NOMBRE  :  Asunción  Moreno  Hospital  Clinic.  Barcelona  

 Título:    

Update  enfermedades  infecciosas  en  pacientes  trasplantados.          

Infecciones  víricas  en  el  paciente  trasplantado  

El  trasplante  de  órgano  sólido  predispone  a  la  infección  por  virus  adquiridos  en  el  postrasplante,  transmitidos  por  el  injerto    y  

reactivados  por  la  inmunosupresión.  

 Efectos  directos  sobre  el  huesped:  Clínica  aguda  

Efectos  indirectos:  Rechazo  agudo  y/o  crónico,  acción  inmunomoduladora,  infecciones  oportunistas  asociadas.  

Virus  oportunistas:    Frecuentes:  CMV,  VEB,  VHS,  VVZ,  VHH-­‐6  

Menos  frecuentes:  papilomavirus  (VPH),  poliomavirus  (BKV  y  JCV)  y  eritrovirus  B19.  

Virus  comunitarios:  respiratorios  (VRS,  influenza,  MPV,  bocavirus..)  

 

Otros:  Rotavirus,  coronavirus,  virus  de  las  paperas..  

2

Citomegalovirus  

Factores de riesgo de ICMV:

D+/R-, edad del donante, tto con CsA y/o Ac antilinfocítarios, episodios de rechazo y disfunción del injerto

Efectos indirectos:

Disfunción del injerto, aumento del rechazo y de infecciones oportunistas

Estratégias preventivas: Terapia anticipada, profilaxis universal durante 3 a 6 meses o 1 a 3 meses tras tto con Ac antilinfocitarios

Kristel De Keyzer, MD, Human Cytomegalovirus and Kidney Transplantation: A

Am J Kidney Dis. 2011; 58(1):118-126.

Citomegalovirus  

 

Profilaxis  vs,  tratamiento  anticipado  

Resistencias  

Relación  con  el  tratamiento  inmunosupresor    

Coinfección  viral  

Riesgo  de  mortalidad  y  pérdida  del  injerto  

 

Cytomegalovirus Replication Kinetics in Solid Organ Transplant Recipients Managed by Preemptive Therapy

S. F. Atabani, American Journal of Transplantation 2012; 12: 2457 2464. (London UK)

Cytomegalovirus Replication Kinetics in Solid Organ Transplant Recipients Managed by Preemptive Therapy

S. F. Atabani, American Journal of Transplantation 2012; 12: 2457 2464

Cytomegalovirus Replication Kinetics in Solid Organ Transplant Recipients Managed by Preemptive Therapy

S. F. Atabani, American Journal of Transplantation 2012; 12: 2457 2464

Estudio que muestra la historia natural de la infección por CMV en pacientes trasplantados de riñón e hígado.

High Incidence of Anticytomegalovirus Drug

Recipients Receiving Preemptive Therapy L. Couzi American Journal of Transplantation 2012; 12: 202 209 (Bordeaux France)

La terapia anticipada se asocia con una mayor incidencia de cepas resistentes de CMV en trasplantados renales D+/R-. Los pacientes con CV elevada (superior a 5,25 log) tienen un riesgo elevado de desarrollar resistencias (OR= 16,91, p=0.0008) y ocurre en pacientes que no responden al tratamiento antiviral (62% vs.23%, p=0.0001)

L. Couzi American Journal of Transplantation 2012; 12: 202 209

Cytomegalovirus Incidence Between Everolimus Versus Mycophenolate in De Novo Renal Transplants:

Pooled Analysis of Three Clinical Trials D. C. Brennan, American Journal of Transplantation 2011; 11: 2453 2462 (Washington y Paris)

Nº total de pacientes incluidos: 2004

Estos tres estudios demuestran una reducción en la incidencia de la infección y enfermedad por CMV en trasplantados renales en tratamiento inmunosupresor con EVEROLIMUS vs. ACIDO MICOFENOLICO, fundamentalmente en el grupo que no recibieron profilaxis para CMV

D. C. Brennan, American Journal of Transplantation 2011; 11: 2453 2462

Estudio con 347 trasplantados hepáticos por VHC. Se demuestra progresión de la afectación hepática (inflamación y fibrosis) por recurrencia del VHC postrasplante y ECMV. Tambien se comprueba correlación del grado de fibrosis por la ICMV

Association of Cytomegalovirus Infection and Disease With Recurrent H epatitis C A fter L iver Transplantation

Wendelyn Bosch, Transplantation 2012;93: 723 728 (Florida.USA)

Pacientes incluidos con trasplante hepático : 347 D+/R- CMV: 78 (22%). Profilaxis VALG: 94% Biopsia hepática ICMV: 111 (32%) (38% D+/R-) 2: 221 (64%) ECMV: 24 (7%) (18% D+/R-) Fibrosis 2: 140 (40%)

Association of Cytomegalovirus Infection and Disease With Death and Graft Loss After Liver Transplant in High-

Risk Recipients W. Bosch. American Journal of Transplantation 2011; 11: 2181 2189 (Florida. USA)

227 pacientes con Tx hepático D+/R- CMV Profilaxis con GAN/VALG durante 100 días

ICMV: 91 (40%) ECMV: 43 (19%). 48 (21%) fallecen

10 (5%) pérdida del injerto 58 (26%) exitus o pérdida injerto

Association of Cytomegalovirus Infection and Disease With Death and Graft Loss After Liver Transplant in High-

Risk Recipients W. Bosch. American Journal of Transplantation 2011; 11: 2181 2189

La infección tardía por CMV en pacientes de riesgo (D+/R-) cursa con aumento de la mortalidad y pérdida del injerto hepático (sobre todo entre el 3º y 6º mes postrasplante) . Los autores consideran que debería prolongarse la profilaxis hasta el 6º mes en pacientes de riesgo

Is cytomegalovirus reactivation increasing the mortality of patients with severe sepsis?

Kalil and Florescu Critical Care 2011, 15:138 (Nebraska.USA)

Estos estudios demuestran que la infección activa por CMV cursa con una elevada mortalidad en pacientes críticos. La pregunta de los autores del artículo es si la infección por CMV es causa de mortalidad o es uno de los factores de riesgo a tener en cuenta.

Otros  virus  del  grupo  herpes  VHH8  

La  infección  por  el  VHH8  en  pacientes  inmunodeprimidos,  se  asocia  a  SK  ,  SCM  y  LNH  

Prevalencia  serológica  diferente  según  pais  (Africa  subsahariana  del  50%,  Norteamérica,  norte  de  Europa  y  Asia  del  5%  mediterráneo  del  3  al  18%)  

Incidencia  de  SK  en  trasplantados  de  órgano  sólido:  50-­‐500  veces  superior  a  la  población  general  

Tto:  demostración  de  la  inhibición  in  vitro  por  ganciclovir,  foscarnet  y  cidofovir.  Disminución  de  CV  con  valganciclovir.    

En  pacientes  con  serología  VHH8,  administrar  SRL  y  en  caso  de  SK  cambiar  tto  IS  a  SRL  

Jordi Carratalà,, Miguel Montejo and Pilar Pérez-Romero. Infections caused by herpes viruses other than cytomegalovirus in solid organ transplant recipients. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):63-69

Primary  and  Reactivated  HHV8  Infection  and  Disease  After  Liver  Transplantation:  A  Prospective  Study  

G.  Pietrosia.  American  Journal  of  Transplantation  2011;  11:  2715 2723  (Palermo,  Italia)  

Seroprevalencia R: 19/179 (10,6%) D: 8/179 (4,4%) Infección primaria (D+/R-): 4/8 (50%) Reactivación: 2/19 (10,5%)

G. Pietrosia Primary and Reactivated HHV8 Infection and Disease After Liver Transplantation: A Prospective Study. American Journal of Transplantation 2011; 11: 2715 2723

Todos recibieron tto. Con cidofovir. No refieren tto IS. Un paciente con alteración de la biología hepática se biopsió demostrándose inflamación sinusoidal linfocítica con CV para VHH8 de 1 millón de copias. Los autores consideran que en áreas endémicas debería hacerse un screening del VHH8 tanto en los receptores como en los donantes

Virus  del  EBV  

Associations  Between  EBV  Serostatus  and  Organ  Transplant  Type  in  PTLD  Risk:  An  Analysis  of  the  SRTR  

National  Registry  Data  in  the  United  States  V.  R.  Dharnidharka.  American  Journal  of  Transplantation  2012;  12:  976 983  (Minneapolis,  USA)  

The Scientific Registry of Transplant recipients (SRTR) in the United States

Associations  Between  EBV  Serostatus  and  Organ  Transplant  Type  in  PTLD  Risk:  An  Analysis  of  the  SRTR  

National  Registry  Data  in  the  United  States  V.  R.  Dharnidharka.  American  Journal  of  Transplantation  2012;  12:  976 983  

The Scientific Registry of Transplant recipients (SRTR) in the United States

 

El  riesgo  de  síndrome  linfoproliferativo  postrasplante  (PTLD)  en  pacientes  seronegativos  preTx  para  VHB:    

Renal:  HR  3,583  p<0.001  

Corazón:  HR    4,037  p<0.001  

Hígado:  HR    1,479  p=0.03  

En  seropositivo  en  Tx  de  hígado:  2,053  p<0.001  

Los pacientes seronegativos para VEB tienen un riesgo superior de padecer un PTLD. Los pacientes con Tx hepático seropositivos para VEB tambien tienen un riesgo superior.

El  polyomavirus  BKV  causa  nefropatía  en  ~5%  de  los  trasplantados  renales.    

50-­‐70%  disfunción  del  injerto  

El  grado  de  inmunosupresión  es  el  mayor  determinante  para  la  actividad  viral  

La  incidencia  de  la  nefropatía  por  BKV  se  correlaciona  con  niveles  de  tacrólimus  y  prednisona  

Recomendación  inicial:  Reducir  dosis  de  TAC    

Continuar  (diferentes  protocolos):    

  Disminuir  las  dosis  de  otros  IS.    

  Cambiar  TAC  a  CsA  o  SRL  

  Cambiar  MMF  a  AZA      

Polyomavirus  (BKV)  

Wana Manitpisitkul. Immunosuppressive agents as risk factors for BK virus nephropathy: an overview and update. Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(6):959-969

Polyomavirus  JC  Urinary  Shedding  in  Kidney  and  Liver  Transplant  Recipients  Associated  

With  Reduced  Creatinine  Clearance  Shimon  Kusne.  The  Journal  of  Infectious  Diseases  2012;206:875 80  

Polyomavirus  JC  Urinary  Shedding  in  Kidney  and  Liver  Transplant  Recipients  Associated  

With  Reduced  Creatinine  Clearance  Shimon  Kusne.  The  Journal  of  Infectious  Diseases  2012;206:875 80  

El virus VJC se asocia con Cl de Creatinina bajos en trasplantados tanto renales como hepáticos. El VBK ampliamente estudiado en el Tx renal, en el hepático no parece relacionarse con la función renal. Los autores sugieren estudiar los mecanismos por los que el VJC induce daño renal tanto a los Tx renales como hepáticos

Virus  de  la  gripe  

Clínica  similar  al  paciente  inmunocompetente:  Tos  y  fiebre  Mayor  afectación  neumónica:  29-­‐40%  

Alteraciones  analíticas  más  frecuentes:  Linfopenia  y  plaquetopenia    

Mayor  morbilidad  y  mortalidad:  20%  complicaciones  y  7-­‐8%  muerte    

Factores  de  mal  pronóstico:  Diabetes  méllitus,  presencia  de  neumonía,  uso  de  gamma  globulina  antilinfocitaria  y  antecedentes  de  infección  durante  los  3  meses  despues  del  trasplante    

 Factor  de  riesgo  de  mortalidad  :  Retraso  del  inicio  del  tto  antiviral,  coinfección  bacteriana  Peor  respuesta  a  la  vacunación:  depende  del  tipo  de  IS,  de  la  presencia  de  Ac  basales  ,  ..  

Elisa Cordero, María Dolores Folgueira, María Ángeles Marcos and Francisco López Medrano. Other viral infections in solid organ transplantation. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):70-75

Influenza in Solid Organ Transplant Recipients Spencer T Martin, Mina J Torabi, and Steven Gabardi. Ann Pharmacother 2012;46:255-64.

Incidencia de gripe según tipo de trasplante (3569 pacientes)*

Tx. Pulmón 41,8 400 /1000 personas-año

Tx. Hepático 4,3 29 /1000 personas-año

Tx. Renal 2,8 22 /1000 personas-año

* p=0.0001 Incidencia de gripe estacional* 2009 nH1N1

Respuesta a la Vacunación (Trasplantado vs inmunocompetente) A H1N1: 9,5% vs. 57,9% (Tx renal); 19% vs 57% (Tx pulmón)

A H3N2: 21,5% vs.57,9% (Tx renal); 26% VS 52% (Tx pulmón)

Cepas B: 19,3% vs.26,3 % (Tx.renal); 19% vs 48% (Tx pulmón)

Influenza in Solid Organ Transplant Recipients Spencer T Martin, Mina J Torabi, and Steven Gabardi. Ann Pharmacother 2012;46:255-64.

Seroprotección* de la Vacunación (Tx vs inmunocompetente) A H1N1: 30,3% vs. 45% (Tx renal); 30% vs 71% (Tx pulmón)

A H3N2: 29,9% vs.30% (Tx renal); 40% VS 95% (Tx pulmón)

Cepas B: 19% vs 48% (Tx pulmón)

* Títulos >= 1/40 **Guias previas al 2009.

6 meses postrasplante ** Azatioprina Sirolimus Micofenolato mofetil MFM

Tx renal Tx pulmón

Mortalidad: 4%- 7,8% Rechazo agudo: > 50%

Mycophenolate and lower graft function reduce the seroresponse of kidney transplant recipients to pandemic H1N1 vaccination William R. Mulley. Kidney International (2012) 82, 212 219 (Victoria, Australia)

Mycophenolate and lower graft function reduce the seroresponse of kidney transplant recipients to pandemic H1N1 vaccination William R. Mulley. Kidney International (2012) 82, 212 219 (Victoria, Australia)

Deficient Long-Term Response to Pandemic Vaccine Results in An Insufficient Antibody Response to Seasonal Influenza Vaccination in Solid O rgan

Transplant Recipients Elisa Cordero. Transplantation 2012;93: 847 854

Pacientes incluidos vacunados en 2010-2011: 96 Pacientes vacunados 2009 H1N1: 73 Títulos >1/40: 22 (30%) Menos protección: Hipogammaglobulinemia Mayor protección: Vacunados la temporada 2009-2010 y Ac basales + Fracaso de la vacuna: 3 (3,1%)

Influenza A H1N1/2009 infection in pediatric solid organ transplant recipients.

Gavaldà J. Transpl Infect Dis. 2012 Sep 24. doi: 10.1111/tid.12005

Pacientes con neumonía: 4 (8,2%) Requerimientos de VM. 3 Mortalidad: 0 Neumonía Tratamiento antiviral (iniciado antes de las 48h): 0/38 (0%) Tratamiento iniciado después de las 48 h): 4/11 (36,3%) p<0.01

Pacientes pediátricos trasplantados de riñón e hígado incluidos en la temporada 2009 con gripe H1N1: 49

Principales  aportaciones  en  el  2012  

 

Se  demuestra  progresión  de  la    recurrencia  del  VHC  postrasplante  por  la  ECMV    y  un  aumento  de  la  gravedad  (grado  de  fibrosis  por  la  ICMV  y  ECMV).  Serán  necesarios  estudios  de  profilaxis  universal  del  CMV  como  estratégia  para  disminuir  la  recurrencia  y  daño  del  injerto  hepático  por  el  VHC      Tres  estudios  demuestran  una  reducción  en  la  incidencia  de  la  infección  y  enfermedad  por  CMV  en  trasplantados  renales  en  tratamiento  inmunosupresor  con  EVEROLIMUS  vs.  ACIDO  MICOFENOLICO,  fundamentalmente  en  el  grupo  que  no  recibieron  profilaxis  para  CMV.  Necesarios  estudios  prospectivos  para  evaluar  la  asociación  entre  EVR  y  CMV.          

 

Citomegalovirus

La  infección  tardía  por  CMV  en  pacientes  de  riesgo  (D+/R-­‐)  cursa  con  aumento  de  la  mortalidad  y  pérdida  del  injerto  hepático  (sobre  todo  entre  el  3º  y  6º  mes  postrasplante)  .  Los  autores  consideran  que  debería  prolongarse  la  profilaxis  hasta  el  6º  mes  en  pacientes  de  riesgo      La  terapia  anticipada  se  asocia  con  una  mayor  incidencia  de  cepas  resistentes  de  CMV  en  trasplantados  renales  D+/R-­‐.  Los  pacientes  con  CV  elevada  (superior  a  5,25  log)  tienen  un  riesgo  elevado  de  desarrollar  resistencias  y  ocurre  en  pacientes  que  no  responden  al  tratamiento  antiviral  

Principales  aportaciones  en  el  2012  

 

La  incidencia  del  virus  2009  H1N1  en  trasplantados  fue  entre  5  a  10  veces  superior  a  la  del  virus  estacional  La  respuesta  a  la  vacunación  del  paciente  trasplantado  con  respecto  al  inmunocompetente  es  inferior  al  50%  en  las  cepas  A  y  más  similar  en  las  cepas  B.      Los  pacientes  trasplantados  que  recibieron  la  vacuna  de  la  gripe  pandémica  del  2009,  tuvieron  una  respuesta  insuficiente  al  año  del  trasplante  (30%).  Los  pacientes  vacunados  en  la  temporada  2010-­‐11  y  con  títulos  >1/40  adquiridos  la  temporada  anterior  (2009-­‐10)    tuvieron  mayor  protección.    El  fracaso  de  la  vacuna  en  la  última  temporada  fue  del  3%.      La  incidencia  de  neumonía  en  los  pacientes  pediátricos  trasplantados  de  riñón  o  hígado  fue  del  8%.    Cuando  el  tratamiento  antiviral  se  inició  antes  de  las  48  horas,  los  pacientes  no  presentaron  neumonía.  Cuando  se  inició  más  tardiamente,  la  incidencia  de  neumonía  fue  superior  al  25%.    

 

Virus influenza

Principales  aportaciones  en  el  2012  

En  áreas  endémicas  debería  hacerse  un  screening    del  VHH8  tanto  en  los  receptores  como  en  los  donantes,  ya  que  el  50%  de  los  pacientes  a  riesgo  de  infección  primaria  (D+/R-­‐)  hicieron  viremia  elevada  y  en  el  66%  presentaron  enfermedad  grave  hepática  o  SK.    Los  pacientes  seronegativos  para  VEB  tienen  un  riesgo  superior  de  padecer  un  PTLD.  Los  pacientes  con  Tx  hepático  seropositivos  para  VEB  tambien  tienen  un  riesgo  superior.      El  virus  VJC  se  correlaciona  con  Cl  de  Creatinina  bajos  en  trasplantados  tanto  renales  como  hepáticos.  Los  autores  sugieren  que  contribuye  a  disfunción  renal.  El  VBK  ampliamente  estudiado  en  el  Tx  renal,  en  el  hepático  no  parece  relacionarse  con  la  función  renal.    Será  interesante  estudiar  los  mecanismos  por  los  que  el  VJC  induce  daño  renal  tanto  a  los  Tx  renales  como  hepáticos    

Otros Virus