Presentación definitiva [Modo de compatibilidad] · Criterios de progresión y valoración de la...

La inhibición de la síntesis de andrógenos cómo columna vertebral del tratamiento del Cáncer de Próstata

Abiraterona

José Luis González LarribaServicio de Oncología Médica

Hospital Universitario Clínico San CarlosUniversidad Complutense Madrid

Criterios de progresión y valoración de la enfermedad PCWG2

VARIABLE CRITERIOS PCWG2

Valorar PSA Valor mínimo inicial 2.0 ng/ml. Valorar el tiempo de doblaje del PSA pretratamiento si se dispone de 3 o más valores separados cada 4 semanas o más

Enfermedad medible o tipos de lesiones diana, ganglionares o viscerales

Emplear criterios RECIST para evaluar las lesiones de tejidos blandos (ganglionares o viscerales) como diana o no diana. Solamente deben considerarse ganglios linfáticos ≥ 2 cm diámetro para valorar su cambio en tamaño. Registrar la presencia de enfermedad ganglionar y/o visceral por separado

Localización primaria del tumor en la próstata

Registrar el tratamiento terapéutico previo del tumor primario. Realizar exploraciones de imágenes pélvicas (TC, RMN, PET/TC, RMN endorrectal, ecografía transrectal) para documentar la presencia o ausencia de enfermedad

Hueso Progresión se considera cuando aparecen dos o más lesiones nuevas. Confirmar los resultados ambiguos con otras pruebas de imágenes (TC o RMN)

Caso Clínico• Noviembre 2010: derivado a Oncología Médica

– ECOG 0-1 -- Karnofsky: 80% (limitación funcional por el dolor).

– PSA se eleva progresivamente asociado con ↑ del dolor.

– Mal control del dolor a nivel lumbar y en cadera izquierda Progresión ósea radiológica

• Inicia tratamiento con Docetaxel-Prednisona + Ácido Zoledrónico– Máxima respuesta bioquímica el 7º mes, mantenida

18 meses– Tras 1º ciclo, neutropenia afebril G4 y diarrea G2– Deterioro de función renal que obliga a suspender el

Ácido Zoledrónico

Caso Clínico

• Mayo 2012

– Elevación del PSA

– Aparición de adenopatías retroperitoneales patológicas (> 2 – 3 cm)

– Progresión de las lesiones óseas existentes y aparición de nuevas

Definición Cáncer de Próstata Resistente a la Castración

Asociación Europea de Urología (EAU)

Niveles séricos de testosterona < 50 ng/dl Tres aumentos consecutivos de PSA, separados una semana,

resultando en un incremento del 50% sobre el nadir, con unPSA > 2ng/ml

Haber retirado los antiandrógenos 4 semanas antes Progresión del PSA a pesar de segunda maniobra hormonal Progresión ósea o criterios RECIST

Los pacientes con CPRC deben de ser manejados y tratados por un equipo multidisciplinar

Mottet et al. Eur Urol 2011

Pregunta (I)

• En este momento de progresión a Docetaxel que actitud terapéutica tomaría:

1. Tratamiento de Soporte2. Uso de Abiraterona3. Otros agentes quimioterápicos activos4. Terapia esteroidea

Caso Clínico• Mayo-2012

• Inicio tratamiento con Acetato deAbiraterona 1000mg/dia + prednisona10mg/dia

Necesidad médica en CPRCm

Reducir los niveles de andrógenos a indetectables

9

• Primer inhibidor oral e irreversible de CYP17 (P450c17)1,2

– 17α –hydroxylase (IC50 = 4 nM)

– C17,20‐lyase (IC50 = 2.9 nM)

• Supresión de andrógenos a nivel sérico y de las células prostáticas a niveles indetectables3,4

3‐Acetato‐17‐(3‐piridil)androste‐5,16‐diona

1. Barrie S, et al. Br J Cancer. 1993;67(suppl ):75. 2. Attard G, et al. Br J Urol Int. 2005;96:1241‐1246. 3. Montgomery B, et al. AACR‐GU 2009; poster. 4. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563‐4571.

Tratamiento del CPRCm:Acetato de abiraterona

CYP17: Clave para la síntesis de andrógenos a 3 niveles

Colesterol

Pregnenolona Progesterona Corticosterona

17α‐OH‐pregnenolona

DHEA Androstenediona Testosterona

17α –OH‐progesterona Cortisol

AldosteronaDeoxy‐corticosterona

DHT5α‐reductasa

11‐Deoxy‐cortisol

CYP19: aromatasaEstradiol

Desmolasa

Renina

11β‐Hydroxylase

CYP1717α‐

hydroxylase

CYP17C17,20‐lyase

Mecanismo de acción

ACTH

Feedback positivo HipopotasemiaHipertensión

Retención de líquidos

1. Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675.

2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.

Colesterol

Pregnenolona Progesterona Corticosterona

17α‐OH‐pregnenolona

DHEA Androstenediona Testosterona

17α –OH‐progesterona Cortisol

AldosteronaDeoxy‐corticosterona

DHT5α‐reductasa

11‐Deoxy‐cortisol

CYP19: aromatasaEstradiol

Desmolasa

Renina

11β‐Hydroxylase

CYP1717α‐

hydroxylase

CYP17C17,20‐lyase

Mecanismo de acción

ACTH

Prednisona

1. Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675.

2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.

• Enero-2013:

• Tras 8 meses de tratamiento continuado con acetatode abiraterona la situación del paciente muestra:– Dependencia para actividades básicas leve: índice QoL

(puntuación 90 sobre 100)

– Karnofsky: 90%

– Calidad de vida: impacto positivo (anamnesis yexploración).

– Toxicidad: ninguna

– Respuesta clínica y bioquímica: mantenida.

– Respuesta por imagen: gammagrafía ósea a los 6 meses

Evolución con Abiraterona

Evolución de PSA trimestral

0

100

200

300

400

500

600

700

800

ago‐yy

sep‐yy

oct‐yy

nov‐yy

dic‐yy

ene‐yy

feb‐yy

mar‐yy

abr‐yy

may‐yy

jun‐yy

jul‐yy

ago‐yy

sep‐yy

oct‐yy

nov‐yy

dic‐yy

ene‐yy

feb‐yy

mar‐yy

abr‐yy

may‐yy

jun‐yy

jul‐yy

ago‐yy

sep‐yy

oct‐yy

nov‐yy

dic‐yy

ene‐yy

feb‐yy

Título del eje

ago‐yy nov‐yy feb‐yy may‐yy ago‐yy nov‐yy feb‐yy may‐yy ago‐yy nov‐yy feb‐yyvalores psa 650 500 150 140 170 400 500 660 700 150 170

DocetaxelAbiraterona

Ensayo clinico COU‐AA‐301Estudio Fase III de Abiraterona+prednisona en CPRCm que han progresado tras uno o dos

regímenes de quimioterapia

14

Abiraterona 1000 mg díaPrednisona 10 mg

N=797

Objetivo principal

• OS

Objetivos secundarios

• TTPP

• rPFS

• Respuesta PSAPlacebo

Prednisona 10 mg n=398A

LEATO

RIZ

ACIÓ

N2:1

• N=1195

• 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel

www.thelancet.com/oncology Published online September 18, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70379-0

Carácterísticas demográficas de los pacientes

Gráfico extraído de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.

Aumento significativo de la Supervivencia Global en pacientes que progresan tras docetaxel

16

Mediana de seguimiento: 20.2 months Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo

www.thelancet.com/oncology Published online September 18, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70379-0

+4,6 meses

Disminución del riesgo de muerte un 26%

Beneficio en supervivencia global en todos los subgrupos de pacientes

17www.thelancet.com/oncology Published online September 18, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70379-0

Pregunta (II)• Con estos resultados de Abiraterona en pacientes con CPRCm, ¿habría algún subgrupo en el que no utilizaría este agente tras la progresión a Docetaxel + Prednisona?1. Evitaría su uso en grupos de mal pronóstico

(edad, dolor, bajo PS, etc.)2. No lo usaría en pacientes con metástasis

viscerales3. Solo lo prescribiría si hay progresión bioquímica

(PSA)4. Todos los subgrupos se benefician de

Abiraterona

Placebo:11.2 months

Placebo:11.1 months

Placebo:9.3 months

< 65 Years ≥ 65 Years ≥ 75 Years

0

AAPlacebo

Su

rviv

al(%

)

06 12 18 24 30

20

40

60

80

100

0

AAPlacebo

Time to Death (Months)

Su

rviv

al

(%)

06 12 18 24 30

20

40

60

80

100

0

AAPlacebo

06 12 18 24 30

20

40

60

80

100

Su

rviv

al (%

)

Abiraterone15.0 months



COU‐AA‐301Beneficio en pacientes de peor pronóstico

Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.

Radiographic + PSA100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

559273

452206

318117

17761

103

AAPlacebo

Time to Death (Months)

Su

rviv

al (%

)30

00

Abiraterone:14.8 months

Placebo:10.5 months

Pacientes con progresión radiológica ±progresión PSA



MTS visceralesSin MTS viscerales



COU‐AA‐ 301Análisis de la población con enfermedad

visceral“¿Resulta eficaz la inhibición de andrógenos con abiraterona en

pacientes con CPRCm con metástasis viscerales?”

22

COU‐AA‐301Análisis de la población con enfermedad

visceral

Oscar B. Goodman, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 14)*Fizazi et The Lancet Oncology, 2012

Independientemente de si el paciente presenta afectación visceralo no se mantiene el beneficio de Abiraterona frente algrupo control.

COU‐AA‐301Análisis de la población con enfermedad

visceral

Oscar B. Goodman, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 14)

4.6 meses 4.8 meses

Con abiraterona se mantiene el beneficio en OS, rPFS, tasa derespuesta del PSA y tasa de respuesta objetiva en el grupo depacientes con CPRC con enfermedad visceral.

Pregunta (III)• Los resultados obtenidos en pacientes con “peor pronóstico” ¿quieren decir que debemos esperar para utilizar Abiraterona a que tengan una mala situación general?1. Solo debemos utilizarlo cuando existen

metástasis viscerales y bajo PS2. Abiraterona no es útil en las fases iniciales de

CPRCm3. Solo se debe utilizar en pacientes con elevación

de PSA4. Es más útil cuanto más precozmente se inicie el

tratamiento

COU‐AA‐301Optimización del tratamiento

Aquellos pacientes con una puntuación del BPI basal < 4:Mediana SPV global 18,4 vs 13,9 meses (HR = 0,71; 95% IC = 0,59-0,85)

En los pacientes que presentaban progresión sólo por PSA: Mediana SPV global 18,3 vs 13,6 meses (HR = 0,63; 95% IC = 0,47-0,84)

Un solo régimen de QT

ESMO 2011

COU‐AA‐301Optimización del tratamiento

45%

29%

Abiraterona + prednisona

P<0.0001

Abiraterona + P(n = 797)

Placebo + P(n = 398)

P Value

Tiempo hasta el primer evento esquelético (fractura patológica/compresión medular/ radiación paliativa/cirugía del hueso)

25th percentil, (días) 301.0 150.0 < 0.0001

Aumenta el tiempo hasta el primer evento óseo de manera significativa

Aumenta de forma significativa la tasa de reducción del dolor

Tasa de redu

cción de

l dolor

(% de pacien

tes)

Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 (oral presentation)

Placebo + prednisona

COU‐AA‐ 301Efecto en calidad de vida

Mejora el estado funcional:

Incremento del tiempo hasta el deterioro funcional.

Reduce la fatiga:

•Intensidad de la fatiga. •Interferencia de la fatiga en la funcionalidad de los pacientes.•Tiempo hasta la reducción de la fatiga. •Tiempo hasta la reducción de la interferencia de la fatiga.•Tiempo hasta la progresión de la fatiga.

Sternberg et al. Fatigue improvement/Reduction in Patients With Metastatic Castration‐resistant Prostate Cancer 8mCRPC) Post Docetaxel – Results From the COU‐AA‐301 Phase III study. ECCO‐ESMO Congress 2011. Abstract 7015

COU‐AA‐ 301Efecto en calidad de vida

COU‐AA‐ 301Perfil de seguridad

• Abiraterona fue bien tolerado y no se asoció a un aumento del riesgo de neutropenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia febril

• Se puede observar un incremento de trastornos relacionados con el exceso de mineralcorticoides:

•Hipopotasemia•Hipertensión arterial•Retención de líquidos

Tabla extraída de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.

Caso clínico

• Marzo 2013 paciente continua con abiraterona + prednisona (después de 10 meses de tratamiento)

• Actitudes Futuras:– Seguimiento – Evaluación de actividad

De Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995‐2005 and supplementary appendix. Ryan C et al. Phase II Study of Abiraterone Acetate in ChemotherapyNaive Metastatic CastrationResistant Prostate Cancer Displaying Bone Flare Discordant with Serologic Response. Clin Cancer Res 2011; 17(14): p48544861. Clinical study protocol: COU‐AA‐301. Ficha técnica Acetato de Abiraterona

12 semInicio del tratamiento 18 sem

Reevaluar cada 12 semanas: TAC/GO

PSA

Clínica

TAC/GO óseoValoración clínicaAnalítica de sangrePSA

TAC/GO óseo

• El aumento de PSA no deberia ser usado como el único criterio de progresión• Se ha de mantener el tratamiento mientras exista beneficio clínico para el

paciente

Recomendación de continuación de tratamiento en función de progresión

Progresión de PSA

Progresión radiológica

Progresión sintomática

Guías de la NCCN

COU‐AA‐302Fase III Abiraterona+prednisona en pacientes

asintomáticos o levemente sintomáticos con CPRCm sin quimioterapia previa

34

AA 1000 mgPrednisona 5 mg c/12hs.

(n = 546)

Co-Primarios:

• rPFS (centralizados)

• SG

Secundarios:• Tiempo hasta el uso de

opiáceos • Tiempo hasta el inicio de

quimioterapia • Tiempo hasta el deterioro

del ECOG-PS• TTPP

Objetivos

PlaceboPrednisona 5 mg c/12hs.

(n = 542)

ALEATORIZADO

• Pacientes quimio-naïve con CPRCm que ha progresado(N = 1088)

• Asintomáticos o levemente sintomáticos

Pacientes

Todos los pacientes habian recibido previamente terapia antiandrogénica seguida de progresión documentada de PSA o readiologica tras discontinuacion TDA

N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1209096

COU‐AA‐302Aumento significativo de la Supervivencia libre de progresión

radiológica (SLPr) en pacientes tratados con Abiraterona

35Fecha de corte 20/12/2011

100

80

60

40

20

00

Libre

de

Progre

sión

(%)

3 6 9 15 1812

546542

489400

340204

16490

123

00

AAPL

4630

Tiempo hasta la progresión o muerte (Meses)

AA + PPL + P

AA + P (mediana, meses): 16,5

PL + P (mediana, meses): 8.3

HR (IC 95% ): 0.53 (0.35‐0.52)

Valor P : < 0.0001

N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1209096

Mediana de seguimiento: 22.2 meses

Reducción del riesgo de progresión radiológica o muerte en un 47% en el grupo de pacientes tratados con Abiraterona

COU‐AA‐302Fuerte tendencia de mejora de Supervivencia Global

(OS) en los pacientes tratados con Abiraterona

36Fecha de corte 20/12/2011N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1209096

546542

538534

482465

452437

2725

00

524509

503493

02

120106

258237

412387

100

80

60

40

20

00

Super

vive

nci

a (

%)

3 12 15 27

Tiempo hasta la muerte (Meses)33

AA + PPL + P

6 9 30242118

AAPL

AA + P (mediana, meses): NR

PL + P (mediana, meses): 27.2

HR (IC 95%): 0.75 (0.61‐0.93)

valor P : 0.0097

Reducción del riesgo de muerte en un 25% en el grupo de pacientes tratados con Abiraterona

Límites de O'Brien-Fleming usados † Nivel de significación nominal = 0.0008

* Pendiente de reembolso

*

ACTUALIZACIÓN INDICACIÓN AEMPS Y ACTUALIZACIÓN FICHA TÉCNICA

Comentarios finales• Abiraterona se ha demostrado activo en el CPRC post y predocetaxel

• Su utilidad se mantiene en todos los subgrupos pronósticos

• Parece ser más activo cuanto más precozmente se emplee

• Su perfil de toxicidad es bajo y su tolerancia es buena• En un futuro habrá que resolver dudas y controversias acerca de su eficacia en regímenes de combinación con agentes citostáticos o AA modernos

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