Presente y futuro del tratamiento farmacológico de la obesidad · Bupropion-naltrexona y seguridad...

Presente y futuro del tratamiento farmacológico de la obesidad

Juan José Gorgojo Martínez

Unidad de Endocrinología y Nutrición

Conflicto de intereses

• J.J. Gorgojo Martínez declara que ha recibido honorarios por

conferencias, actividades formativas, asesorías científicas y trabajos de

investigación de otras empresas farmacéuticas durante los últimos 5

años:

Abbott, Almirall, Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim, Ferrer, Jannsen,

Lilly, MSD, Mundipharma, Novo-Nordisk, Pfizer, Recordati, Roche y

Sanofi.

Agenda

• ¿Necesitamos fármacos para la obesidad?

• El presente: fármacos comercializados

• El futuro: nuevos fármacos en desarrollo

Adaptación hormonal a la pérdida de peso con VLCD durante 10 semanas

Sumithran P et al. N Engl J Med. 2011 Oct 27;365(17):1597-604

N 50

Adaptación a la pérdida de peso La obesidad protege a la obesidad

CCK = cholecystokinin ; GLP-1 = glucacon like peptide 1; NREE = nonresting energy

expenditure; PYY = peptide YY; SNS = sympathetic nervous system; REE = resting

energy expenditure; T4 = thyroxine; TEE = total energy expenditure.

Metabolism Changes

Fat oxidation, cortisol

Nervous System Changes

SNS activity, increased mesolimbic

reward center activity

Anorexigenic Hormones

Leptin, PYY, CCK, GLP-1,

amylin, insulin

Orexigenic Hormones

Ghrelin

Eating Behavior Changes

Hunger, preference for calorie dense

foods

Energy Expenditure

TEE, REE,

NREE, T4

Body Weight

Sumithran P, Proietto J. Clin Sci (Lond). 2013;124:231-241.

References: 1. Jensen MD et al. Circulation 2014; 129:S102–38; 2. Courcoulas AP et al. JAMA 2013; 310:2416–25; 3. George Washington University School of Public Heath and Health Services 2012: Obesity Drug Outcome Measures. Available at: https://publichealth.gwu.edu/pdf/obesitydrugmeasures.pdf.

Opciones terapéuticas en la obesidad

Lifestyle modification

Gastric band

Gastric bypass

Pharmacotherapy PLUS lifestyle modification

0% 3%1 10%1 32%216%2

Percentage weight loss

https://publichealth.gwu.edu/pdf/obesitydrugmeasures.pdf

Barreras para la prescripción de fármacos para la obesidad

• Preocupación por seguridad

• antecedentes dexfenfluramina, sibutramina, rimonabant

• Expectativas no realistas

• objetivo deseado por pacientes 32% peso basal

• Necesidad de tratamiento a largo plazo

• no percepción de la obesidad como enfermedadcrónica

• se usan a corto plazo

• Estigmatización del paciente con obesidadpor el sistema sanitario

• falta de financiación de fármacos

• el paciente tiene la culpa

Gorgojo-Martínez JJ. Elaborada a partir de : Bessesen DH, Van Gaal LF. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Mar;6(3):237-248.

Agenda




Mecanismo de acción de fármacos aprobados para el tratamiento de la obesidad

Bupropion/naltrexonaFenterminaLiraglutida

(sistema recompensa mesolímbico)

Bupropion/naltrexonaLiraglutidaLorcaserina

Topiramato/fentermina(núcleo arcuato)

Orlistat(intestino delgado)

Gorgojo-Martínez JJ.

Fármaco Efecto

Inhibidor lipasa pancreática

Orlistat Disminuye absorción de grasa intestiino

Agonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT2C

Lorcaserina Anorexígeno

Combinación de noradrenérgico con anticomicial gabaérgico

Fentermina/Topiramato

Anorexígeno

Combinación de inhibidor de recaptación de NA y dopamina con antagonista opiáceo m

Naltrexona/bupropion

Anorexígeno

Agonista de receptor de GLP-1 a dosisaltas

Liraglutida Anorexígeno

Orlistat, un inhibidor de la lipasa pancreática

EMA:

• 120 mg TID: IMC > 30 kg/m2 o IMC ≥ 28 kg/m2 con factores de

riesgo asociados.

• 60 mg TID: IMC ≥28 kg/m2

Davidson MH, et al. JAMA. 1999;281:235-242. Rucker D et al. BMJ 2007;335:1194-9.

-8,8-7,6

-5,8-4,5

-10

-8

-6

-4

-2

0

52 weeks 104 weeks

Orlistat 120 mg Placebo

W

eig

ht

(%)

P<0.001P<0.001

Metaanálisis 16 ECA n 10631

Eficacia de orlistat sobre la pérdida ponderal

26

XENDOS: Orlistat produce pérdidas de

peso a largo plazo

- 4.1 kg

- 6.9 kg

p<0.001 vs placebo

0 1 año 2 años 3 años 4 años-12

-9

-6

-3

0

Placebo + cambio estilo vida Orlistat +cambio estilo vida

Años

Cambio

en peso (kg)

+ 68%

+ 52%

Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004, 27:155-161

XENDOS: Orlistat produce pérdida de peso a largo plazo

Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004, 27:155-161

Reducción de riesgo de progresión a DM2 37%

Eficacia de orlistat sobre la HbA1c en pacientes con DM2

Metaanálisis de 12 ECA multicéntricos doble ciego controlados con placebo (n 2802 pacientes con DM tipo 2 >18 años e IMC >25 kg/m2)

Orlistat 120 mg tid o placebo 3-12 meses

HbA1c 6.9-9.8%

Diferencia HbA1c -0.56% (95% CI: -0.94;-0.17, p< 0.001)

Diferencia peso :-2.10 kg (95% CI: -2.3;−1.8, p< 0.001)

Aldekhail NM,et al. Obes Rev. 2015 Dec;16(12):1071-80.

Otros beneficios observados con orlistat en ECA

Reducción del perímetro abdominal y la grasa visceral

Reducción de CT, LDL y triglicéridos

Aumento de la sensibilidad a la insulina

Reducción de TAS y TAD

Reducción de citoquinas proinflamatorias

Aumento de adiponectina

Sahebkar A, et al. J Am Soc Hypertens. 2018 Feb;12(2):80-96. Sahebkar A, et al. Pharmacol Res. 2017 Aug;122:53-65. Derosa G,et al.

Br J Clin Pharmacol. 2016 May;81(5):819-34.Coutinho W. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/2 Rucker D et al. BMJ 2007;335:1194-9.

Combinación bupropion/naltrexona

+

ANTAGONISTA OPIÁCEO MUINHIBIDOR DE RECAPTACIÓN DE

NA Y DOPAMINA

bupropion

naltrexona

EMA:

•adultos con IMC ≥30 kg/m2 ó

•adultos con IMC ≥27 kg/m2 con comorbilidades relacionadas con la obesidad, como HTA

controlada, DM2 o dislipemia

Receptores MC4

Receptores µ-opioides NPV

2. a-MSH estimula el R-MC4

3.Disminuye apetito

4.Aumenta gasto energético

POMC(N. Arcuatus)

5. b-endorfina se une a Receptores Opioides µ presinápticos inhibiendo a la neurona POMC y la liberación de ɑ-

MSH.

ɑ-MSH

1.Liberación de a-MSHy b-endorfina

ɑ-MSH.b-endorfina

POMC

SISTEMA HIPOTALÁMICO DEL HAMBREMecanismo hipotalámico de acción de bupropion-naltrexona

Modificada de Billes SK et al. Pharmacol Res. 2014;84:1-11.

Receptores MC4

Receptores µ-opioides NPV

2. a-MSH estimula el R-MC4

3.Disminuye apetito

4.Aumenta gasto energético

POMC(N. Arcuatus)

5. Naltrexona impide la unión de la b-endorfina a Receptores Opioides µ

presinápticos por lo que no inhibe a la neurona POMC y facilita la liberación

de ɑ-MSH.

ɑ-MSH

1.Liberación de a-MSHy b-endorfina

ɑ-MSH.b-endorfina

POMC

Modificada de Billes SK et al. Pharmacol Res. 2014;84:1-11.

BUPROPION

DA + NA

NALTREXONA

Mecanismo hipotalámico de acción de bupropion-naltrexona

Bupropion-naltrexona en obesidad. Estudio COR-1.

Greenway FL, et al Lancet 2010 AUG 21;376:595-605

Efecto de bupropion-naltrexona sobre marcadoresde riesgo cardiometabólico. Estudio COR-2

Risk Factors(Mean % Weight Loss)

Naltrexone/Bupropion SR

(6.4%) P value*

Systolic BP, mmHg 0.6 0.039

Diastolic BP, mmHg 0.4 NS

Triglycerides, % -9.8 <0.001

LDL-C, % -6.2 0.008

HDL-C, % 3.6 <0.001

hsCRP, mg/L -28.8 <0.001

FBG, mg/dL -2.8 NS

*P value vs placebo.

BP, blood pressure; COR II, CONTRAVE Obesity Research II; FBG, fasting blood glucose; SR, sustained release.

Apovian C, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21:935-943.

COR II Study

COR = CONTRAVE Obesity Research; LOCF = last observation carried forward; MITT = modified intent to treat; SR, sustained release.

Hollander P, et al. Diabetes Care. 2013;36:4022-4029.

-0,1

-0,6

-1

-0,5

0

COR-Diabetes Study

A

1C

(%

)

Placebo

(n=159)

Naltrexone/

bupropion SR

(n=265)

Change in A1C Change in Weight

P<0.001

Baseline

Mean A1C (%) 8.0 8.0

W

eig

ht

(%)

Placebo

(n=159)

Naltrexone/

bupropion SR

(n=265)

-1,8

-5-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

P<0.001

Bupropion-naltrexona en DM2.Estudio COR-DM (12 meses)

BL106 kg

Bupropion-naltrexona y seguridad CV. Estudio LIGHT.

While the trial was ongoing, the sponsor publicly released the confidential 25% interim results via a patent publication. The study’s

academic leadership recommended termination of the trial due to the breach of confidentiality.

Nissen SE,et al. JAMA. 2016 Mar 8;315(10):990-1004.

Liraglutida para el tratamiento de la obesidad

EMA:


•adultos con IMC ≥27 kg/m2 con comorbilidades relacionadas con la obesidad, como HTA, DM2,

prediabetes, dislipemia o apnea del sueño.

Liraglutida es detectable en el SNC del ratóntras su administración periférica

Autofluorescenceliraglutide750

GLP-1R, glucagon-like peptide-1 receptor; s.c., subcutaneous.Secher A et al. J. Clin. Invest 2014;124:4473–88.

Peripheral (s.c.) once-daily injection of liraglutide750 to mice for 4 days

Regulación propuesta de la activación neuronal por GLP-1

GABA

Arcuate nucleus

GLP-1R

POMC

+

GLP-1R

+

+

–

NPY

GABA, gamma-aminobutyric acid; GLP-1R, glucagon-like peptide-1 receptor; NPY, neuropeptide Y; POMC, pro-opiomelanocortin

Secher et al. J Clin Invest 2014;124:4473–88

GLP-1

Satiety

Hunger

La infusión de GLP-1 induce un efecto anorexígenosimilar a la ingesta en voluntarios sanos

Blood oxygen level-dependent (BOLD) functional magneticresonance imaging (fMRI)

Cambios en señal BOLD tras imágenes de comida en amígdala, caudado, ínsula, núcleo accumbens,corteza orbitofrontal y putamen

De Silva A et al. Cell Metab. 2011 Nov 2;14(5):700-6.

Liraglutida regula los aspectos tanto placenteros comohomeostáticos del apetito

AgRP, péptido relacionado con agouti; CART, tránscrito regulado por cocaína y anfetamina; arGLP-1, agonista del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1; NPY, neuropéptidoY; POMC, pro-opiomelanocortina.Adaptado de: Billes SK, et al. Pharmacol Res. 2014;84:1–11; Secher A, et al. J Clin Invest 2014;124:4473–88; Geloneze B, et al. Drugs 2017;77:493–503; Tsai-HsiuLu T, et al. American Diabetes Association, 9–13 June 2017, San Diego, USA: Poster Number 1072-P.

Núcleoarcuato

POMC/ CART

NPY/ AgRP

NPY/AgRPHambre

POMC/CARTSaciedad

Liraglutida y semaglutida

Regulación homeostática

Placentero

Córtexprefrontal

Amígdala

Área ventral tegmental

Sustancia negra

Nucleus accumbens

Estriado

Hipotálamo

Homeostático

Liraglutide 3.0 mg: desarrollo clínico fase 3aPrograma SCALE

Liraglutide 3.0 mgn=180

Placebon=179

SCALE Sleep Apnoea

In individuals with sleep apnoea

Effect of liraglutide in subjects with obesity

and moderate to severe OSA

n=359

SCALE Obesity and Prediabetes

In an obese/prediabetic population

Liraglutide 3.0 mg n=2,487

Placebo n=1,244

Weight management & delayed onset of diabetes

n=3,731


Placebon=212

Liraglutide 1.8 mg n=211

SCALE Diabetes

In a diabetic population

Weight management in type 2 diabetes

n=846


Placebon=210

SCALE Maintenance

A weight maintenance trial

Prevention ofweight regain

n=422

Pi-Sunyer et al. Diabetologia 2014:57;Abstract 73-OR; Davies et al. Diabetologia 2014:57;Abstract 39-OR; Blackman et al. Diabetologia 2014:57;Abstract 184-OR; Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51

SCALE-IBT2

Liraglutide 3.0 mg + IBT

n=142

Placebo + IBT n=140

Weight management with liraglutide 3.0 mg used as adjunct to IBT

Liraglutide 3.0 mg + IBT + basal insulin

n=198

Placebo + IBT + basal insulinn=198

SCALE-Insulin1

Clinical benefit of Liraglutide + IBT in patients taking basal

insulin

IBT, Intensive Behaviour Therapy

1. Garvey et al. European Congress on Obesity (ECO) 2019. Oral presentation 2. Wadden et al. European Congress on Obesity (ECO) 2019. Oral Presentation

Liraglutide 3.0 mg: desarrollo clínico fase 3bPrograma SCALE

30

1. Pi-Sunyer et al. N Engl J Med 2015;373:11–22; 2. le Roux CW et al. Lancet. 2017;389:1399–1409; 3. Davies et al. JAMA 2015;314:687–99; 4. Blackman et al. Int J Obes (Lond) 2016;40:1310–19; 5. Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51

Eficacia de liraglutida 3 mg en pacientes con obesidad: el programa SCALE (fase III).

Run-in weight loss:6.0%

2.0%

6.0%

1.6%

5.7%

2.6%

8.0%

SCALE Obesity and Prediabetes1,2 SCALE Diabetes3

56 weeksn=623

SCALE Sleep Apnoea4

32 weeksn=353

Liraglutide 3.0 mg

Placebo

Weight loss at end of trial

SCALE Maintenance5

12-week run-in*; 56-weeks; n=382

0.2%

6.2%

1.9%

6.1%

160 weeksn=2254

56 weeksn=3652

Data are observed means; last observation carried forward at end of trial; N, number of individuals contributing to the analysis *Low calorie diet (total energy intake 1200–1400 kcal/day)

31

≥5% >10% ≥5% >10% ≥5% >10%≥5% >10%

Liraglutide 3.0 mg Placebo

1. Pi-Sunyer et al. N Engl J Med 2015;373:11–22; 2. le Roux CW et al. Lancet. 2017;389:1399–1409; 3. Davies et al. JAMA 2015;314:687–99; 4. Blackman et al. Int J Obes (Lond) 2016;40:1310–19; 5. Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51

OR 3.9*

OR 5.3*

OR 6.8*

OR 7.1*

OR 4.8*

OR 4.3*

OR 3.9*

OR 19.0*

Weight loss Additional weight lossafter run-in*p<0.001. Data are observed proportions (except SCALE Diabetes, which is estimated proportions) with LOCF at end of trial;

†, individuals with prediabetes at trial entry; ‡, low calorie diet (total energy intake 1200–1400 kcal/day);LOCF, last observation carried forward; N, number contributing to the analysis

≥5% >10%

OR 3.2*

OR 3.1*

63.2

27.133.1

10.6 9.9

24.823.7

49.654.3

21.425.2

6.7

46.3

18.523.4

1.7

50.5

21.826.1

6.3

SCALE Obesity and Prediabetes1,2 SCALE Diabetes3 SCALE Sleep Apnoea4 SCALE Maintenance5

56 weeks; n=3652

160 weeks; n=2210†

12-week run-in‡;56-weeks;

n=38232 weeks;

n=35356 weeks;

n=623

Eficacia de liraglutida 3 mg en pacientes con obesidad: el programa SCALE (fase III).

47

31

0

2

4

6

8

10

12

0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160

SCALE Obesity and PrediabetesParticipantes con dx de DM a lo largo de 3 añosKaplan–Meier plot: 0–160 weeks

504

205

Weeks

160

1472 1313 1204 1135 1060 977 910 830 799863738 636 569 523 468 422 376 328 310350

n=

n=776

296

172

Off drug follow up Off drug follow up

Liraglutide 3.0 mg Placebo Placebo: 11%Liraglutide 3.0 mg: 3%

Part

icip

ants

(%

)

Full analysis set. Numbers in the figure correspond to the accumulated number of diagnosed participants.T2DM, type 2 diabetes mellitus.

le Roux et al. Lancet 2017; (Published online Feb 22), DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30069-7

Hazard ratio 0.21 [95% CI, 0.13 to 0.34]

http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30069-7

Risk Factors(Mean % Weight Loss)

Liraglutide 3 mg*(4.4%) P value

Systolic BP, mmHg -2.8 <0.0001

Diastolic BP, mmHg -0.6 NS

Triglycerides, % -6.0 0.0003

Total cholesterol, % -2.0 0.03

LDL-C, % -0.9 NS

HDL-C, % 0.9 NS

VLDL-C, % -6.0 0.0002

FFAs, % -5.0 0.03

Waist circumference, cm -3.5 <0.0001

*Placebo-adjusted values; P values represent comparisons to placebo (ANCOVA).

Full analysis set of 3-year data. Fujioka et al. ENDO 2016, 1–4 April 2016, Abstract 24365.

SCALE Obesity and PrediabetesEfecto sobre FRCV a 3 años

LIRA 3 mg vs LIRA 1.8 mg: mayor beneficio en peso que en HbA1c. Estudio SCALE diabetes.

Note: Observed means, last observation carried forward (LOCF) at end of trial. N=number of randomised participantsDavies M, et al. JAMA. 2015;314(7):687-699.

MACE 3

(-13%)Muerte CV

(-22%)

Mortalidad total

(-15%)

Progresión enfermedad renal

(-22%)

Seguridad CV con liraglutida. El estudio LEADER

Marso SP et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.

Lorcaserina, un agonista selectivo 5-HT2C sin efectosobre receptores 5-HT2B cardiacos

10 mg bid

FDA:


adultos con IMC ≥27 kg/m2 con comorbilidades relacionadas con la obesidad, como HTA, DM2 o

dislipemia

Efecto de lorcaserina sobre el peso corporal. Estudio BLOOM.

PP 5.8%

PP 2.2%

Smith SR et al. N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):245-56

Efecto de lorcaserina sobre control glucémico. Estudio BLOOM-DM

O'Neil PM et al. Obesity (Silver Spring). 2012 Jul;20(7):1426-36

Seguridad CV de lorcaserinaEl estudio CAMELLIA

Bohula EA et al. N Engl J Med. 2018 Sep 20;379(12):1107-1117

N 12000T seg. 3.3 añosEdad 64 años64.2% varonesIMC 35 kg/m2DM2 56.4%ECV 74.8% peso vs PBO40 meses -1.9 kgDiscontinuación37.5% vs 39.4% PBO

(MACE 3)

Combinación topiramato de liberación extendida con fentermina de liberación inmediata

FDA:


•adultos con IMC ≥27 kg/m2 con comorbilidades relacionadas con la obesidad, como HTA, DM2 o dislipemia

+

Topiramato-fentermina en obesidad. Estudio SEQUEL.

-1.8%

-9.3%

-10.5%

Garvey WT et al. Am J Clin Nutr. 2012 Feb;95(2):297-308.

-0,1

-0,6

-0,4 -0,4

-1,1-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

Eficacia de la combinación topiramato-fenterminaen DM2

Gadde KM et al. Lancet 2011; 377: 1341–52. Ficha técnica Qsymia FDA

-1,9-1,2

-6,8

-8,8-8

-10

-8

-6

-4

-2

0placebo

TOP/FENT dosismedia

TOP/FENT dosis alta

HbA1c basal 6.8 6.8 6.8% 8.6 8.7 Peso basal 103 kg 94 kg

Reducción HbA1c Reducción % peso corporal

28 sem 28 sem52 sem 52 sem

Orlistat1,2 Lorcaserin3-5 Phentermine/ topiramate6-8

Naltrexone/

bupropion9,10 Liraglutide 3 mg11,12

Study (no. weeks), no. ITT

patients in treatment group

Davidson et al

(52), n=657

XENDOS

(208), n=1640

BLOSSOM

(52), n=1602

BLOOM (52),

n=1538

BLOOM-DM

(52), n=256

EQUIP (56),

n=512

CONQUER

(56), n=995

SEQUEL (108),

n=295

COR I

(56), n=583

COR II (56),

n=1001

SCALE-Main

(56), n=212

SCALE (56),

n=2487

Baseline weight (kg) 100.7 110.4 100.1 100.4 106.0 115.2 103.0 101.9 99.7 100.3 100.4 106.2

Placebo-Subtracted Changes from Baseline, Highest Approved Dose

(Not Head-to-Head Trials)

W

eig

ht

(%)

1. Davidson MH, et al. JAMA. 1999;281:235-242. 2. Torgerson JS, et al. Diabetes Care. 2004;27:155-161. 3. Fidler MC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:3067-

3077. 4. Smith SR, et al. N Engl J Med. 2010;363:245-256. 5. O’Neil PM, et al. Obesity. 2012;20:1426-1436. 6. Allison DB, et al. Obesity (Silver Spring). 2012;20:330-

342. 7. Gadde KM, et al. Lancet. 2011;377:1341-1352. 8. Garvey WT, et al. Am J Clin Nutr. 2012;95(2):297-308. 9. Greenway FL, et al. Lancet. 2010;376:595-605. 10.

Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21:935–943. 11. Wadden TA, et al. Int J Obes (Lond). 2013;37:1443-1451. 12. Pi-Sunyer X, et al. N Engl J Med.

2015;373:11-22.

-3,0 -2,8 -3,0-3,7

-3,0

-9,3 -8,6 -8,7

-4,8 -5,2-6,0

-5,4

-10

-8

-6

-4

-2

0

Eficacia comparativa de los fármacos para la obesidad (restado el efecto del placebo)

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

Mean w

eig

ht

loss (

kg)

Week

ITT-LOCF from

screening

–6.5 kg–4.9 kg

–6.5 kg–6.8 kg–7.5 kg–9.7 kg

n=356 n=268n=472

n=561

Scre

enin

g

Random

isation

All on liraglutide/placebo switched to liraglutide 2.4 mg at week 52, then between 70–96 weeks (shaded) to 3.0 mg

Placebo

Orlistat

Liraglutide 1.2 mg

Liraglutide 1.8 mg

Liraglutide 2.4 mg

Liraglutide 3.0 mg

-3 0 8 20 32 40 48 52 6856 80 92 104

Mean (±SE). Observed means with no imputation for individuals completing each scheduled visit. ITT, intention-to-treat; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error

Astrup et al. Int J Obes (Lond) 2012;36:843–54

Superioridad de liraglutida vs orlistat en pacientesobesos sin DM (fase 2)

Pacientes con IMC>30 o IMC>27 + comorbilidades con prescripción de orlistat o liraglutida que recibieron

al menos una dosis del fármaco

Revisión retrospectivahistoria clínica

electrónica HUFA n 500

Cohorte 1: pacientes con orlistat n 400

Consulta de obesidad Endocrinología HUFAFecha inicio: junio 1999Fecha fin: enero 2018

Estudio XENSOR (XenicalR and SaxendaR in Obesity; Real-life experience)

Cohorte 2: pacientes con liraglutida n 100

Valoración de resultados a 3-6 meses (V2) y última visita (V3) Diferencias estadísticas ajustadas en reducción de peso, IMC, cintura,

PA, glu basal, HbA1c, lípidos, transaminasas y tolerabilidad

Gorgojo-Martínez JJ et al. Int J Clin Pract. 2019 Nov;73(11):e13399.

Alcorcón 168141 habitantes

Renta per cápita 15560 euros

Estudio XENSOR. Evolución del peso

-3.0 kg (IC95% -4.3 ;-1.8 kg) p <0.001**

-4.7 kg (IC95% -6.4;-2.9 kg) p <0.001 **

*Todas las diferencias respecto al valor basal p<0.0001** Diferencias entre grupos ajustadas por edad, sexo, peso basal, IMC basal, diagnóstico previo de DM, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distimia y SAOS

* * * *


Estudio XENSOR. Pérdida >5% y >10% del peso basal

Visita 3-6 meses Visita final

variables lira vs orlistat

(ORaj, IC 95%)

p

pacientes con pérdida >5%

V2

V3

3.38 (1.90-6.04)

7.06 (3.81-13.07)

<0.0001

<0.0001

pacientes con pérdida >10%

V2

V3

1.73 (0.68-4.40)

2.20 (1.00-4.77)

0.254

0.05


Estudio XENSOR. Evolución de los pacientes con prediabetes

liraglutida (35%, 35/100) orlistat (40%, 160/400)

El HOMA-R (basal 3.9) se redujo -1.2 (IC 95% -2.3;-0.06, p 0.04) en pacientes con liraglutidaEl HOMA-R (basal 3.2) no se redujo de forma significativa en pacientes con orlistat

p<0.0001 entre tratamientos

Gorgojo-Martínez JJ et al. Int J ClinPract. 2019 Nov;73(11):e13399.

Efectos adversos y c.i.

ORLISTAT

Esteatorrea, incontinencia fecal, disminución absorción vitaminas liposolubles y algunos fármacos.

C.I.: malabsorción, colestasis, nefrolitiasis por oxalatos

LORCASERINA

Cefaleas, náuseas, mareo, cansancio, boca seca, estreñimiento, diarrea

C.I: toma de fármacos serotoninérgicos

BUPROPION/NALTREXONA

Náuseas, cefaleas, insomnio, vómitos, estreñimiento, diarrea, mareos, ansiedad, xerostomía.

C.I: HTA mal controlada, epilepsia, anorexia, bulimia, depresión, uso de opiáceos, retirada de alcohol o

Drogas, IMAOs

TOPIRAMATO/FENTERMINA

Cefaleas, parestesias, insomnio, boca seca, estreñimiento, alteración cognitiva,

mareo, depresión, disgeusia C.I: hipertiroidismo, glaucoma, IMAOs, aminas simpaticomiméticas

LIRAGLUTIDA

Náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, colelitiasis, aumento Fc

C.I: pancreatitis, carcinoma medular tiroides ó MEN2, colecistopatía aguda

Garvey WT et al. Endocr Pract. 2016 Jul;22 Suppl3:1-203.

Agenda




Lys

Lys

Lys

Lys Lys Lys

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

a. graso C-16 ó C-18

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Glu

Arg

Derivados de exendina 4

(incretin-miméticos “-natida”)

Derivados de GLP1 humano

(análogos GLP1 “-glutida”)

exenatidaexenatida LAR

lixisenatida

liraglutida

albiglutida

dulaglutidaFracción Fc IgG4

GLP1

enlace

AiB * en semaglutida

Ag

lycosylated

Fc

Ag

lycosylated

Fc

efpeglenatida

Modificado de JJ Gorgojo. Endocrinol Diabetes Nutr Supl. 2017;1(1):19-28

semaglutida

AR GLP-1 con desarrollo clínico en obesidad

Semaglutida sc diaria en pacientes con obesidad (fase 2, n 957)

O´Neil PM et al. Lancet 2018; 392: 637–49

Semaglutida 2.4 mg/semana sc en obesidadPrograma STEP (fase 3a) y estudio de seguridad CV SELECT

Fuente: NovoNordisk, Investor Presentation. 2018; clinicaltrials.gov

STEP 5304 patients Two-year Effect and Safety of Semaglutide 2.4 mg OW

Efpeglenatida semanal o quincenal sc en obesidadEl estudio BALANCE. Resultados a 20 semanas

pérdida peso (kg) % pacientes con pérdida ponderal>5% y >10%

Pratley RE et al. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov;21(11):2429-2439

Nuevos fármacos en investigación para el tratamiento de la obesidad

•Amilinmiméticos (davalintida)•Análogos de oxintomodulina•Análogos de PYY•Análogos de leptina (metreleptina,metreleptina/pramlintida)•Agonistas duales GLP1/glucagón , GLP-1/GIP•Triagonistas GLP1/GIP/glucagón

Gorgojo-Martínez JJ Elaboración propia

producción

ácidos grasos

apetito

vaciamiento

gástrico

lipólisis

termogénesis

•Agonistas MC4R (setmelanotida)•Antagonistas NPY5R (velneperit)•Antagonistas CB1R (cannabidiol) •Combinación bupropion-zonisamida•Inhibidor recaptación monoaminas(tesofensina, metilfenidato)•Análogos de FGF21 (pegbelfermina)

•Inhibidores aminopeptidasa2(beloranib)•Análogos de FGF21 (pegbelfermina)•Análogos de glucagón

•Inhibidores aminopeptidasa 2 (beloranib)•Análogos de FGF21 (pegbelfermina)•Análogos de glucagón•Agonistas duales GLP1/glucagón•Triagonistas GLP1/GIP/glucagón

•Amilinmiméticos(davalintida)•Análogos de oxintomodulina•Análogos de PYY•Agonistas duales GLP1/glucagón•Triagonistas GLP1/GIP/glucagón

absorción

grasa

•Inhibidores lipasa pancreática(cetilistat) OBLEAN® en Japón

Brandt SJ, et al. Peptides. 2018 Feb;100:190-201.

Imitando a la cirugía bariátrica: poliagonistasintestinales en el tratamiento de la obesidad

Efectos dominantes en animales de experimentación

Brandt SJ, et al. Peptides. 2018 Feb;100:190-201. Tschöp MH, et al. Cell Metab. 2016 Jul 12;24(1):51-62.

Co-agonistas unimoleculares GLP1-glucagón

Eficacia de cotadutida (co-agonista GLP1-glucagón) 300 ug/d scvs PBO en pacientes con DM2 en tto con metformina

Henderson SJ et al. Diabetes Obes Metab. 2016 Dec;18(12):1176-1190.Parker et al. EASD 2019. Oral Presentation # 113

32 aaácido graso 16C

Co-agonistas unimoleculares GLP1-GIP (twincretinas)


Tirzepatida semanal (co-agonista GLP-1 y GIP) muestra mayor eficacia que dulaglutida

Frias JP,et al. Lancet. 2018 Nov 17;392(10160):2180-2193.

39 aaácido graso 20C


Tri-agonistas unimoleculares GLP1-glucagón-GIP

Finan B, et al. Nat Med. 2015 Jan;21(1):27-36.

Eficacia del co-agonista GLP1-glucagón-GIP en ratones obesos DIO

-15.7%

-26.6%

Conclusiones: Superando barreras para la prescripción de fármacos para la obesidad• Preocupación por seguridad

• farmacovigilancia

• estudios en vida real

• Expectativas no realistas

• objetivos moderados (5-10%)

• explicar beneficios (prevención comorbilidades)

• nuevos fármacos más potentes

• Necesidad de tratamiento a largo plazo

• enfermedad crónica requiere tratamiento crónico

• Estigmatización del paciente con obesidad por el sistema sanitario

• los fármacos son necesarios por los mecanismos fisiológicoscompensadores

• conseguir financiación en pacientes de mayor riesgo (¿visado?)

Presente y futuro del tratamiento farmacológico de la obesidad · Bupropion-naltrexona y seguridad...

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