña cantidad de estrógeno podríaaumentar la concentración sérica de progesterona durante el embarazo

Población de riesgo

• Desequilibrio entre la relación de células Th17 y T reguladoras en favor de estas últimas

• La gonadotrofina coriónica humana favorece la diferenciación de células dendríticas hacia un estado tolerogénico, favorece el reclutamiento de linfocitos T reguladores y reprime las respuestas alogénicas

• Inhibición del complemento

GlucocorticoidesRESPUESTA INMUNE INNATA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

La neutrofilia secundaria al tratamiento con glucocorticoides se debe no sólo a una disminución de la migración y diapédesis a nivel endotelial, sino también a un aumento en la formación de los mismos en la medula ósea e inhibición de su apoptosis

Células TDepleción de las mismas debido fundamentalmente a una inhibición de IL-2Apoptosis de los timocitos inmaduros (CD4+/CD8+)

Disminución de las moléculas de adhesión tanto a nivel endotelial como en la superficie de los leucocitos

Las células T maduras activas pueden tener unamoderada susceptibilidad a los glucocorticides. En determinadas condiciones, los glucocorticoides pueden prolongar la sobrevida de estas células debido a su efecto sobre la supresión de FAS-ligando

Disminución de la liberación de varios mediadores pro-inflamatorio (supresión de COX-2, inhibición de fosfolipasa A2)

Células BEl efecto de los glucocorticoides sobre las células B esmenos conocidoEl tratamiento prolongado disminuye la concentraciónde las células B, seguramente como consecuencia de suefecto sobre las células TC

Disminución de eosinofilia debido a un secuestro de los mismos a nivel tisular

Alteraciones inmunológicas en el trauma y cirugía• Linfopenia

• Disminución de CD4 e inversion de la razón CD4/CD8

• Disminución de actividad NK

• Menor expresión de receptores MHC II

• Aumento PgE2

• Disminución de quimiotaxis y fagocitosis

• Disminución de expresión de integrinas

Neoplasias hematológicas

Diabetes

Enfermedad renal crónica

Obesidad

• Las infecciones respiratorias crónicas y agudas (incluyendo bronquitis,neumonía, tuberculosis, sepis respiratoria) contribuyen de formasustancial a la mortalidad de adultos obesos.

• La evidencia epidemiológica reciente sugiere que tanto los individuoscon IMC menor a 20 como los que poseen un IMC > 35 tienen unaumento significativo en la mortalidad relacionada a infecciones

• También hay evidencia de que las personas obesas son mássusceptibles a las infecciones nosocomiales y postoperatorias yposeen más probabilidades de desarrollar complicaciones graves porinfecciones comunes.

Obesidad

• Un estudio reciente encontró que la infección por el virus de la gripeen modelos de obesidad inducida por dieta en ratones provoca unarespuesta inmune alterada con un aumento por seis veces de lamortalidad.

• Los pulmones de ratones del modelo de obesidad inducida por dietainfectados con virus influenza tuvieron una reducción significativa enla citotoxicidad de células NK además de una liberación disminuida deIFN-α y IFN-β, así como la reducción de la expresión de TNF-α e IL-6.

VIH