Programa Nacional de Consensos Inter-Sociedades Programa ...€¦ · Las entidades autoras,...

A R T Í C U L O E S P E C I A L RAMR 2019;Supl. 1ISSN 1852 - 236X

Programa Nacional de Consensos Inter-SociedadesPrograma Argentino de Consensos de

Enfermedades Oncológicas

CONSENSO NACIONAL INTERSOCIEDADESSOBRE CARCINOMA DE PULMÓN

CÉLULAS NO PEQUEÑAS (CaPCNP)

Julio de 2017

Instituciones participantes

Asociación Argentina de Oncología Clínica, Asociación Argentina de Cirugía, Asociación Argentina de Medicina Respiratoria, Asociación Argentina de Broncoesofagología, Asociación Médica Argentina, Instituto Nacional del Cáncer, Instituto de Oncología “Angel H. Roffo”, Sociedad Argentina de Cancer-ología, Sociedad Argentina de Cirugía Torácica, Sociedad Argentina de Patología, Sociedad Argentina de Radiología, Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica, Academia Nacional de Medicina.

Las Sociedades fueron convocadas por la Academia Nacional de Medicina, por intermedio del Instituto de Estudios Oncológicos, ante la iniciativa de la Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica. Las entidades autoras, miembros del Programa Argentino de Consensos de Enfermedades Oncológicas y del Programa Nacional de Consensos Inter-Sociedades avalan la actualización de este Consenso Mul-tidisciplinario que aúna los criterios propuestos por los profesionales involucrados en la prevención, diagnóstico y tratamiento del Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (CaPCNP).

Las Instituciones autoras se comprometen a difundir y promover el uso del contenido de este docu-mento en todas las áreas y entidades responsables del manejo de la Salud, PAMI, Institutos Nacionales, Provinciales y Municipales, Colegios Médicos, entidades de Medicina Prepaga, Obras Sociales, Mutuales, Superintendencia de Seguros de Salud de la Nación, Hospitales de Comunidad, Hospitales Universitarios y demás entidades relacionadas; y su aplicación por todos los especialistas del país.

Julio de 2017

TABLA DE CONTENIDOS

EPIDEMIOLOGÍA

Incidencia, prevalencia y supervivencia .......................................................................................... 1Factores genéticos ............................................................................................................................. 2Factores de riesgo .............................................................................................................................. 3Quimioprevención ............................................................................................................................. 5

ESTUDIOS HISTOPATOLÓGICO Y MOLECULAR

Clasificación OMS, 2015 ................................................................................................................... 7Factores pronósticos y predictivos de respuesta terapéutica .......................................................... 14Estudios moleculares ........................................................................................................................ 15Estadificación patológica .................................................................................................................. 18

DIAGNÓSTICO

Pesquisa y detección temprana ........................................................................................................ 25Síntomas ............................................................................................................................................ 28Diagnóstico por imágenes ................................................................................................................. 29Broncoscopía ..................................................................................................................................... 31Nódulo solitario de pulmón .............................................................................................................. 32Estadificación mediastinal ................................................................................................................ 36Detección de metástasis a distancia ................................................................................................. 42Estrategias para la estadificación .................................................................................................... 43Evaluación prequirúrgica ................................................................................................................. 45

TRATAMIENTO

Estadios I Y II ............................................................................................................................. 49Tratamiento quirúrgico ................................................................................................................ 49Tratamiento radiante ................................................................................................................... 52Estadio III ................................................................................................................................... 57Quimiorradioterapia ..................................................................................................................... 57Quimioterapia asociada a cirugía ................................................................................................. 59Combinación quimio-radioterapia de inducción y cirugía .......................................................... 60Tratamiento radiante ................................................................................................................... 61Quimioterapia adyuvante ............................................................................................................ 67Estadio IV .................................................................................................................................... 69Primera línea de tratamiento ....................................................................................................... 69Terapia de mantenimiento ........................................................................................................... 74Segunda línea de tratamiento ...................................................................................................... 78

SITUACIONES ESPECIALES

Tumores de la pared costal, de bronquios próximos a la carina y mediastino .............................. 82Vértice pulmonar .............................................................................................................................. 83Nódulos satélites ............................................................................................................................... 85SBRT en enfermedad avanzada ....................................................................................................... 90

TRATAMIENTOS PALIATIVOS

Obstrucción de la vía aérea central .................................................................................................. 92Derrame pleural ................................................................................................................................ 95Tos ...................................................................................................................................................... 95Disnea ................................................................................................................................................ 96Síndrome de vena cava (SVCS) ........................................................................................................ 96Hemoptisis ......................................................................................................................................... 98Síntomas de las metástasis a distancia ............................................................................................ 99

ANEXOS

Anexo 1 .............................................................................................................................................. 103Anexo 2 .............................................................................................................................................. 104Anexo 3 .............................................................................................................................................. 107Anexo 4 .............................................................................................................................................. 107

1Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

EPIDEMIOLOGÍA

• Incidencia,prevalenciaysupervivencia• Factoresgenéticos• Factoresderiesgo• Quimioprevención

Incidencia, prevalencia y supervivencia

Elcáncerdepulmón(CaP)eslacausademuerteporcáncermásfrecuente,siendoresponsabledel24%delamortalidadenhombresy21%enmujeres1,2,conunatendenciacreciente.AprincipiosdelsigloXXelCaPeraunaneoplasiadeescasafrecuenciaconunamortalidadanualde10por100.000hombres.En1950suincidenciayahabíaaumentadoseisvecesloquemotivóqueserealizaranlosprimerosestudiosepidemiológicosquevincularonalCaPconeltabaco.Suincidenciaaumentósignificativamenteenlasmujeresenparaleloalincrementodelhábitodefumarenelsexofemenino;yesasíque,enEstadosUnidos,lamortalidadporCaPenmujeresen1986cruzólacurvademortalidadporcáncerdemama.Enelaño2006,lamortalidadporCaPfuemásaltaquelaasociadaacáncerdemama,próstataycoloncombinados.Parael2009laSociedadAmericanadelCáncer(American Cancer Society)habíaproyectadounaincidenciade116.090nuevoscasosenhombresy103.350enmujeres1-4.ElCaPesunaneoplasiademuymalpronóstico.Lamayorsupervivenciaglobalalos5añosesla

observadaenEstadosUnidosyalcanzael15%,mientrasqueenEuropaesalrededordel8%,igualqueenlospaísesconmenordesarrolloeconómico.EnChina,apesardelbajoíndicedetabaquismoseobservaunamayorincidenciadeCaPenlasmujerescomparadaconlaobservadaenlaseuropeas.LamortalidadenelReinoUnidohadisminuidotantoenhombrescomoenmujeresjóvenes.EnotrospaísesdeEuropalaincidenciasigueenaumento4,5.LaincidenciaestimadaporelCentroInternacionaldeInvestigacionessobreelCáncer(International

Agency for Research on Cancer -IARC)en20126,paraArgentina,fuede11.244casosanualesparahombresymujeres,quecorrespondeal9,8%deloscasosnuevosdecánceranuales.ElCaPocasionamásde9.000defuncionesporañoenambossexosrepresentandoel15%delamortalidadporcáncer(Figura 1)ycontinúasiendolacausaprincipaldemuerteporestaafeccióncondiferenciasimportantes

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Figura 1. Mortalidad por cáncer en hombres y mujeres. Distribución relativa de las principales loca-lizaciones. Argentina, 2014

RAMR 2019;Supl. 1:1-108ISSN 1852 - 236X

Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 20192

entresexos,yaqueel70%delosfallecimientosseprodujeronenhombres.Sinembargo,seobservaundescensomarcadoenelsexomasculinoespecialmenteapartirdelaño2012conunporcentajeestimadodecambioanual(PECA)del3,3%,mientrasqueseobservaunincrementoenlasmujeres7(PECA:2,8%hasta2011y1,6%promedioenlosañossubsiguientes)(Figura 2).

Fuente SIVER/INC- Ministerio de Salud de la Nación en base a los datos de Globocan 2012. Argentina, 2016

Figura 2. Tendencias de mortalidad específica por cáncer de pulmón en hombres y mujeres. Argen-tina, 2000-2014

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Factores genéticos

Elhechodequesóloun16%aproximadamentedelosfumadoresdesarrollenCaPsugiereunperfildesusceptibilidadindividualparaestaenfermedad1.Aunquesehanidentificadogenotipossusceptibles,aúnnosehareconocidoundeterminadolinajegenético2.Estudiosepidemiológicosdecaso-controlydecohortesugierenquelosfamiliaresdeunprobando(portadoridentificadodelaenfermedad)tienenunriesgodosvecessuperiordedesarrollardeestetipodecáncerenrelaciónconlapoblacióngeneral,independientementedelhábitotabáquico3,4.ElaumentodelriesgoseríamayoraúnenfamiliaresdepacientesnofumadorescondiagnósticodeCaPaedadtempranayenfamiliasconvarioscasosdiag-nosticados5.LosposiblesgenescandidatosaconferirmayorsusceptibilidadalCaPseencuentranenellocus6q

23-25,especialmenteenindividuosconescasaexposiciónaltabaco6.Porotraparte,lapresenciadeunavariedaddepolimorfismosengenesimplicadosenelmetabolismodeloscarcinógenosdeltabaco(CYP1A1,GSTM1,yGSTT1)7,8, el ciclocelular (ciclinaD,p53yMDM)9,10, lareparacióndelADN(XRCC1-3yERCC1)11,lossensoresdeldañoalADN(ATM),lareparacióntipomiss match(LIG1,LIG3,MLH1yMSH6)12,inflamaciónygenesqueregulanlaestructuradelacromatina(DNMT3b,MBD1)13secorrelacionaronconelaumentodelriesgoparaestaenfermedad.


LosdatosactualessustentanlaparticipacióndeunmecanismopoligénicoenlasusceptibilidadalCaP,esdecir,diferentesalelosinvolucradosqueenformaaditivaomultiplicativaconfierenungenotipoderiesgo.Laidentificacióndeestosgenotiposconstituyeunaprioridadenlosestudiosdeepidemiologíamolecularafindedetectarsubgruposdeindividuos(fumadoresono)conriesgodedesarrollarCaPquepudieranbeneficiarsedeprogramasdedetecciónprecoz.

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Factores de riesgo

a) TabacoEltabaquismoeslaprincipalcausadeCaPyseidentificacomofactorderiesgoenaproximadamenteel90%deloscasosdetectadosenlospaísesoccidentales1.Lacomposicióndeloscigarrilloshacambia-do;sehanagregadofiltrosdeacetatodecelulosaysehanreducidolosnivelesdealquitránynicotina.EstosugeriríaunaatenuacióndelriesgodeCaP,sinembargo,ellonohaocurridodebidoalagregadodeotrassustanciascomoamoníacoyacetaldehídos2.Porotrolado,elriesgoaumentaconladuracióndelhábitodefumaryelnúmerodecigarrillosfumadospordía3.ElfumartabacoenpipatambiénhasidoestablecidocomounacausadeCaP4.Elconsumodeproductosnotabáquicos,comoelhumoderi-vadodelquemadodelpapelusadoparaenvolverlamarihuanaaúnpermaneceendiscusión,dadoqueusualmenteseconsumenambassustanciasporseparadooenelmismocigarrillo5,6.

b) Exposición ocupacional Elasbesto(oamianto)esunodelosfactoresmásestudiados7;laspruebasepidemiológicasdemostraronunaumentodesietevecesdelriesgodeCaPenpersonasexpuestas.Tambiénpresentanriesgoaumen-


tadolostrabajadoresrelacionadosconlaindustriadelarsénico,azufre,clorurodevinilo,hematita,materialesradiactivos,cromatosdeníquel,productosdecarbón,gasmostaza,éteresdeclorometilo,gasolinayderivadosdeldiésel,hierro,berilio,sílice,etc.8-11.LarelaciondelCaPconelradón,ungasradiactivoresultantedeladesintegraciónnaturaldeluranio,seestablecióporprimeravezenlosmi-neros12,demostrándosemástardequelaspersonasexpuestasaniveleselevadosensuscasasteníanaltoriesgodedesarrollarCaP13.

c) Factores ambientales ExisteasociacióncausalentrelaexposiciónambientalalhumodeltabacoyelCaPloquepermiteexplicarelriesgosuperioral20%dedesarrollarCaPdescriptoennofumadores14.Laconvivenciaconunaparejafumadorafuedeun20%paralasmujeresy30%paraloshombres,mientrasquelaexposiciónalhumoambientaldetabacoenellugardetrabajoaumentaelriesgoentreun12y19%15.Otrofactorambientalquepuedecontribuireslacontaminaciónatmosférica,enlasgrandesciudades16.Enlasúltimasdéca-das,muchosestudiosdestacaronelpapeldelaspartículasdematerialesnocivos(metalesdetransición,ionessulfatoynitrato,ycompuestosorgánicos)comofactorespredisponentes17.Enpaísesasiáticoslamodalidaddecocinarconaceitesaaltastemperaturasenausenciadeextractoresdehumoesotrofactorderiesgo.Asimismo,seharelacionadoelCaPconeltiempototaldetrabajoencocinasmedidoenañosylaexposiciónahumosovaporesdecarbón18,19.Laprobableinfluenciadeagentesinfecciososcomoelvirusdelpapilomahumano(VPH)tipos16/18halladoenmujeresnofumadorasconCaPcontinúaaúnenevaluación20,21.Porúltimo,estudiosdecasosycontrolesevaluaronlainfluenciadeladietaseñalandoquefrutasyverduras,fuentedevitaminasantioxidantesyotrosmicronutrientes,tendríanunefectoprotector;entantootrosautoreshanencontradoperjudicialelaltoconsumodecarne22,23.

d) Factores del huéspedAlgunosgruposhansugeridoquelasmujeresfumadorassonmássusceptiblesalCaPencomparaciónconparesvaronesyque,aquellasqueyahandesarrolladolaenfermedad,secomportandemaneradiferentealoshombres;consideranqueladiferenciapodríadeberseaunfactorhormonal24.Algunosdeesosestudiosanalizanlaterapiadereemplazohormonal(TRH);aunqueestahipótesishageneradoresultadoscontradictoriosyaqueotrosautoresnohanpodidoconfirmarestaasociación25,26.Porlotanto,serequieremayorinvestigaciónacercadeunposiblevínculodelosestrógenosconeldesarrollodelCaP.

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Quimioprevención

Lasestrategiasdequimioprevenciónpuedenserprimarias(individuossanos),secundarias(pacientesconenfermedadpreneoplásica)oterciarias(pacientespreviamentetratadosycuradosdeunCaP).Pesea la evidenciaepidemiológicadeque los sujetosque consumenmayor cantidadde frutasy

vegetalesyquemuestranmayoresnivelesdebetacarotenotienenmenorprevalenciadeCaP1,2, losensayosclínicossobreprevenciónprimariahanmostradounaumentoestadísticamentesignificativodelaincidenciadeCaPenfumadoresquerecibieronsuplementosdebetacaroteno3,4.Losestudiosdeprevención secundaria condiversos retinoideso retinolpara revertir las lesionespremalignashanmostradoresultadosneutralesodesfavorables5-7.Estudiospreliminaresconanetol-ditioletionaenfu-madorescondisplasiabronquialrevelarondisminucióndelatasadeprogresión8,9.Losensayosclínicosenprevenciónterciariahanresultadosistemáticamentenegativos (VitaminaAyN-acetilcisteínaybetacarotenos)10-13.Hayactualmenteunaseriedeensayosclínicosenmarchabasadosenlaevidenciaepidemiológicaprevia14-20,lamayoríadeellosenFaseII,queanalizaninhibidoresdelaciclooxigenasa(COX),iloprost,modificadoresdelosleucotrienos,selenio,extractosdetéverdeybrócoli.Sibienhayacuerdosobrelanecesidaddecontinuarestalíneadeinvestigaciónhastaelmomentonohayevidenciaspararecomendarningunaestrategiadequimioprevención.


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TABLA 1. Clasificación de tumores de pulmón. OMS, 2015 (0) = benignos; (1) = sin especificar, conducta incierta o borderline

TUMORES EPITELIALESAdenocarcinoma• lepídico• acinar• papilar• micropapilar• sólido• mucinosoinvasor mixto (mucinoso y no mucinoso)• coloide• fetal• entérico• mínimamenteinvasor no mucinoso mucinosoLesiones pre invasoras• hiperplasiaadenomatosaatípica(0)• adenocarcinomainsitu no mucinoso mucinosoCarcinoma escamoso• queratinizante• noqueratinizante• BasaloideLesión pre invasoraCarcinoma escamoso in situTumores neuroendocrinos• carcinomadepequeñascélulas combinado• carcinomasdegrandescélulasneuroendocrino• tumorescarcinoides típico atípicoLesión pre invasora• hiperplasiadifusadecélulasneuro-endocrinaspulmonar

idiopática (0)Carcinoma de grandes célulasCarcinoma adenoescamosoCarcinoma pleomórficoCarcinoma de células fusiformesCarcinoma de células gigantesCarcinosarcomaBlastoma pulmonarOtros y carcinomas inclasificados• carcinomalinfoepitelioma–like• carcinomaNUTTumores tipo glándulas salivales• carcinomamucoepidermoide• carcinomaadenoidequístico• carcinomaepitelial-mioepitelial• adenomapleomórfico(0)

Papilomas• decélulasescamosas(0)• exofítico invertido• glandular(0)• mixto:escamosoyglandular(0)Adenomas• neumocitomaesclerosante(0)• adenomaalveolar(0)• adenomapapilar(0)• cistadenomamucinoso(0)• adenomadeglándulasmucosas(0)

TUMORES MESENQUIMÁTICOSHamartoma pulmonar (0)Condroma (0)Tumores PEComatosos• linfangioleiomiomatosis(1)• PEComabenigno(0)• tumordecélulasclaras• PEComamalignoTumormiofibroblásticoperibronquialcongénito(1)LinfangiomatosispulmonardifusaTumor miofibroblástico inflamatorio (1)Hemangioendotelioma epitelioideBlastomapleuropulmonarSarcoma sinovialSarcoma intimal de la arteria pulmonarSarcomamixoidepulmonarcontranslocaciónEWSR1-CREB1Tumores mioepiteliales• mioepitelioma(0)• carcinomamioepitelial

TUMORES LINFOHISTIOCÍTICOS• Linfomaextranodaldelazonamarginaldeltejidolinfoide

asociadoalamucosa(LinfomaMALT)• linfomadifusodegrandescélulasB• granulomatosislinfomatoide(1)• linfomaintravasculardegrandescélulasB• histiocitosisdecélulasdeLangerhanspulmonar(1)• EnfermedaddeErdheimChester(1)

TUMORES DE ORIGEN ECTÓPICO• tumoresdecélulasgerminales• teratomamaduro(0)• teratomainmaduro(1)• timomaintrapulmonar• melanoma• meningioma,sinespecificar(0)

TUMORES METASTÁSICOS

ESTUDIOS HISTOPATOLÓGICO Y MOLECULAR

• ClasificacióndelaOMS,2015• Factorespronósticosypredictivosderespuestaterapéutica• Estudiosmoleculares• Estadificaciónpatológica(pTNM)8°Edición2017

Clasificación de la OMS, 2015

LaclasificaciónvigentedetiposhistológicosdetumoreseslapublicadaporlaOrganizaciónMundialdelaSalud(OMS)enelaño2015(Tabla 1)1


Laclasificación2015delaOMSincorporaavanceseneldiagnósticotumoralmediantelaaplicacióndetécnicasdeinmunohistoquímica(IHQ)ymolecularesparasutipificación.Losprincipalescambiosresidenenlaclasificacióndeadenocarcinomasytomacomobaselapropuestadeunpanelmultidiscipli-nariointernacionaldeexpertosdelassiguientesinstituciones:AsociaciónInternacionalparaelestudiodelCáncerdePulmón,SociedadAmericanadelTórax,SociedadEuropeadeRespiratorio(International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society)20112conrelevantesimplicanciasdiagnósticas,pronósticasyterapéuticas.Estaclasificaciónincluyelineamientosparaeldiagnósticoenpequeñasmuestrasdetejidoymues-

trascitológicasencasosnoquirúrgicos,recomendacionesparapiezasresecadas,ylaincorporacióndenuevasvariantesparalosAdenocarcinomas(ADC).TambiénseincorporaroncambiosenlosCarcinomasdeCélulasEscamosas(CaCE)eliminandoal-

gunasvariantesyreemplazándolasporlossubtiposqueratinizanteynoqueratinizantecomoenotrosórganosdelaeconomía3.Lostumoresneuroendocrinos,previamentedispersosenlaclasificaciónOMS20044,sehanagrupado

yseeliminaronalgunasvariantesdelosCarcinomasdeCélulasGrandes(CaCG),restringiéndoseestacategoríasóloalostumoresindiferenciadosquenodemuestrandiferenciaciónglandularniescamosaconpruebasinmunohistoquímicas(IHQ).Porúltimo,sehanreclasificadoyresignificadotumorespocofrecuentessegúnlosactualesconoci-

mientosdepruebasdeIHQymoleculares,comoelNeumocitomaEsclerosante(exHemangioendoteliomaEsclerosante),incorporadonuevasentidadescomoelNUTCarcinoma deproteínanucleartesticular(NUTCa)cuyagénesissedebearearreglosdelgendelaproteínanucleartesticular,yagrupadolosTumoresPecomatosos(TumoresPEC),etc.

a) Recomendaciones metodológicas para la clasificación tumoral con fuertes implicancias terapéuticasEnestanuevaclasificaciónsehaexpandidoelusodelaIHQencomparaciónconsuaplicaciónmuyrestringidaenlasclasificacionespreviasincluyendolaclasificaciónOMS2004.HoyserecomiendaelusodeIHQparadefinirdiferenciaciónescamosayglandularentumorespocodiferenciadoscontéc-nicasderutinacomohematoxilina-eosina(HE)ymucina,nosóloenmuestraspequeñasocitológicassinotambiénenpiezasresecadas,especialmenteenADCsólido,CaCEnoqueratinizanteyCaCG,asícomotambiénparaeldiagnósticodeCarcinomasPleomórficos(CaPleo)yCarcinomasNeuroendocrinos(CaNE).Elobjetivoeslograrunsubtipificaciónhistológicamásprecisadebidoaquealgunosfármacossonaprobadosporlosorganismosencargadosdesuregulaciónparatiposhistológicosespecíficos5,6.Estaclasificacióntambiénrecomiendaenfáticamentetratarlasmuestrasconelcuidadomáximo

parapermitirlarealizacióndetestsmoleculares(identificacióndemutacionesdeEGFR,rearreglosdeALKyROS1ydeterminacióndenivelesdePDL1)puesdefinentratamientosconcretosconfármacosdenuevageneración6.

b) Recomendaciones para biopsias pequeñas y muestras citológicasEstaeslaprimeraclasificaciónqueestablececriteriosyterminologíaestandarizadaparaeldiagnósticotumoralenmuestraspequeñasdetejidoocitológicas,teniendoencuentaque2/3delospacientesserándiagnosticadosenestadiosnoquirúrgicosconmuestrasobtenidasporbroncoscopía,lavadobroncoal-veolaropunción(Tablas 2 y 3).SerecomiendarestringirelusodeltérminoCarcinomaPulmonardeCélulasNoPequeñas(CaPCNP)

lomáximoposibleyclasificaralostumoressegúnelsubtipohistológicoespecífico.Paraello,enaquelloscasosenqueeltumornomuestreunadiferenciaciónmorfológicacategórica

escamosaoglandularconHEomucinasedeberealizarinmunomarcaciónconunúnicomarcadorde


ADC(TTF1)ydeCaCE(p63op40)7-9.AquelloscasospositivosconTTF1serándiagnosticadoscomoCaPCNPconinmunofenotipodeADCylosqueexpresenexclusivamentemarcaciónescamosaCaPCNPconinmunofenotipodeCaCE.CuandoladiferenciaciónnopuedaserdemostradaserecomiendautilizarlaterminologíadeCaPCNPnoespecificadodeotramanera(CaPCNP-NOS)sinespecificarsubtipohistológiconiorigendadoquelaausenciadediferenciaciónneumonocíticaplantealaposibilidaddecarcinomametastásico6.Lasmuestrasdebensertratadasconelmáximocuidadoafinderesguardarmaterialútilysuficiente

paraposterioresdeterminacionesmoleculares.Laresponsabilidadenelmanejodelamuestranoesexclusivadelpatólogo,sinoquedebesercompartidaporelequipomultidisciplinario10,yaqueincluyeprocedimientosprevioscomolaextracciónyfijacióninicial,einclusodeberíainvolucraraquellasáreasadministrativasinstitucionalesresponsablesdelacompradeequipamientoeinsumos.

TABLA 2.TerminologíaycriteriosparaeldiagnósticodeAdenocarcinoma,CarcinomadeCélulasEscamosasyCarcinomadeCélulasNoPequeñasenbiopsiaspequeñasymuestrasdecitologíacomparadosconlostérminosdiagnósticosenlaspiezas de resección

Nuevaterminologíaenbiopsiapequeñaomuestracitológica

Morfología/tinciones Clasificación OMS 2015 Terminología en piezas de resección

ADC describir patrones presentes identificables)

MorfologíadeADC,patronesclaramentepresentes

ADC patrón predominante Lepídico Acinar Papilar Sólido Micropapilar

ADC con patrón lepídico si es puro agregarnota:uncomponenteinvasorno puede ser excluido

ADC mínimamente invasorADC in situADC invasor con componente lepídico

ADC mucinoso invasor describir pa-tronespresentes,usareltérminoADCmucinoso con patrón lepídico si tiene patrón lepídico puro

ADC mucinoso invasor

ADC con características coloides ADC coloide

ADCconcaracterísticasfetales ADCfetal

ADCconcaracterísticasentéricas ADCentérico

CaCNPconinmunofenotipodeADC Sin diferenciación morfológica de ADC,diagnosticado con técnicas especiales(por ej. TTF1+)

ADC el patrón sólido puede ser uno de los componentes del tumor

CCE Patrón morfológico de CCE claramentepresente

CaCE

CCNPconinmunofenotipodeCCE Sin diferenciación morfológica de CCE,diagnosticado con técnicas especiales(ej.P40/P63+yTTF1-)

CaCEelpatrónnoqueratinizantepuedeser uno de los componentes del tumor

CaCNP-NOS SinclaramorfologíanipatróndetincióndeADC, de CCE o neuroendocrina

CaCG

Abreviaturas:ADC:adenocarcinoma;CaCE:carcinomadecélulasescamosas;CaCG:carcinomadecélulasgrandes;CaPCNP:carcinomadecèlulasnopequeñas;NOS:noespecificadodeotramanera


c) Grado histológico del CaPEnlamayoríadeloscasosnoexistesistemadegraduaciónvalidado.Algunos,comolosCaNEsepuedenclasificaren3grados[ICarcinoideTípico,IICarcinoideatípicoyIIICarcinomadecélulaspequeñas(CaCAP)]yCaNEdecélulasgrandes(CaNECG).Enotroscasoselpropiodiagnósticoimplicaaltogrado,comoenelCaCGyelCaPleo.EnelcasodelosADC,laaplicacióndelanuevaclasificaciónmencionandoelpatrónarquitectural

predominanteesunaaproximaciónalgradodediferenciación.LamayoríadelosestudioscoincidenenqueelpatrónlepídicodeADCimplicabajogrado,elacinaryelpapilargradointermedioy,elsólidoymicropapilaraltogrado;relacionándoseelgradodirectamenteconlosíndicesderecurrenciaysuper-vivenciamodificandoelpronóstico,comoloafirmanvariaspublicaciones11,12.ElreconocimientodeunpatróncribiformedeADCsecorrelacionaconpeorpronóstico,datoquepodríautilizarseparareconoceraltogradoenADCconpatrónacinar13.EnloscasosdeCaCEoparaposterioresestratificacionesporgradosentreelpatrónacinarypapilar

deADCsepuededefinirelgradoporlascaracterísticasnucleares,aunqueestorequiereprofundizarlosestudios.

d) Clasificacion de CaP en piezas de resección Lassiguientesentidadesrequierenparasudiagnósticoelestudiohistológicocompletodelaspiezasderesecciónynoesposiblediagnosticarlasenbiopsiaspequeñasomuestrasdecitología.-ADCin situ(AIS)-ADCmínimamenteinvasor(MIA)-Carcinomadecélulasgrandes(CaCG)-Carcinomaadenoescamoso(CaAE)-Carcinomapleomórfico(CaPleo)

TABLA 3.Terminologíaycriteriosparaeldiagnósticodecarcinomadecélulaspequeñas,carcinomaneuroendocrinodecélulas grandes y carcinoma adenoescamoso y carcinoma sarcomatoide en biopsias pequeñas y muestras de citologíacomparadosconlostérminosdiagnósticosenlaspiezasderesección

Biopsiapequeña/citología:clasificacióniaslc/ats/ers Clasificación OMS 2015

CaCP CCP

CaPCNPconmorfologíaneuroendocrinaymarcadoresneuroendocri-nospositivos,posibleCaNECG

CaNECG

CaPCNP, NOS (presentes ambos patrones de ADC y de CaCE.Agregarnota:lapresenciadecomponentedeADCydeCCEpodríacorresponder a carcinoma adenoescamoso

Carcinoma adenoescamoso (si ambos componentes están representados en 10% o más)

CaPCNP, NOS (presentes ambos componentes de CaPCNP coninmunofenotipodeADCyseparadamentedeCaPNCAPconinmu-nofenotipo de CCE, sin clara diferenciación morfológica). Agregarnota:lapresenciadecomponentedeCaPCNPconinmunofenotipode ADC y de CaCE podría corresponder a carcinoma adenoescamoso

ADC, CaCE, carcinoma adenoescamoso o CaCG sin clarascaracterísticasinmunohistoquímicas

CaPCNPconcarcinomadecélulasfusiformesy/oCaCg.Mencionarsi están presentes patrones de ADC o de CCE

Carcinomapleomórfico,carcinomadecélulasfusifor-mesy/ocarcinomadecélulasgigantes

Abreviaturas:ADC:adenocarcinoma;CaCP:carcinomadecélulaspequeñas;CaCNP:carcinomadecélulasnopequeñas;CaNECG:carcinomaneuroendocrinodecélulasgrandes;CCE:carcinomadecélulasescamosas;CaCG:carcinomacélulasgigantes;NOS:noespecificadodeotramanera


d.1 AdenocarcinomaLosmayorescambiosenlaclasificaciónsonlossiguientes:-Ladiscontinuacióndelostérminos“carcinomabronquioloalveolar”portratarsedeunaexpre-

siónconfusaquecomprendeentidadesinvasorasynoinvasorasconmuydiferentespronósticos;y“ADCconsubtiposmixtos”porquenoayudaalaestratificacióndelosADCengruposdediferentepronóstico.-Elempleodeltérmino“lepídico”paradefinirunpatrónnoinvasorpresenteenunADCinvasor

(previamenteclasificadocomoCarcinomabronquioloalveolar).-LaincorporacióndelacategoríaAISentrelaslesionespreinvasorasjuntoalaHiperplasia

AdenomatosaAtípica (Tabla 4) y la categoríaMIA para definir unADCde buen pronóstico(Tabla 5).

TABLA 4. Adenocarcinoma in situ (AIS). Criterios diagnósticos

Tumormenoroiguala3cm

ADC solitario

Sin invasión estromal, vascular ni invasión pleural

SinpatróndeADCinvasor(talescomoacinar,papilar,sólido,micropapilar,coloide,entérico,fetaloADCmucinosoinvasor)

Sindiseminaciónporespaciosaéreos

Tipocelularmayormentenomucinoso(neumonocitosIIocélulasdeClara*),raramentepuedesermucinoso(columnaresaltasconnúcleosbasalesyabundantemucinacitoplasmática,avecesdetipocaliciforme)

Atipía nuclear ausente o inconspicua

Ensanchamiento septal con esclerosis o elastosis es común, particularmente en el ADC in situ no mucinoso

Abreviaturas:ADC:adenocarcinoma;*célulasClub

TABLA 5. Adenocarcinoma mínimamente invasor (MIA). Criterios diagnósticos

Tumormenoroiguala3cm

ADC solitario

Patrón lepídico predominante

Componente invasor menor a 0,5 cm de diámetro mayor

Elcomponenteinvasorasermedidoincluye:-C-cualquierpatrónnolepídico-C-célulastumoralesinfiltrandoestromamiofibroblástico

Se excluye su diagnóstico cuando hay-invasiónlinfática,hemática,deespaciosaéreosopleural- contiene necrosis tumoral

Eltipocelularesmayormentenomucinoso(neumonocitosIIocélulasdeClara),raramentepuedesermucinoso(columnaresaltasconnúcleosbasalesyabundantemucinacitoplasmática,avecesdetipocaliciforme)

Abreviaturas:ADC:adenocarcinoma


-La clasificacióndelADC invasor sedebehacerdeacuerdoalpatrónhistológicopredominanteluegodel exhaustivo estudiohistológico estimando semicuantitativamente los porcentajesde cadasubtipopresenteenincrementosdea5%.Aunquepudieraexistiruncasoconcantidadesigualesdedoscomponentesdiferentes,esrecomendableafinarelconteoparaelegirelpatrónpredominante.Esrecomendablemencionartodoslospatronesysusporcentajesdadoqueesedatopuedeserútilparaestimarlaimportanciadelosconsideradosdealtogradoaunqueseencuentrenenmuybajacantidad,comoelmicropapilar,oparapodercomparartumoresmúltiples.Alrespecto,serecomiendaclasificarcomopatrónmicropapilarnolepídicoaaquelconuncomponentemicropapilardentrodelosespaciosaéreosenunáreadepatrónlepídico;ycomopatrónmicropapilarnoacinaralcaracterizadoporlapre-senciadeuncomponentemicropapilardentrodelosespaciosglandularesenunáreadepatrónacinar.- Se recomiendamencionar la diseminaciónaerógena en el informehistopatológico cuando esta

característicaestápresente.Recientementedescripta,éstaconsisteennidosmicropapilaresosólidosocélulasneoplásicasindividualessituadosadentrodeespaciosaéreosenelparénquimaadyacenteporafueradelbordedeltumoryseconsideraunindicadorderecurrenciaenreseccioneslocalizadas.EstesignosehaincorporadoaladefinicióndeinvasiónparadiferenciarADClepídicodeAISyMIA14,15.Laclasificacióncomo“ADClepídico,podríacorresponderaAIS”cuandountumormayora3cmdediáme-troenelestudiohistológicocompletoconinclusióntotalestuvieraconstituidoporunpatrónlepídicopuro;ycomo“ADClepídico,podríacorresponderaMIA”cuandountumormayora3cmdediámetroconestudiohistológicocompletoconinclusióntotalestuvieraconstituidoporunpatrónlepídicoconunfocodeinvasiónmenoroiguala0,5cmensumayordiámetro.Eltérmino“ADCmucinosoinvasor”se reservaparaparaaquellosADC invasoresmucinosospreviamente clasificados comoCarcinomabronquioloalveolarmucinoso.-SerecomiendadiscontinuarlossubtiposdeADC“decélulasclaras”y“decélulasenanillodesello”como

diagnósticoysureconocimientocomotérminosdescriptivoscuandoesténpresentesaúnenpequeñacantidad;asícomodeltérminode“Cistoadenocarcinomamucinoso”eincluirlobajolacategoríade“ADCcoloide”.

Recomendaciones para el diagnóstico de AIS o MIASólo puede confirmarse el diagnóstico de certeza en el estudio de la totalidad del tumor.En el estudio intraoperatorio sólo puede establecerse que la lesión tiene crecimiento predominantemente

lepídico. Es aún controvertida la utilidad y seguridad de la biopsia intraoperatoria para distinguir entre AIS y MIA de otros tipos de ADC16.

El estudio intraoperatorio del margen de resección de estas lesiones es casi imposible si el mismo es próximo a la lesión. Aún no es claro el pronóstico de los AIS y MIA en resecciones limitadas ya que la mayoría de ellos han sido descriptos en piezas de resección como lobectomías16.

d.2 Carcinoma de células escamosasLosmayorescambiosenlaclasificaciónenCaCEconsistenen:-Clasificarlosenqueratinizantes(siexisteinequívocaqueratinizacióndecualquiertipoyencual-

quiercantidad)ynoqueratinizantes(debidoaquemuchosADCmuestranmorfologíaescamoidesudiagnósticorequiereexpresióndemarcadoresescamososcomoP63oP4017).Lapresenciaoausenciadequeratinizaciónnoparecemodificarelpronóstico.-ConsideraralcarcinomabasaloidecomoelúnicosubtiporeconocidodentrodelosCaCE.Conforma

diagnósticocuandoelcomponentebasaloideseexpresaenmásdel50%deltumor.Cuandoesigualomenoral50%sedescribecomo“concaracterísticasbasaloides”.AlgunaspublicacionespostulanunpronósticomáspobreparaestesubtipodeCaCE.-Noreconoceralcáncerdecélulasclarascomounsubtipo,sinocomounacaracterísticahistológica

quepuedeocurrirtantoenlosqueratinizantescomoenlosnoqueratinizantes.Puedemencionarsecomo“concaracterísticasdecélulasclaras”.


-Posteriormentealapublicacióndelaclasificaciónsedescribiólaimportanciadereconocerladise-minaciónaerógenadelosCaCE(conlosmismoscriteriosqueparalospatronessólidoomicropapilardelosADC)comopredictorindependientederecurrencia18.

d.3 Carcinoma de células grandes EldiagnósticodelCaCGestárestringidoapiezasderesección.Esundiagnósticodeexclusiónluegodeevaluardiferenciaciónescamosaoglandularyneuroendocrina.EnlaclasificaciónactualtodoslossubtiposhansidomovidosalascategoríasdeADC,CaCE,CaNEoaungrupode“otrosycarcinomasinclasificables”.

d.4 Carcinoma sarcomatoideEsuntérminogeneralquecomprende losCaPleo, losCaCG, losCarcinomasdecélulas fusiformespuros,CarcinosarcomasyelBlastomapulmonar.Serecomiendautilizarestostérminosespecíficosenlugardelanomenclaturageneralparaevitarconfusiones,principalmenteconsarcomas.Loscriteriosdeclasificaciónylaclasificaciónmismanosehanmodificadorespectodel2004.Sudiagnósticorequiereelestudiocompletodelapiezaderesección.

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Factores pronósticos y predictivos de respuesta terapéutica

Elestudiodefactoresvinculadosconelpronósticodelaevolucióntumoralcontribuyeaidentificarpacientesconriesgodeprogresiónmásacelerada.

a) Tipo histológicoEltipohistológicodelcarcinomaestáasociadoaunapresentaciónclínica,lapresenciadedeterminadosfactoresderiesgoyacaracterísticasensuevolución.DentrodelosCaPNCP,losADCengeneralpresen-tanmayorpotencialdemetástasisadistanciaquelosCaCE.LosCaGCylosCarcinomassarcomatoidestienenpeorpronósticoaúnenestadiostempranos1,2.AcordealaclasificaciónOMS2015lamayorpartedelosADCinfiltrantesmuestranunpatrónde

crecimientomixtoyseclasificansegúnelpatróndecrecimientopredominante,debiendoconsignarseelporcentajedecadaunodadasurelacióncondiferenteevoluciónclínicaenfuncióndelpotencialme-tastásico.Losdemejorpronóstico,excluyendoelcomponentelepídicoquepuedeestarpresenteenestostumores,sonlosADCconpatronesacinarypapilary,losasociadosamayorpotencialmetastásicosonlospatronessólidoymicropapilar.Másrecientementesehadescripto,peronoincluidoenlaclasifica-ciónOMS2015,elpatróndecrecimientocribiformeconaltopotencialmetastásicoymalpronóstico3-5.Sibienhayalgunaspropuestasalrespecto,noexisteunsistemabienestablecidoparadeterminar

gradoshistológicosocitológicostantoenADCcomoenCaCE2,6.

b) Embolias vascularesEsrecomendablemencionarlapresenciadeemboliasvascularestantolinfáticascomosanguíneas,yaquesibiennoestánincluidasenlaestadificacióncomounpredictordeevolución,existenestudiosquelasasocianapeorpronóstico7,8.Recientementesehamencionado,tantoparaelADCcomoparaelCaCE,aladiseminaciónintraalveolardeltumorconsideradaunaformademetástasisintrapulmonar,comoindicadorademalpronóstico9,10.

c) Otros marcadoresc.1 Valor pronósticoHastaelmomento,sibiensehanevaluadonumerososbiomarcadoresparaestablecersuvalorpronós-tico,noexisteningunorecomendadoquedebaincluirseenelestudioderutinadeuntumorpulmonar,másalládeestudiosdeinvestigación.Sehanevaluadofactoresdeproliferaciónyapoptosis(Ki67,p53,Rb,bcl-2,ciclinaD1,inhibidoresde

kinasadependientedeciclinacomop21yp27),asícomotambiénmoléculasdeadhesión(E-caderinas,CD44),factoresasociadosaangiogénesis,reparacióndeADN(ERCC-1,RRM-1),peroconresultadoscontradictoriosenmuchoscasos.Algunasmodificacionesmolecularespresenteseneltumorestánasociadasavariacionesdelpronós-

tico(mutacionesdelgenEGFR);lomismoseobservaenelexamendelinfocitosintratumorales(TILs)(relaciónTILs/CD8);expresióndePD-L1yotrosanálisisrelacionadosconlarespuestainmune.Hastalaactualidadnilasalteracionesmolecularesnidelarespuestainmunevinculadasconelpronósticotumoralseincluyenenlosestudiosderutina11,12.


c.2 Predicción de respuesta terapéuticaEnlosúltimosañoseldesarrollodeagentesdirigidosablancosmolecularesydeinmunoterapiahadeterminado,enalgunoscasos,lanecesidaddeefectuartestadicionalessobrelamuestraenlaqueseefectúaeldiagnósticodeCaP.Dadalaevoluciónrápidadelosestudiosclínicosconestostratamientosylaaparicióndenuevosfármacosytécnicasdeestudiodelasalteracionesmolecularesydelsistemainmune,lasguíasreferidasaestostemassedebenactualizarenperiodosmáscortos.Ciertosconceptosgeneralesconrespectoalaspruebasrelacionadasconestasterapéuticassonútilesparatodasellas.SibienestosexamenespodríansolicitarsedesdeelmomentodeldiagnósticodelCaPacelerando

lostiemposhastaelresultado,esnecesariorealizarloscuandolospacientestienenindicacióndeestostratamientosylaspruebaspretendenexaminarlarespuestaterapéutica.(IndicacionesreferidasenelCapítulodeterapiasconblancosmoleculareseinmunoterapiapág15).Sobretodoenrelaciónalainmunoterapia,debeconsignarseque,enocasiones,elexamenestáaso-

ciadoconmejorrespuestaterapéuticaperoesunapruebacomplementarianoobligatoriaparainstaurardichotratamiento.Laspruebasdebenrealizarseutilizandolastécnicas,plataformasdiagnósticasyreactivosquehan

sidovalidadosporlosestudiosclínicosuotrosestudiosposteriorescomodeterminantesdelarespuestaterapéutica.

Estudios moleculares

a) Biomarcadores predictivos de respuesta a tratamientos dirigidos contra blancos moleculares13, 14

a.1 Mutaciones del gen de EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) Cuandolospacientessonpotencialescandidatosaterapéuticaconinhibidoresdetirosinaquinasa(TKI)delgenEGFR,suselecciónrequiereladeterminacióndemutacionesenlosexones18a21deldominiotirosinaquinasadelgen10.TambiénserecomiendainvestigarlapresenciademutaciónT790Mdelexón20delmismogenenaquellospacientesquehanrecibidoinhibidoresdetirosinaquinasadeEGFRyhandesarrolladoresistenciaadichaterapéutica15.Elestudiopuederealizarseenmuestrasdetejidotumoraldetamañovariabley/oenmuestrascito-

lógicas.ElmétodoparaladeterminacióndelapresenciademutacioneseslaPCR-secuenciación,ensusdiferente,condiferentesensibilidaddeacuerdoalacantidadyproporcióndecélulastumorales.Esrecomendableutilizarunmétodoquepermitadeterminarlapresenciademutacionesenunamuestraconalmenos10%decélulastumorales.LosmétodosmásutilizadosennuestromediosonSangeryqPCRaleloespecífica.ActualmentesehancomenzadoaincorporarsistemasdeSecuenciacióndeNuevaGeneración(NGS)paradeterminarlapresenciadegruposdealteracionesmolecularessimultánea-mente.LadetecciónporIHQdelreceptordeEGFRylastécnicasdeamplificacióndeEGFR(técnicasdehibridaciónin situ:FISH,CISH,SISH)nosonútilesparapredecirrespuestaaTKI15.Existenanti-cuerposcomercialesparadeterminaciónporIHQdelasdosmutacionesmásfrecuentesdelosexones19y21.Suusosóloserecomiendaporexcepcióncuandolamuestranoessuficienteparalosmétodosdesecuenciaciónmencionadospreviamente16.

a.2 Rearreglo del gen ALKCuandolospacientessonpotencialescandidatosarecibirterapéuticaconinhibidoresdelaproteínadefusióndeALK,serecomiendaladeterminacióndelrearreglodelgenALK(gendefusiónodelaproteínadefusiónALK/EMl4yALK/otrosgenesasociados)LastécnicasvalidadasparaestepropósitosonladeFISH(hibridaciónfluorescentein situ)ylaIHQ.


LatécnicadeFISHesladebreak appartutilizandosondaVysis.Lamuestradebeteneralmenos50célulastumoralesbienpreservadas,conclaraseñalizaciónycontrolsimultáneoenuncorteconHEparaidentificardichascélulas;considerándosepositivoelhallazgode15%omásdecélulasconseñalindicadoradefusiónALK(separacióndelasseñalesrojayverdeolapresenciadeseñalrojasola)17.LatécnicadeIHQvalidadacomopredictorderespuestaterapéuticautilizaelanticuerpoantiALKclonD5F3empleadoconlossistemasdedetecciónyamplificaciónOptiview de Ventana(CDx)10;nohabién-dosedescriptoelnúmeromínimodecélulastumoralesenlamuestranecesarioparaestadeterminación.ExistenotrosanticuerposparadeterminarALK(clon5A4);correctamentevalidadoshandemostradomuybuenacorrelaciónconelFISH.NosedebeutilizarelanticuerpoantiALK1empleadohabitual-menteeneldiagnósticodelinfomas18.

a.3 Rearreglo gen ROS1LapresenciadegendefusióndeROS1enaquellospacientescandidatosaterapéuticasseestableceusandoinhibidoresdedichogen.SepuedeinvestigarenformasecuencialenpacientesnegativosparaalteracionesdeEGFRyALK,osimultáneamente.Elmétodoinicialrecomendado,dadalabajafre-cuenciadedichafusión,eslaIHQconelclonD4D6enplataformasautomatizadasutilizandosistemasdeamplificaciónydetecciónquehacenmássensibleelmétodo.Loscasospositivospor IHQseránconfirmadosporFISH.ParadeterminarpositividadporIHQseutilizaunsistemadepuntuaciónqueevalúaintensidadyporcentajedecélulaspositivas.LatécnicadeFISHessimilaralaempleadaparaevaluarALKylapositividadtambiénsedefinecomo15%omásdecélulasconseparacióndeseñalesoseñalrojasola.AdiferenciadeladeterminacióndeALKnoexisten,salvoelclondeanticuerpo,unkitniplataformadeIHQnisondadeFISHespecíficaspararealizarestasdeterminaciones19,20.

b) Otras pruebas molecularesHastaelmomentonohayotrostratamientosconblancosmolecularesaprobadosquerequieranlaeva-luacióndealteracionesmolecularesadicionales.ElusodepanelesensistemasNGSpermitelaanalizarsimultáneamentediversosgruposdealteracionesmoleculares,ennúmerovariabledeacuerdoalpanelutilizado.Los resultadosproporcionan informaciónacercade cambiosmoleculares conocidos comoblancosparaterapiasdirigidasconfármacosenuso,ydeotrasalteracionesmolecularesadicionales.Elinformededichoscasosdeberáincluirclaramenteloshallazgosydescribirsuutilidadterapéutica21,22.

c) Biopsia líquidaExisteextensabibliografíaacercadeladeterminacióndealteracionesmolecularesensangreyotroslíquidoscorporalesconpotencialutilidadclínicaparaestablecerlasensibilidaddelospacientesconCaPalostratamientosdirigidosaunblancoterapéutico.HastalaactualidadlaúnicatécnicavalidadaenlaprácticaclínicaeslainvestigacióndemutacionesderesistenciadelgendeEGFR(T790M)enpacientesqueprogresanluegodeuntiempodehaberrecibidoinhibidoresdetirosinaquinasadedichogen,cuandonosetieneaccesoaunanuevamuestradetejido.LatécnicamásfrecuentementeutilizadaesdeqPCRalelo-específica.Sindudaenelfuturolautilizaciónenlaprácticaclínicadeestosestudiosserámuchomásamplia23.

d) InmunoterapiaEldesarrollodelainmunoterapiaseasocia,enalgunoscasos,alabúsquedadealgunosmarcadoresparalograrunmayorbeneficio.Laevaluacióndelarespuestainmuneatravésdeunbiomarcadornoestanlinealcomoenelcasodelestudiodealteracionesmolecularesdelascélulastumorales.Larespuestain-muneesunfenómenodinámicoquepermiteanalizarunmomentopuntual.Esohaoriginadoque,hastaelmomento,losbiomarcadoresutilizadosparavalorarlapotencialrespuestaainmunoterapianoseandeltodoprecisos.Porotroladonosiempreestosanálisissonestrictamentenecesariosparaprescribir


estasterapéuticas,sonloscasosdelasllamadaspruebasdiagnósticascomplementarias(complemen-tary diagnosis)cuyarealizaciónsóloenpocoscasosesestrictamentenecesaria(companion diagnosis).Hastalaactualidad,lasinmunoterapiasaprobadasparaCaPestánacotadasalosresultadosdela

determinacióndePD-L1porIHQ.EstapruebaescomplejaenlaprácticaporquecadafármacoantiPD-1oantiPD-L1seasociaaunclondeterminadodeIHQantiPD-L1,efectuadosobreunaplataformadiagnósticaespecífica,diferenteparacadasustancia24.Estaáreaestáenpermanenterevisiónyseespe-rancambiossignificativosrelacionadosconlaspruebasnecesariasparaprescribirestostratamientos.Larecomendaciónmásprudenteprobablementeseaseguirlasguíasinternacionalesylascondicionesdeaprobaciónlocalesdecadamedicamento.Almomentoactual,eltratamientoconpembrolizumabdependedeladeterminacióndePD-L1por

IHQconelclon22C3presentadocomokitdelacompañíaDAKO,realizadoenplataformaDAKO.Estaeslaúnicaprueba“companion diagnostic”.Elporcentajedecélulastumoralesnecesariasparapres-cribirpembrolizumabvaríadeacuerdoasuutilizaciónenprimeraosegundalínea.Paraprimeralíneaserequiereunporcentualmayoral50%decélulastumoralesconmarcacióndemembrana,completaoincompleta,decualquierintensidad17.Parasegundalíneaelhallazgode1%omásdecélulaspositivashabilitaeltratamiento25.Los tratamientos connivolumaby atezolizumab están supeditados a otras pruebasde IHQ,no

siendoestrictamentenecesariasparaindicareltratamiento(testdiagnósticoscomplementarios).Paranivolumabserecomiendaemplearelanticuerpo28-8enkitdeDAKOconlamismaplataformaDAKOrecomendadaparapembrolizumab;seconsideracandidatoarecibirestefármacoelpacientecon1%omásdecélulastumoralesconmarcacióndemembrana.EltratamientoconatezolizumabdependedelosresultadosdeunapruebadeIHQqueutilizaclon

SP142enkitdelacompañíaVentanarealizadaenplataformaautomatizadadeVentana;eselúnicoexamenqueevalúasimultáneamenteporcentajedecélulastumoralesydecélulasinmunesaplicandounaescaladepuntuaciónparaambasmarcaciones.Sehanrealizadovariosestudiosquetratandearmonizarestosanticuerposyplataformasparaotor-

garmayorfacilidadyaccesoalostesteos;seesperaquedeestasinvestigacionessurjanenpocotiempocambiosqueafectaránloexpuestopreviamente.Hastalaactualidadlaspruebasquesóloevalúancélulastumoralesyqueutilizanlosanticuerpos22C3,28.8ySP263handemostradobuenacorrelaciónentresí26-28.ElanticuerpoSP263Ventanaseutilizaactualmenteenlosensayosclínicoscondurvalumab.

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Estadificación patológica del cáncer de pulmón (pTNM) 8° Edición 2017

LasrecomendacionesparalaclasificaciónTNMprovienendelanálisisdelasbasesdedatosdelaIn-ternational Association for the Study of Lung Cancer(IASLC),larevisióndeartículospublicadosyunamplioymultidisciplinarioconsenso,quefuerealizadoporlaIASLCporsolicituddelaUnion of the International Cancer Control(UICC)yelAmerican Joint Comitee on Cancer(AJCC),institucionesquelasincorporaronensusrespectivosmanualesdela8aEdición20171,2.

a) Clasificación histopatológica posquirúrgica Laevaluacióndeltumorprimario(T)serealizaenlapiezaresecadaoenunamuestradetejidotomadaporbiopsialacualdebeserapropiadaparaevaluarlacategoríamásaltadeT.


Paraevaluarelcompromisoganglionar(N)latécnicadereseccióndebepermitirdeterminarconprecisiónlaausenciaopresenciademetástasisenlosganglioslinfáticosregionales.Establecerodescartarlapresenciademetástasisadistancia(M)implicaunestudiomicroscópico.

Datosclínicosypatológicospuedencombinarsesolamentesilainformacióndisponibleesparcial.

a.1 T (Tumor)TX:tumornoevaluadootumordescubiertoporcélulaspositivasencitologíadeesputoolavadobron-quial,perosinevidenciaenimágenesoenendoscopíaT0:sinevidenciadetumorprimario.Tis:tumorin situ:Tis.Tis(AIS)paraadenocarcinomain situ, Tis(SCIS)paracarcinomaescamosoin situ.T1:tumor≤3cmensumayordimensión,rodeadoporpulmónopleuravisceral,sinevidenciabron-coscópicadeinvasiónmásproximalqueelbronquiolobar(*)T1mi:adenocarcinomamínimamenteinvasorT1a:tumor≤1cmensumayordimensión(*)T1b:tumor>1cmy≤2cmensumayordimensión(*)TambiénseconsideraT1aauntumordepresentaciónmuyinfrecuente,condiseminaciónsuperficialalolargodelbronquio,decualquiertamañoconcomponenteinvasorlimitadoalapareddelbronquio,quepuedeextendersealbronquioprincipal.T1c:tumor>2cmy≤3cmensumayordimensiónT2:tumor>de3cm≤5cmensumayordimensión.T2a:tumor>3cm≤4cm(**)T2b:tumor>4cm≤5cmoconcualquieradelassiguientescaracterísticas:TumorqueinvadebronquioprincipalacualquierdistanciadelacarinaperosincomprometerlaTumorqueinvadelapleuravisceral(PL1-PL2)Tumorasociadoconatelectasiaoneumonitisobstructiva,queseextiendealaregiónhiliarquepuedecomprometerparteotodoelpulmón.(**)T2asipresentaalgunadeestascaracterísticasynosepuededeterminareltamañoT3:tumor>5cm≤7cmensumayordimensiónoqueinvadedirectamentecualquieradelassiguientesestructuras:pleuraparietal(PL3),paredtorácica(incluyendotumordelsulcus),nerviofrénico,pleuraopericardioparietalo;nódulo(s)tumoralseparadodeltumorprincipalenelmismolóbulo.T4: tumor>7 cmen sumayordimensióno;que invade cualquierade las siguientes estructuras:diafragma,mediastino,corazón,grandesvasos,tráquea,nerviolaríngeorecurrente,esófago,cuerposvertebrales,carinao;nódulo/stumoralseparadodeltumorprincipalendiferentelóbuloipsilateral.

a.2 N (Ganglios linfáticos regionales)NX:losganglioslinfáticosnopuedenserevaluados.N0:confirmaciónmicroscópicadeausenciademetástasisenganglioslinfáticosregionales.N1:confirmaciónmicroscópicademetástasisenganglioslinfáticosipsilateralesperibronquialesy/ohiliaresyintrapulmonares,incluidosganglioslinfáticosconinvasióndirecta.N2:confirmaciónmicroscópicademetástasisengangliosmediastinalesy/osubcarinalesipsilaterales.N3:confirmaciónmicroscópicademetástasisenganglioslinfáticosmediastinalescontralaterales;hiliarcontralateral;escalenoipsiocontralateral;osupraclavicular.


a.3 M (Metástasis a distancia)M0:sinmetástasisadistancia.M1:presenciademetástasis.M1a:nódulo(s)tumoralseparadoenpulmóncontralateral.Tumorconnódulospleuralesoderramepleuralopericárdicomaligno(*)M1b:metástasisextratorácicaúnicaenunsoloórgano.Compromisodeunúnicogangliolinfáticonoregional(*)Enlamayoríadeloscasoslapresenciadederramepleuralopericárdicoesdebidoaltumor.Encasosexcepcionalessielestudiocitológicoreiteradoesnegativo,siloslíquidosnosonhemorrágicosniexudativosyencorrelacióncondatosclínicospuedeinterpretarsecomoderramenoasociadoaltumor.M1c:múltiplesmetástasisextratorácicasenunoovariosórganos

b) Datos relevantes a la hora de establecer el pTNM3

b.1 Tamaño tumoral (Tabla 1)

Serecomiendaregistrarlamedidadeltumorpreviamentealafijaciónenformol,yaquesehademos-tradoqueentumoresdepocotamañoestatécnicapuedecambiarelT.

Seindicamediralmenoselmayordiámetroconreglayprecisiónmilimétrica,sin“redondeos”niestimaciones.ParadefinirlacategoríaTdelostumoressubsólidos*esrequisitomedirlaparteinvasorayaque

eslaquedeterminaelpronóstico,peroserecomiendadocumentartambiéneltamañototaldeltumor(incluyendoamboscomponentes)4.(*)Losnódulos“subsólidos”oparcialmentesólidossonaquellosquepresentanen la imagende

tomografíacomputadaunapartesólidayunaenvidrioesmerilado.Microscópicamentecorrespondenaadenocarcinomasnomucinososconuncomponentelepídicoyotroinvasor.Lamedidadelostumoresdespuésdeterapiadeinduccióndeberealizarsemultiplicandoelporcentajedecélulasviablesporeltamañototaldelalesión.

b.2 Invasión pleural 5, 6

Silainvasiónpleural(PL)encortesconHEdelostumoresdemenosde3cmesdudosa,seindicarealizarcoloraciónparafibraselásticas,yestablecerlossiguientesniveles:

TABLA 1. Tamaño Tumoral

Puntos de corte1- 5, 7

≤ 1 cm T1a

> 1 cm ≤ 2 cm T1b

> 2 cm ≤3cm T1c

>3cm≤ 4 cm T2a

> 4 cm ≤ 5 cm T2b

> 5 cm ≤ 7 cm T3

> 7 cm T4


PL0:Tumor localizadodentrodelparénquimapulmonaroque llegaal tejidoconectivopleuralsinatravesarlaláminaelásticaPL1:TumorqueinvadelapleuraatravésdelaláminaelásticaPL2:TumorqueinvadelasuperficiedelapleuravisceralPL3:TumorqueinvadelapleuraparietalolaparedtorácicaLostumoresconinvasióndirectaaunlóbuloadyacenteatravésdelacisuraoporextensióndirecta

enalgúnpuntodondelacisuraesdeficientedebenclasificarsecomoT2a,amenosqueotrocriterioleasigneunacategoríaTmásalta.LascategoríasdeTconsiderandoelcompromisopleuralsedescribenenlaTabla 2,noobstantees

necesariotenerencuentalasotrascaracterísticasquedefinencadacategoría.

TABLA 2. Categorías T considerando el compromiso de la pleura

Tamañotumoral Invasión pleural

T1 0

T2a 1-2

T3 3

TABLA 3.Nódulosseparadosdelprimarioigualhistología

Localización nodular Clasificación

Mismo lóbulo T3

LóbulodiferenteIpsilateral T4

Pulmón contralateral M1a

b.3 Nódulos múltiplesLasrecomendacionesseaplicanaaquellaslesionesencontradastantoenelestudiomacroscópicocomoenelmicroscópico,ydifierensegúnelpatróndepresentacióndelaenfermedad3,7-9.

c) Criterios patológicos después de la resecciónc.1 Tumores primarios sincrónicos y metacrónicosTiposhistológicosclaramentediferentes(p.ej.:adenocarcinomaycarcinomaescamoso)ClarasdiferenciasporunaevaluaciónhistológicaexhaustivaCarcinomaescamosoqueseoriginaenuncarcinomaescamosoin situCriteriosrelativos:ausenciademetástasisganglionar;patróndebiomarcadoresdiferenteAplicarTNMencadaunodelosnódulos

c.2 Nódulos separados con histología similar (metástasis intrapulmonares)Criteriospatológicos:histologíasimilaratumorprimarioqueNOsonmúltiplesfocosdeadenocarcinomain situ,mínimamenteinvasoropatrónlepídico.LaTabla 3 resumelaclasificaciónsegúnlalocalizacion


c.3 Adenocarcinoma patrón lepídico multifocal

Eldiagnósticorequiereevaluaciónhistológicadetallada.AplicasiunaovariaslesionessonAIS,MIAolepídicoyhayotronódulosubsólidosinbiopsia.Losnódulospuedenidentificarsepreviamentealacirugíaosersolamenteunhallazgopatológico.Nodebenserconsideradoslosfocosdehiperplasiaadenomatoideatípica.IndependientementedelalocalizacióndelaslesionesseclasificaconelTmásaltoy,entreparéntesis,elnúmerodelesioneso“m”pormúltiples;NyMseaplicancolectivamenteaestostumores.

c.4 Adenocarcinoma de crecimiento difuso tipo neumónico

Eslapresentacióntípicadelosadenocarcinomasmucinososinvasores,peropuedenpresentarlatambiénadenocarcinomasnomucinososomixtos.Aunqueelpatrónlepídicoeselmásfrecuentepuedeserheterogéneoypresentarotros(acinar,micro-papilar,papilar).SiesunúnicofocosedeterminaelTporeltamañotumoral.SisonmúltiplesfocossedefineelTporlasdiferenteslocalizacionescomosedescribiópreviamente.SieltamañotumoralesdifícildeestableceryhayevidenciasdecompromisoenotrolóbuloipsilateralseaplicaT4.

d) Prefijos Cuandoseevalúauntumorqueharecibidoterapéuticasmultimodalespreviamentesecolocaelprefijo“y” (yTNM).Cuandoseevalúaunarecidivatumoralluegodeunperíodolibredelesiónsecolocaelprefijo“r” (rTNM).

e) N- Ganglios metastásicos ElhallazgodecélulastumoralesenungangliolinfáticoporpruebasdeIHQ(citoqueratina)sepuedeconsignar,peronoserecomiendasuutilizaciónparalaestadificación. SeproponensubestadíospatológicosenelfactorNcomodescriptoresprospectivos(aúnnocon-sideradosenelactualTNM)dadoeldiferentepronósticosegúnsealaestaciónganglionarúnicaomúltiple.N1acompromisounsólonivelN1N1bcompromisomúltiplesnivelesN1N2a1unsólonivelN2“skip”metástasis(N2únicasinN1)N2a2unsólonivelN2conpN1N2bmúltiplesnivelesN2


EnlaTabla4sedescribela8°edicióndelaclasificaciónTNMdecáncerdepulmóndefinidaporlaOMS.

TABLA 4. TNMdetumoresmalignosdepulmón. 8ª Edición. 2017

Estadio T N M

Ca. oculto Tx N0 M0

Estadio 0 Tis N0 M0

Estadio IA T1 N0 M0

IA1 T1miT1a

N0N0

M0M0

IA2 T1b N0 M0

IA3 T1c N0 M0

EstadioIB T2a N0 M0

Estadio IIA T2b N0 M0

EstadioIIB T1a-c, T2a, bT3

N1N0

M0M0

Estadio IIIA T1a-c, T2a, bT3T4

N2N1

N0,N1

M0M0M0

EstadioIIIB T1, T2T3

N2N1,N2

M0MO

EstadioIIIB T1a-c, T2a, bT3,T4

N3N2

M0M0

Estadio IIIC T3,T4 N3 M0

Estadio IV IVAIVB

CualquierTCualquierTCualquierT

CualquierNCualquierNCualquierN

M1M1a, M1b

M1c

f) Protocolo de informe de pieza de resección de CaPElinformeanatomopatológicodelapiezadereseccióndeunCaPpuedeserdescriptivoolimitarsealllenadodeunalistadeítemspreestablecidos(checklist).ElCollegeofAmericanPathologistsposeeypublicaprácticoschecklistparaelestudioeinformecompletodelaspiezastumorales.Seacualfuereelmétodoempleado,elinformedebecontenertodosloselementosquepermitanesta-

blecerelTNMconlaconsiguienteestadificación.SielpatólogodesconoceelresultadodelosestudiosquepermitendeterminarlapresenciaonodemetástasispuedeconsignartodoslosdatosreferentesalTyalNporélestudiadosycompletarconMx,dejandoalmédicotratantelafinalizacióndelaestadificación.Elestudiodelapiezadebepermitirdefinireltipohistológicotumoral,lapresenciaonodetumores

satélitesosincrónicos,lapresenciaonodelesionesin situuotraslesionespreinvasivas.Esnecesarioestudiarelmargenderesecciónbronquial(anillobronquial)y,sieltumorestácercanoa

dichomargen,consignarladistanciaylapresenciaonodelesionesin situproximalesaltumorprincipal.Esrequisitoestudiarlapleuray,cuandoseanecesario,utilizarcoloraciónparafibraselásticaspara

establecerelcompromisotumoralonodeestaestructura.


Sedebendisecaryestudiarlosgangliosincluidosenlapiezadereseccióntumoral;einformarelrestodelosgangliosenformaindividualseparadosporregionesdeacuerdoalaidentificaciónrealizadaporelcirujanoalhacerlaresección.Sisehautilizadosuturamecánicaserecomiendaestudiarladistanciadeltumoralamisma,yevaluar

eláreacomomargenderesección.Sieltumorestácercanoalmargenderesecciónsepuedehacerunestudiocitológicomedianteimpronta(antesderetirarla),oporlavado(unavezretirada)analizandoellíquidodelavadoposteriormente.Sepintaelbordedeláreadereseccióndelasuturayluegoseconsig-naenelinformesidichomargenestácomprometidoyelresultadodelestudiocitológicodeláreadelasuturamecánica.Esaconsejablequeelinformeincluyalapresenciadealgunosfactoresdepronóstico(descriptosanteriormente).Silalesiónhasidotratadapreviamenteconsignarelgradoderespuesta(necrosisyenloposible

porcentajedecélulasviables).

g) Clasificación del tumor residual (R)3

Rx:nopuedeestablecerselapresenciadetumorresidual.R0:reseccióncompleta.Confirmaciónmicroscópicadequelosmárgenesderesecciónestánlibresdetumor.Paraelloserequiereexamenhistológicodeseisestacionesoganglioslinfáticos,quedebenincluirtresestacionesoganglioslinfáticosdelmediastino,unodebesersubcarinal7ytresdelhiliouotrasregionesN1.(SitodoslosganglioslinfáticosresecadossonnegativosperonosecumpleconelnúmerorequeridoseclasificaN0).R1(cy+):SecumplencriteriosdeR0,peroellavadopleuralespositivoparacélulasneoplásicas.R1(is):SecumplencriteriosdeR0peroseencuentrauncarcinomain situenelmargenderesecciónbronquial.R1:resecciónincompletamicroscópica.Evidenciamicroscópicadetumorresidualenlosmárgenesderesección;hayextensiónextracapsularenlosmárgenesdelosganglioslinfáticos;existederramepleuralopericárdicopositivos[R1(cy+)]R2:resección incompletamacroscópica.Evidenciamacroscópicadetumorresidualenmárgenesderesección;evidenciasdeextensiónextracapsularenlosmárgenesdelosganglioslinfáticosresecados;ganglioslinfáticospositivosnoresecados;presenciadenódulospleuralesopericárdicos.-R0(un): resecciónincierta.Nohayevidenciamacronimicroscópicadetumorresidualperoseevalu-aronmenosestacionesganglionaresquelasrecomendadasparaestablecerpN,olaestaciónganglionarresecadaomuestreadamásaltaespositiva.

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DIAGNÓSTICO

• Pesquisa(screening)ydeteccióntemprana• Síntomas• Diagnósticoporimágenes• Broncoscopía• Nódulosolitariodepulmón• Estadificaciónmediastinal• Deteccióndemetástasisadistancia• Estrategiasparalaestadificación• Evaluaciónprequirúrgica

Pesquisa (screening) y detección temprana

LasignosintomatológicadelCaPsesuelemanifestarenestadiosavanzados,enlosquelamortalidadeselevada1.Elobjetivodelapesquisao“screening”esreducirlamorbimortalidaddelCaPaldetectarlo(ytratarlo)demaneratemprana.Paraelloserequiereidentificarlapoblaciónderiesgoyutilizarunmétodoquegenereelmenordañoposibleauncostoaccesibleparaaplicarcomopolíticadesaludanivelnacional.

a) Radiografía (Rx) de tóraxLaRxdetóraxconstituyeunmétodorelativamenteeconómico,accesibleyqueexponealpacienteabajadosisderadiación(Rxdetóraxsimpleaproximadamente0,1mSv).Estemétodo,permiteevaluarlacajatorácicaenbuscadelesionespulmonares,mediastinalesopleurales.EnloquerespectaalCaPlosensayosclinicosnohanmoestradoasociaciónenreRxdetóraxcomométododescreeningyreduc-ciónestadísticamentesignificativadelamortalidad2.Estoseatribuyealabajasensibilidaddelmétodoparadetectarlesionespequeñas,estadiosenelqueelcáncertienemayorposibilidaddesercurable.

b) Tomografía computada (TC) LaTC,sibienesunmétodomáscostosoymenosaccesiblequelaRx,detectamayorcantidaddenó-dulosycáncer(incluyendolosestadiostempranos)3.EstamayorsensibilidadhademostradoreducirlamortalidadporCaPenpacientesdealtoriesgo4-7.AdemásdeloscostosydisponibilidadlaTCpresentacomodesventajaqueincrementalaradiaciónalaqueseexponeelpacienteversuslaRx.Enrespuestaaestepunto,yelavanceenelcampodelaradio-protecciónenTC,surgenlosprotocolos“low dose”.

c) Tomografía computada “low dose” (TCLD) ConeltérminoTCLD,nosreferimosaprotocolosdeadquisiciónquereducensignificativamenteladosisderadiaciónrespectoalaTCestándar,manteniendounacalidadsuficienteparadetectarlesionespul-


monaresconunvalordiagnósticosimilaraldeestándar8.LadosisdeunaTCLDesaproximadamente1/4a1/6delaTCestándar(TCLD1,5a2mSv versus 7mSvTCS).

Desventajas de la TCLD. Radiación:aunquedisminuyelaradiaciónrespectoalaTCstandard,continúasiendosuperioraladeunaRXconvencional.Falsospositivos:sibienaumentaelréditodiagnósticoyreducelamortalidadengruposderiesgosedebetenerencuentaquetambiénpresentamayornúmerodefalsospositivosrespectodelaRx5.“Incidentalomas”:seadvierteunmayornúmerodehallazgosincidentales,situacionesqueexpondránalpacienteanuevosprocedimientosdiagnósticos(mástomo-grafíasconmayorradiación,procedimientosinvasivosnoexentosdecomplicaciones),mayoransiedadporpartedelpacienteymayoresgastosparaelsistemadesalud)5.ComoposiblesoluciónseplanteóestandarizarlosinformesutilizandocriterioscomolosdelAmerican College of Radiology(ACR),quepormediodelos“Lung-Rads”(Tabla 1)conlosquesehademostradoreduccióndelosfalsospositi-vosenelscreeningconTCLD6-14.Lasdiferentessociedadesinternacionalescontinúanrecomendandolanecesidaddedefinirelcosto-efectividad,elgrupoconunaltoriesgoreal,elvalordelasaccionesdescreeningindividualesfueradeunprogramanacionalydetallestécnicossobrelosprotocolosmásadecuadosdepesquisaymanejodeloshallazgospositivos.

Especificaciones del equipamiento e interpretación de la TCLD7-8.Paraconseguirunestudioclínica-menteaceptable,eltomógrafodebeserde16omásfilasdedetectores,convelocidadderotacióndelgantry<0,5segyconlaposibilidaddeadquirircortes<2,5mmdeespesor.Parasucorrectainterpre-tación,elestudiodebeserevaluadoporunmédicoespecialistaenimágenes.Esidealqueelespecialistacuenteconplataformascapacesdegenerarreconstruccionesmultiplanares(MPR)yproyeccionesdemáximaintensidad(MIP).Laparticipacióndeespecialistasendiagnósticoporimágenesylosinformesestandarizadospuedenreducirelsobrediagnóstico.

d) Población de riesgoSeconsiderapoblaciónderiesgoalosadultosde55a80añosdeedad,conantecedentesdetabaquis-mo30paquetes/años,queactualmentefumanohandejadodefumarenlosúltimos15años.Tenerpresentequeelscreeningnoreemplazaalcesedeltabaquismocomomedidadeprevención,inclusosebeneficiacuandoestasmedidasseasocian9-13.Seaconsejainformarclaramenteacadapacienteacercadelosriesgosrelacionadosconlaradiaciónylaposibilidaddehallazgosdelesionesindeterminadas14.

Respecto del screening de CaP y en base a la evidencia el Comité de Expertos sugiere Elscreeningnoreemplazaalaprevenciónprimaria,sedebeincentivaralpacienteaabandonar

elhabitotabáquico.LaRxdetóraxnoconstituyeunaherramientavalidadacomométododescreeningdeCaP.Noexisteactualmenteevidenciasuficientequeaclarelascontroversiasparaplantearplanes

nacionalesestandarizadosdescreeningdeCaPconTCLDEstimularelestudioennuestropaísdelimpactodelscreeningconTCLD.evaluandolosre-

sultadosenconjuntocongruposdetrabajomultidisciplinarioyelimpactoeconómicoparaenunfuturopoderplantearprogramasnacionalesdescreening.LaTCLDrequiereequipamientoadecuado,interpretaciónporespecialistasendiagnósticopor

imágenes,ydecisióndelasconductasporgruposmultidisciplinarios.Indicaciónindividual:brindarconocimientoalpacientedelosbeneficiosyriesgospotenciales

delscreeningconTCLD(riesgosrelacionadosconlaradiaciónyalhallazgodelesionesindeter-minadas)ydecidirenconjuntoconsumédicolarealizaciónonodelexamen.


TABLA 1.LUNG-RADS,criteriosdelAmerican College of Radiology

Incompleta – 0 TC previa Se necesitan imá-genes adicionales deTCy/ocompara-ción con TC previa

n/a 1%

Áreas pulmonares no evaluadas

Negativo Sin nódulos o nódulos claramente benignos 1

Sin nódulos

Continuar scree-ning anual con

TCLD en 12 meses

< 1% 90%Nódulo/s con calcificaciones específicas: completa, central, pop-

corn,anillosconcéntricos,grasa

Aparienciabenigna

Nódulossinaparienciadetransformarse

en un cáncer clínicamente activoporsutamañoo

faltade crecimiento

2

Nódulo/s sólido/s<6mmnuevos < 4mm

1-2% 5%

Parte sólida del nódulo/s<6mmdeldiámetromayordeltotal

del nódulo sobre línea basal delscreening

Nódulo no sólido (vidrio esmerilado) < 20 mm

o ≥ 20 mm sin cambios o lento creci-miento

Nódulos de categoría 3 o 4 sin cambiosenmásde3meses

Proba-blemente benigno

Probablemente benignos pero con seguimiento a

cortoplazo:incluyenódu-los con apariencia

detransformarseencán-cer clínicamente activo

3

Nódulo/s sólido/s ≥6mm<8mmnuevos4mma<6mm

TCLDalos6meses 5-15% 2%

Parte sólida del nódulo/s ≥6mmdel diámetro total del nódulo y ≤6mm

de parte sólidaNuevo<6mmdiámetrototal

Nódulo no sólido (vidrio esmerilado) ≥ 20 mm o nuevo

SospechosoHallazgosenlosquese

recomienda otro estudio o toma de biopsia

4A

Nódulo/s sólido/s≥ 8 mm y < 15 mm

nuevos4mma<6mmcrecimiento < 8 mmnuevosde6a8mm TCLDalos3

mesesPET/CTpuede

ser usado si hay componente sólido

≥ 8mm

> 15% 2%

Parte sólida del nódulo/s ≥6mmdel diámetro total del nódulo y parte

sólida>6y≤ 8 mmNuevoocrecimiento<4mmde

componente sólido

> 15% 2%

Nódulo endobronquial

4B

Nódulo/s sólido/s ≥ 15 mmNuevoocrecimiento≥ 8 mm

TC con y sin contraste,PET/TCy/obiopsia

dependiendo de la probabilidad de malignidad y comorbilidades,PET/TCpuede

ser usado si hay componente sólido

≥ 8mm

Parte sólida del nódulo/s parte sólida ≥ 15 mm

Nuevoocrecimiento≥4 mm de com-ponente sólido

4xNódulos de categoría 3 o 4 con hallazgosqueaumentanlasospecha

de malignidad

Otro Hallazgos clínicamente significativos o poten-cialmente clínicamente significativos(NoCaP)

SApropiado para hallazgo espe-

cífico10%

CaP previo Pacientes con CaP previo queretornanalscreening C _ – –

CAT

EGO

RÍA

DES

CR

IPC

IÓN

CAT

EGO

RÍA

PREV

ALE

NC

IAD

EPO

BLA

CIÓ

NES

TIM

AD

A

CO

ND

UC

TA

PRO

BA

BIL

IDA

D

MA

LIG

NID

AD

HA

LLA

ZGO

S


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Síntoma

EnelmomentodeldiagnósticodelCaPlamayoríadelospacientespresentansíntomas.Estospuedenserdebidosaltumorprimario,compromisodelacavidadtorácica,metástasis,y/osíndromesparaneoplá-sicos1-5.Desdelaaparicióndelossíntomasalaprimeraconsultaexisteunademoraquevaríaentrelos45díasalos2años.Lossíntomasmásfrecuentessontos,disnea,dolortorácico;ycomosíntomagenerallapérdidadepeso.Ellaboratorioinicialdebeincluirhemograma,glucemia,GOT/GPT,fosfatasaalcalina,bilirrubina,

albúmina,electrolitos,uremia,creatininemiaycalcemia3,5.Unresultadoanormaldecualquieradeestosvalorespuedeorientarauncompromisosecundariode

otroórgano,ounsíndromeparaneoplásico.

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a) Síndromes ParaneoplásicosDel5al10%delospacientesconCaPpresentansíndromesparaneoplásicos1.Laproduccióndesustanciasconactividadbiológicaoriginadaseneltumor(hormonasocitoquinas)oenrespuestaasupresencia(anticuerpos)explicacómoseproducenalgunosdeestossíndromes.Lossíndromesneurológicos(síndromemiasténicodeEaton-Lambert,encefalopatíalímbica,polineu-

ropatíaydegeneracióncerebelosa)seasociancasiexclusivamenteconloscarcinomasneuroendócrinosocarcinomasdecélulaspequeñas,(1-2%delospacientes)1-3.Lahipercalcemiamalignaseencuentraen2a6%enelmomentodeldiagnósticoyhastaenun12%duranteelseguimiento,debidoaniveleselevadosdeactividadsímilparatohormona(rPTH)1,4.Lasecrecióninadecuadadehormonaantidiuréticaseevidenciaenel5%delospacientesconCaP,yseresuelveenel80%delosindividuosconCCPquerespondenaltratamiento1,4.ElsíndromedeCushingsecundarioalaproduccióndeACTHseasociaaenfermedadavanzadaytieneunarespuestapobrealaquimioterapia1,4.

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Diagnóstico por imágenes

a) Radiografía de tórax LaRxdetóraxesunestudioampliamenterealizado;eselprimerestudiosolicitadoantelasospechadeCaP.Sudosisdeexposiciónesde0,1mSv.YaestádemostradoqueenelscreeningdeCaPconestemétodonodisminuyemortalidad,peroeneltotaldelasRxqueserealizanserecomiendaaprovecharalmáximosuinterpretaciónparaladeteccióndecáncerincidental1-4.Esimportanteresaltarqueesmáscompletounexamendefrenteyperfil;laincidencialateralesimportanteparaevaluarlasáreaspulmonaresocultasporelcorazónydiafragmayesmuyimportanteenlaevaluacióndelmediastinoehiliospulmonares.SerecomiendausaraltoKilovoltaje(120-140Kvp).UnodelosindicadoresdecalidaddelosServiciosdeDiagnósticoeselporcentajedeexámenesinformados5,porlotanto,serecomiendaqueelmayorporcentajeposible,seaninformadasporespecialistasenDiagnósticoporImágenescapa-citadosenladeteccióndepatologías,supervisióndeerroresdetécnicaypromocióndesuscorreccio-nes6.Corresponderecordarlasproyeccionesadicionales(ej:descentradadevértice,radioscopías,etc.),utilizadasparaconfirmarlapresenciadenódulosodesuperposicióndeestructuras.Laobservacióndelaevolucióndelesionesconestudiosradiológicospreviosessiempreimportante.Laradiologíadigital,estádesarrollandomúltiplesprogramas(sistemaCADdedetecciónasistidaporcomputadora,sustrac-ciónósea)7-11quemejoranladeteccióndenódulospulmonares.LoshallazgosdelaRxdetóraxpuedenaclararseconTCLD.

b) Tomografía computada LaTCeselmétodoqueseutilizaparaaclarardudasdiagnósticasdelaRxysiempreserealizaantelasospechaclínicadeCaP.LadosisderadiacióndelaTCconvencionalesde5-7mSv.Puedeserconosincontrasteendovenoso.Elcontrastepermiteunamejorevaluacióndelmediastino,ayudaacaracterizarnódulosylesionespleurales.LaTCLDutilizadaenelscreeningsiempreserealizasincontraste.ElAmerican College of RadiologyhacreadoelsistemaLung-Radsquepermiteemitiruninformeestruc-


turadoquefacilitalacomparaciónentreestudios,tambiénseestablecieronrecomendacionessegúnloshallazgos.Ladosisderadiaciónesde1,5mSv12,15-20.Serecomiendaqueloscortesabarquenloshuecossupraclavicularesylasglándulassuprarrenales;

y lasestructurasóseasconventanaósea.LaTCeselmétodoparavalorar laextensióndel tumorprimarioydeterminarelTclínico.Tieneunasensibilidadyespecificidaddel70-90%enlaevaluacióndeltamañotumoral,atelectasiasadyacentes,extensiónaparedtorácicaymediastinalydeteccióndenódulosadicionales13.Juntoconlatomografíaporemisióndepositrones(PET),laTCylaTCLDsonlosmétodosutilizadosparalaestadificacióndelcáncerdepulmón14-22.

c) Tomografía por emisión de positrones/TC (PET/TC)SedemostróquelaPETsumadaalaTC(PET/TC)mejoralaestadificaciónycolaboraaseleccionarmejoralospacientesqueiránacirugía23,24.LaPET/TCesútilparaladeteccióntempranadeCaPenpacientesconnódulospulmonaressolitarios;

suusopuedeevitarcirugíasinútilesenpacientesdebajoriesgoobeneficiarconcirugíascurativasenaquellosdealtoriesgo.SeconsideranormalelvalorestándardeCaptación(SUV)≤2,523-26.Enlesiones>1cmpresenta98%desensibilidady70-90%deespecificidadconunaltovalorpredictivo

negativo(98%)27,28.LaPET/TCnoesútilenlesiones<8-10mm,yenciertostiposhistológicos(falsosnegativosenadenocarcinomalepídico,ADCin situycarcinoidetípico,yfalsospositivosenprocesosinflamatoriosoinfecciosos)27,28.

d) Resonancia MagnéticaLaResonanciaMagnética(RM)tieneutilidadentumoresdelsulcussuperiorparaevaluacióndelaextensiónyelcompromisoóseoydepartesblandas29,30.Existenmúltiplessecuenciasespecíficasparapulmón,entreellaslasdedifusióndecuerpoenteroutili-

zadasparaestatificación,ylasdesecuenciaSTIRmuyútilesparadetectarmetástasismediastinalesyenelscreening deCaP31.LaRMeselestudiodeelecciónenladeteccióndemetástasiscerebralesdelCaP32.

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Broncoscopía

LabroncoscopíaesdeutilidadparaeldiagnósticoyestadificacióndelCaP.Enlesionescentrales,me-diantelavadoycepilladobronquial,biopsiadirectay/opuncióntransbronquialconagujafina,labron-coscopíatieneunasensibilidadglobalde88%yunaespecificidadde100%.Enlaslesionesperiféricaslasensibilidadglobalesdel78%;34%sipresentanuntamaño<2cmy63%sison>2cm.La ecografía endobronquial (EBUSpor su sigla en inglés) con transductor radial, aumenta la

sensibilidaden lesionesdistales (73%)así comotambién lanavegaciónelectromagnética (71%).Laautofluorescenciaylasimágenesenbandaangosta(NBIporsusiglaeninglés)sonútilesenlesionescentralesincipientes1.


Referencias1. EstablishingtheDiagnosisofLungCancer.DiagnosisandManagementofLungCancer,3rded:AmericanCollegeofChest

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Nódulo pulmonar solitario

ElNóduloPulmonarSolitario(NPS)sedefinecomounaradioopacidadúnicamenora3cmdediámetrorodeadadetejidopulmonarsano1.SonmuchoslosdiagnósticosdiferencialesdelosNPSydebidoasusvariadascaracterísticasanatomopatológicasesfundamentalestudiarextensamentelalesiónpreviamentealatomadedecisiones.LaprevalenciademalignidaddelNPSdependedevariablesclínicaseimagenológicasalcanzandounrangodel2%al86%paraaquellaslesionesdehallazgoincidental.UnasituaciónenlaqueelhallazgodeunNPSnomereceunseguimientoessuestabilidadeneltiempopordosañosomás.Enotroscasos,dependiendodediferentescaracterísticas,sedeberealizaruncontrolperiódicoimagenológico.

a) Características morfológicas a.1 Tamaño

LosNPSgrandestienenmayorprobabilidaddemalignidad2.Aproximadamenteel80%delosNPSbe-nignosson<2cm;apesardeelloel15%delaslesionesdeetiologíamalignason<1cm.Unaumentodel26%deldiámetrocorrespondeaunaduplicaciónensuvolumen4.EltiempodeduplicacióndeunNPSmalignoesvariable,teniendounrangoentre20y300días.Encasodeunnóduloconaspectodevidrioesmeriladoserecomiendaconsiderarunmayortiempodeseguimientodebidoalaposibilidaddeestarfrenteaunadenocarcinomain situdelentocrecimiento5.

a.2 MárgenesLosmárgenesseclasificanenlisos,lobuladoseirregulares.UnterciodelosNPSconmárgeneslisossonmalignos,porloqueestacaracterísticanoindicabenignidad.Alrededordeun40%delosNPSconmárgeneslobuladossonetiologíamaligna.Losbordesirregularestienenunaltovalorpredictivo,alrededordel90%,demalignidad2.

a.3 LocalizaciónEnrelacióna la localizaciónde losNPSdeorigenneoplásico,diferentesestudiosdemostraronqueaproximadamenteel70%delostumoresmalignosdepulmónseencuentranubicadosenloslóbulossuperiores6.

a.4 Calcificaciones y grasa intranodularLacalcificacióneslaprincipalcaracterísticadistintivaentreelNPSbenignoymaligno3.Lacalcificacióndedistribucióncentral,laminada,difusaoenpopcorncorrespondeacaracterísticasbenignas;entantolospatronesdecalcificaciónexcéntricayelpunteadoaumentanlaposibilidaddeestarfrenteaunNPSdeetiologíamaligna7.Lapresenciadegrasaintranodularaumentalaposibilidaddebenignidad,siendolosejemplosclásicosloslipomasohamartomas.

a.5 DensidadEnrelaciónalaatenuacióndelNPSsegúnloshallazgostomográficos,sepuedenclasificarensólidos,subsólidosynosólidos8.Enunestudiosobre233pacientescondiagnósticodefinitivodeCaP,el81%erannódulossólidos,7%subsólidosyel12%nosólidos,mientrasquelafrecuenciademalignidadfuede32%,63%y13%respectivamente9.


EnrelaciónalatomadebiopsiaenNPSindeterminados,laindicacióndeobtencióndetejidoparasudiagnósticosebasaendoscaracterísticasprincipales:densidaddelnódulo(sólidoversussubsólido)ytamaño(>8mmy<8mm)10.Enelcasodenódulossólidos,laobtencióndetejidoparabiopsiaseconsideraenrelaciónalaprobabilidadpretestdemalignidad;aquellosconunaaltaprobabilidadpretestusualmentesonsometidosabiopsia10.EnNPSsólidos>8mmlaprobabilidadpretestdemalignidadvaríadeformasignificativaporlocualserecomiendautilizarmodeloscuantitativosenbaseacaracte-rísticasimagenológicasyclínicas.LosNPS<8mmtienenunamuybajaprobabilidaddemalignidad(1%<4mmy2a6%entre4y8mm).FrenteaunNPSsubsólidolaconductaesdiferenteyaqueapesardetenerunaprevalenciademalignidaddel63%,subajatasadereplicacióncelularpermiteunaconductadecontrolyseguimientosinnecesidaddetomadebiopsiainicial11.

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b) Seguimiento del nódulo pulmonar solitarioUnnódulopulmonaresunaopacidadradiológicaesférica,circunscrita,dediámetromáximo30mmynoasociadaaatelectasia,agrandamientohiliaroderramepleural.LaTCdetectanódulosmilimétricosynódulossubsólidosconunabordajedistintivo,segúnsedescribeacontinuación.Losnódulossubsólidosincluyenalosnódulosenvidrioesmerilado,comoasítambiénalosnódulos

parcialmentesólidosquecombinanuncomponenteenvidrioesmerilado. Lafrecuenciadenódulosseestimaen1o2porcada1.000radiografías1.LaprevalenciadenódulosenlaTCpracticadaenadultosfumadoresesmuyalta,del20al50%,generalmente<10mm1-3. LaFleischnerSociety(*)estableció,enelaño2005,susprimerasguíasparaelmanejodenódulos

sólidospulmonaresqueresultanindeterminadosdurantesuevaluacióntomográfica,dividiendoalospacientesenbajoyaltoriesgoenbaseasurelacionconelconsumodetabaco1-3.(*)LaFleischnerSocietyesunaentidadmultidisciplinariadedicadaaldiagnósticoytratamientode

enfermedadespulmonares.Fundadaen1969,estainstitucióndebesunombrealamemoriadeFélixFleischner,uneducadorinspirador,clínicoeinvestigadorquehizomuchascontribucionesalcampodelaradiologíadetórax.


b.1 NPS sólidos < 8 mm Elseguimientodelosnódulospulmonaressólidoscondiámetro<8mmsedescribeenlaFigura 1.

Figura 1. Seguimiento NódulosSólidos<8mm - Fleischner Society 2005

Abreviaturas: NP:nódulopulmonar;TC:TomografíaComputada

b.2 NPS sólido > 8 mm 1-3

Entodosloscasos(fumadorono)seindicacontrolestrictoalos3mesesconPET-TCobiopsiaenbasealascaracterísticasdelnóduloyelpaciente.

Características a evaluar del nódulo. Patróndecalcificaciones:central,difuso,laminadooenpop corn(benignos)ypuntilladooperiférico(mayorposibilidaddemalignidad).Crecimiento:estabilidadde


Abreviaturas: NP:nódulopulmonar;TC:TomografíaComputada;PET:TomografíaporEmisiónde Positrones

Figura 2. Seguimiento del nódulo subsólido Fleischner Society2013

tamañopor2años,esaltamentesugestivodebenignidad.Bordes:lisossugierenbenignidad;lobuladossugierenposibilidadintermediademalignidad;espiculadossugierenmalignidad.Broncogramaaéreoocavitaciones:supresenciaindicamayorriesgodemalignidad.Contrasteendovenoso:engeneral,elrealceendovenosodelnódulosugieremalignidad.

b.3 Otras categorías1-3

Gangliointrapulmonar:esunaentidadbenignaseparadadelrestocuyaformaesoval,ahusadaotrian-gular,debordesdefinidos,queasientasobrelascisurasynorequiereseguimiento.Hamartomapulmonar:eslalesiónbenignadepulmonmásfrecuente,puedeestarformadaportejido

conectivo,músculo,grasaocalcio.Depocosmilímetroshasta5cmdediámetro.Elcontenidograsoocalcificacionesenpop cornsonaltamentesugerentesdeestaentidad.

b.4 NPS subsólidoEnelaño2013laFleischner Societylanzósusrecomendacionesparaelseguimientodelosnódulosmixtosyenvidrioesmeriladopuros(Figura 2)aloscualesnoincluíapreviamente.Aestospacientesno


losclasificaenfumadoresynofumadoresyaqueeladenocarcinomapuedeafectarapacientesjóvenesynofumadores4.EnlaTabla 1 secomparalaclasificacióndelaFleishner Societydelaño2013conloscrietriosLung RadsdelAmerican College of Radiology

TABLA 1. Guías de la Fleischner Society versus Lung-Rads

Lung- Rads Fleischner Society

TomografíaLowDose Cualquierdosis

Para nódulos detectados en estudio de screening Para nódulos indeterminados

Pacientesconantecedentesdetabaquismo Paracualquiertipodepaciente

Permiterealizaruninformecategorizado Noexisteinformecategorizado

Referencias1. MacmahonH,AustinJH,GamsuGet-al.GuidelinesformanagementofsmallpulmonarynodulesdetectedonCTscans:a

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atCT:astatementfromtheFleischnerSociety.Radiology.2013;266(1):304-17.

Estadificación mediastinal

Elestadioganglionardelmediastinoafectadirectamenteelpronósticoyelplandetratamientoyaquelapresenciademetástasisenganglioslinfáticosmediastinalesindicaenfermedadavanzada(EstadioIIIAoIIIB)1.Laevaluaciónsepuederealizarconeficaciacondiversastécnicasinvasivas:agujafinatransbronquial

(TBNAporsusiglaeninglés),agujafinaguiadaporultrasonidoesofágico(EUS-NAporsusiglaeninglés),agujafinatransbronquialguiadaporultrasonidoendobronquial(EBUS-TBNAporsusiglaeninglés),opormediastinoscopía(biopsiaquirúrgicapormediodemediastinoscopíacervicalestándar,mediastinoscopíaextendidaovideotoracoscopía)2,3.Lastécnicasnoinvasivasparaevaluarlosgangliosdelmediastinopretendendeterminareltamaño

delosganglioslinfáticosmedianteTCoanalizarsumetabolismoconPET,peroestosexámenesnoproporcionanundiagnósticodefinitivoy,amenudonosonsuficientesparaexcluiralospacientesdelaalternativadetratamientoquirúrgico.Laseleccióndelestudioapropiadodependedeladisponibilidaddelmétodoylatopografíadelosgangliosafectados.

a) EBUS y EBUS-TBNA Sonlosprocedimientosdeelecciónenlaestadificacióninicialdelmediastino.Estastécnicaspermitenlaobtencióndeimágenesdeestructurasprofundasmidiendoyregistrandoelreflejodeondassonorasdealtafrecuencia,continuasointermitentes.Lapunciónserealizaconunaagujafinade21gaugesquepasaatravésdelcanaldetrabajodelendoscopio2,3.Elbroncoscopiocuentaensuextremodistalconuntransductorlinealqueemiteelsonidoycapturalasimágenesmásalládelaparedtraquealobronquialconunaprofundidaddesdelos3mma8cmapartirdeltransductor,permitiendoverentiemporeallapenetracióndelaagujaenelganglioseleccionado.Además,elecógrafobronquialatravés


delamedicióndelflujoporDopplerpermiteidentificarestructurasvascularesyquísticas2-4.Esunaprácticaambulatoria,serealizabajosedaciónconscienteoneurolepto-analgesia,yduraentre30a60minutos.Esnecesarialapresenciadelmédicopatólogoparaevaluarlasmuestras.Lasensibilidadhasidoestimadaentre85y92%ylaespecificidadesdel100%.Elvalorpredictivonegativo(VPN)esaltocuandoselocomparaconlamediastinoscopía5,6.Enunaexhaustivarevisiónde2.756procedimientosseconfirmóunasensibilidaddel89%conespecificidaddel100%yunVPNdel91%.Alcombinarseconecoendoscopíaesofágicalasensibilidadaumentaal91%7.Noobstante,entodopacienteconsospechadeenfermedadmediastinalyunEBUS-TBNAnegativodebeconfirmarseelresultadoconmediasti-noscopía1.CuandoelEBUS-TBNAsecomparaconlaTBNAconvencionallasensibilidadparadetectarmetástasisessuperior,exceptoenelgrupodegangliossubcarinalesenquelaTBNAconvencionalalcanzaigualmentebuenosresultados6(Tabla 1). ElEBUSesunprocedimientosegurosindescripcionesdecomplicacionesgraves,únicamentesehanreportadosangradoleve,neumotórax(1/500procedimientos),mediastinitis(1/750estudios);sinreportesdemortalidad5-7.

TABLA 1. ExperienciaclínicaconEBUS-TBNA

Autor, Año

LocalizaciónGanglioslinfáticos

Modalidad Tamañodelamuestra

(Pacientes)

Sensibilidad(%)

Especificidad (%)

Precisión(%)

p

Yasufuku,2006

Todosmediastinales

TCPET

CP-EBUSTBNA

102 76.980

92.3

55.370.1100

60.872.598

< 0.0001

Rintou,2005

Todosmediastinales

EBUS 18 85 100 89

Yasufuku,2004

Todosmediastinales

CP-EBUS 70 95.6 100 97.1

Herth, 2004 SubcarinalNosubcarinales

TBNAconv.EBUSTBNATBNAconv.EBUSTBNA

5050

5050

7480

5884

0.3

< 0.0001

ACCAPGuidelines2013

Todos EBUS-TBNA 2756 89 100

GuidelinesACCAP2013

Todos EBUS-TBNACombinadoEUS-TBNA

811 91 100

Abreviaturas:CT:TomografíaComputada;PET:TomografíaporEmisióndePositrones;EBUS:Untrasonidoendobronquial;EBUSTBNA:aspiracióntransbronquialconagujaguiadaporultrasonidotransbronquial.Conv:convencional,CAPEBUS:eninglesConvex Probe Endobronchial Ultrasound

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b) Mediastinoscopía Lamediastinoscopíaeselestándardeorodelosmétodosdediagnósticoinvasivoprequirúrgicoparalapatologíadelmediastinomedio1-3.Serealizaconanestesiageneral.Estatécnicapermitebiopsiarbajovisióndirectalasestaciones2R,4R,2L,4Ly7;lamediastinoscopíaextendidaalcanzalasestacionesganglionares5y6peronoesunprocedimientoqueseimplementedemaneraestándar3,4.Elprocedi-mientotiene87%desensibilidadparadescartarenfermedadmediastinalyunaespecificidaddel100%5-7.Lasestaciones5y6ylaregiónmásposteriordelasestaciones7,8y9nosonaccesiblesalamediasti-noscopíaestándar,siendoenpartecausadefalsosnegativos.Serecomiendaelestudiohistopatológicointraoperatorioparalaevaluacióndelarepresentatividaddelamuestra.Enunarevisióncon10.648pacienteslasensibilidadresultóalgomenor81%conidénticaespecificidady91%deVPN8.Lamediastinoscopíapuedesersistemáticaoselectiva.Essistemáticasiseefectúaentodosaquellos

pacientesenlosqueseplaneaunaresecciónpulmonar9,10.EsselectivasisóloserealizaenindividuosconadenomegaliasobservadasenlaTCohipercaptaciónenlaPETy/oanteciertoshallazgosclínicosyfactoresderiesgocomoadenocarcinoma,tumorescentrales,tamañotumoral>3cm11-15.EnaquellospacientesconCaPyadenomegaliasmediastinalesdetectadasenlaTC(ganglio>10mmdediámetromayortransverso)oganglioshipermetabólicosmediastinalesenlaPET,eldiagnósticohistológicoesmandatorio16-18.Lascomplicacionessonpocofrecuentes,perosonpotencialmentegraves,especialmentelashemorragias.Lamorbilidadreportadaesdel0,6al3%,elriesgodehemorragiade0,1al6%ylamortalidadde0al0.3%6,19,20.Lamediasdinoscopíaestáindicadaen:sospechaodiagnósticodeCaPyevidenciadeenfermedadhiliar/

mediastinalenlaestadificaciónno-invasiva(TCoPET);sospechaodiagnósticodeCaP,conestadifica-ciónno-invasivanegativa[N0],perocontumorprimario>3cmdediámetroolesionescentrales;antelapresenciadeevidenciadeenfermedadmediastinalenlaTCoPETyunaTBNAestándaroEBUS-TBNAnegativoparaconfirmarlaausenciademetástasismediastinales16-17,21.Serecomiendabiopsiaralmenoslassiguientesestaciones:paratraquealesderechos[4R],izquierdos[4L]ysubcarinales[7].

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c) Ultrasonografía endoscópica Laultrasonografíaendoscópica(EUSporsusiglaeninglés)esunsistemaoperativoqueincorporaenlapuntadeunesofagoscopiountransductordeultrasonidodealtafrecuencia,paraproporcionarimágenesdealtaresolución(ecoendoscopíaesofágica).Estemétodopermitereconocerestructurasganglionaresyvascularesmásalládelaparedesofágica(E1)1-4.c.1 Punción con aguja fina a través del EUS (EUS-FNA por su sigla en inglés)

ElaccesoporEUS-FNAagruposganglionaresdelmediastinoposterioreinferior5-8,delligamentopulmo-nar6,9yalosdelaventanaaortopulmonar5,permitecomplementarlaEBUSyaúnlamediastinoscopía,yaquenoesposibleaccederconestosmétodosdiagnósticosatodasestasestacionesganglionares.EngeneralesunexamencomplementariodelaEBUS.Publicacionesrecientesmuestranlaposibilidadderealizarlaecoendoscopíabronquialyesofágicaconelmismoequipo(E2).Lainvasiónganglionarpuededemostrarseaúnsingangliosdetamañopatológico(E8)(E9).Latasadecomplicacionesesde0.5al2.3%10,11.Entresusventajascuentaqueesunmétododediagnósticominiinvasivo,sepuedellevaracaboen

unpacienteambulatorio,sinanestesiageneral.Permiteelaccesoagruposganglionaresdelmediastinoposterior,quesoninaccesiblesalEBUSylamediastinoscopía.Laexactitudenestecontextoesdel96%.Posibilitalaobtencióndemuestrasdelesiones<1cm,entiemporeal,enformarápidayconmínimascomplicaciones.

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d) Punción aspiración transbronquial con aguja fina (TBNA por su sigla en inglés) LaTBNAesunatécnicaendoscópicaqueconsisteenlatomadeunamuestracitológicay/ohistológicadelasestacionesganglionaresadyacentesalavíaaéreaatravésdelbroncoscopio1-4.Laventajadelapuncióntransbronquialconagujafinaconrespectodelosmétodosquirúrgicos,esqueesunatécnicamínimamenteinvasiva,queserealizadurantelabroncoscopíadiagnóstica,demanejoambulatorioysinrequeriranestesiageneral,conunporcentajemuybajodecomplicaciones.LaTBNApermitetomarmuestradelosgruposganglionareshiliares[10Ry10L],paratraqueales

derechos[4R],paratraquealesizquierdos[4L]ysubcarinales[7]1,5-7.EstatécnicadebeserelprimerprocedimientodurantelabroncoscopíadiagnósticaporsospechadeCaPafindeevitarlacontamina-cióndelamuestra.Lasmuestrasdebentomarseempezandoporlaestacióndepeorpronóstico:N3,luegoN2yfinalmenteN1.UnamuestradeTBNAadecuadaesaquellaquecontienelinfocitos,siendonecesarialapresenciadeuncitopatólogoenellugardetrabajoparaevaluarlarepresentatividaddelespécimen.Lasmuestraspuedenclasificarsecomomalignas,sospechosasonegativas.Enunarevisióndeseriescon2408casosdeTBNA13lasensibilidadfuedel78%,laespecificidadyelvalorpredictivopositivoseacercanal100%.Sinembargo,elvalorpredictivonegativoesbajo(77%),porestarazónalobtenerunresultadonegativodebemoscontinuarconlaevaluacióndelcompromisoganglionarporotrosmétodos14,16-18.LaTBNAesunprocedimientoseguro.Enunmetanálisissedescribeunporcentajedecomplicacionesmayoresde0.3%8,15conbajatasadecomplicaciones9-12.

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e) Cirugía torácica video asistida-Videotoracoscopía (VATS por su sigla en inglés) LaVATSizquierdaesunaalternativaalamediastinoscopíaanterior(procedimientodeChamberlain)yalamediastinoscopíaextendida(Ginsberg).Permitebiopsiarnosólolosgrupos5y6,sinotambiénaccederalosgruposparaesofágicos(grupo8),delligamentopulmonar(grupo9),elgrupo7posteriorylosganglioshiliares(grupo10).LaVATSderechaexploralosgruposparatraqueales(grupos2y4),paraesofágicos(grupo8),subcarinales(grupo7),delligamentopulmonar(grupo9)ylosganglioshi-liares(grupo10).Además,laVATSpermitevisualizareltumorprimitivo,explorarlacavidadpleuralyconfirmarodescartarcompromisometastásico.Enunarevisiónde246procedimientosvideoasistidoslasensibilidadfuedel99%conóptimaespecificidad(100%)yaltovalorpredictivonegativo(96%)1.Indicaciones: Estadificacióndetumoresdellóbulosuperiorizquierdo.Evaluacióndegruposnoaccesi-blesalamediastinoscopíacervicalcuandonosedisponedeecografíatransbronquialotransesofágica.Pacientesconcontraindicaciónpararealizarmediastinoscopíacervical(traqueostomíadefinitiva,ci-rugíasprevias,radioterapiamediastinal).Evaluacióndenódulospulmonareslocalizadosenunlóbulodistintoaltumorprimitivo(ipsiocontralateral)2.

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Detección de metástasis a distancia

Lospacientesquepresentanmetástasisadistancia se incluyenenelestadio IV,estoconfiereun pronóstico y tratamiento diferentes. Es prioridad asegurar con losmétodos adecuados laexclusióndemetástasisadistanciaalahoradeevaluarunpacienteparacirugíaconintencióncurativa(Tabla1).

TABLA 1. Evaluación de los pacientes con CaP

Historiaclínicadetallada(incluyendoECOGoKarnofsky,comorbilidadesypérdidadepeso)Examenfísicocompleto,enespecialenlosórganosqueconfrecuenciadesarrollanmetástasisLaboratorio completo EstudiosdeimágenesdirigidosentrelosquepuedenestarlaTCdetóraxyabdomensuperiorconcontraste endovenoso Centellograma óseo Imagendecerebro(RMNoTC)yPET-TC

Enelmomentodeldiagnósticoel57%delospacientespresentandiseminaciónaotrosórganos1;lossitiosmásfrecuentementecomprometidossoncerebro,huesos,glándulassuprarrenales,hígado,pleuraopericardio,comoasítambiénadenopatíasadistancia2.EnpacienteconsospechaclínicademetástasiscerebralesoestadiosIIIoIV deberíarealizarse

RMdecerebro;denoserposibleestemétodoseaconsejalarealizacióndeTACdecerebro;noserecomiendaPET-TC.Elcompromisoóseosepuedemanifestarcondoloryfracturaspatológicasquepredominanenesqueletoaxialyregiónproximaldehuesos largos.Elcentellogramaóseoesdeutilidadperoloshallazgosdebenconfirmarsehistológicamente.NumerososestudioshanreportadoquelaPET-TCessuperioralcentellogramaparaladeteccióndemetástasisóseas(es-pecificidadde91%)3.LaafectaciónsuprarrenalhabitualmenteessilenteypuededetectarseenlaPETotomografíadeabdomensuperior.LaPET-TCtienemayorsensibilidad(89%)yespecificidad(88%)4. Elcompromisohepáticopuedeserasintomáticoomanifestarseconfiebreydolorasociadoadisfunciónhepática;puedevalorarsemedianteecografía,TC,RMoPET-TC.Laecografíapierdesensibilidadconlesiones<2cmaligualquelaTACconlesiones<1cm.EnlaTCunalesiónhipocaptanteconsignodelhalotieneunvalorpredictivopositivodel98%yunaespecificidaddel93%enlaprediccióndemalignidad;laRMcongadoliniotienemayorprecisióndiagnósticaquelaTC5.LaPETpuededescubrir5a20%delaslesionesocultas,nosospechablesclínicamente6,7.ConfieremayorsensibilidadyespecificidadquelaTCconvencionalenlaestadificacióndelCaP.Su especificidad para la descubrirmetástasis extratorácicas es de 0.95 (IC95%0.92:0.97) sinembargo,lasensibilidades0.77(IC95%:0.77-0.88)8.LaPET-TCdeberíaconsiderarseentodoslospacientescandidatosacirugíaconintencióncurativasiseencuentradisponible;sinembargo,loshallazgospositivosdebenconfirmarse conmétodoshisto/citopatológicos.Eneste contextoesimportante,alahoradeelegirelsitiodetomademuestraparahistología,considerarqueelmaterial obtenido pueda asegurar diagnóstico y estadificación como así también que permitatenereltejidosuficienteparaefectuaranálisisespecíficosqueorientenunabordajeterapéuticopersonalizado.


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Estrategias para la estadificación

LaestadificacióndelCaPescríticapararealizarunadescripciónestandarizadadelaenfermedadconunlenguajecomúnquepermitaorientareltratamientoaseguiryestablecerelpronósticodelospa-cientes,facilitandoademáslainvestigaciónycomparaciónderesultadosdediferentesestudiosclínicos.Laresponsabilidaddelaestadificaciónexactalacompartenelcirujanodetórax,elneumonólogo,el

radiólogo,elpatólogoyeloncólogo.Unsistemauniformedeestadificaciónpermiteacadaparticipanteinvolucradoeneltratamientodelpacientecomunicarlosresultadosdemanerainequívoca.

a) Detección de metástasis

El paradigma en la estadificación clínica es excluir la presencia de metástasis ganglionares con la mayor exactitud para ofrecer al paciente el mejor tratamiento posible –que es la resección pul-monar–, ya que el compromiso ganglionar mediastinal indica mal pronóstico.

LaidentificaciónpreoperatoriademetástasisdeberealizarsedeformanoinvasivaconTCy/oPET.SisedisponedePET,unaPETnegativaporsualtasensibilidadexcluyelanecesidaddeestadificacióninvasivaomini-invasivaposterior,exceptoenloscasosdealtoriesgodecompromisomediastinal(ganglios>15mmenlaTCocaptaciónN1enlaPET).Elpasosiguienteesunmétodomini-invasivo(TBNA,EBUS-TBNAyEUS-FNA)oinvasivo(mediastinoscopía,mediastinoscopíacervicalextendidaoVATS).CabeseñalarqueelEBUS-TBNAtieneunrolcrecientecomoestándarenlaestadificaciónmediastinal,

siendocomparableensensibilidadyespecificidadalamediastinoscopíaconlaventajadesumínimainvasividad.Espreferiblereservarlamediastinoscopíaparalare-estadificacióndelmediastinoencasodeconsiderarselaposibilidaddeunaintervenciónquirúrgicaposttratamientoneoadyuvante.Nohay,almomento,unalgoritmodeestadificaciónúnicoaplicableatodoslospacientesconCaP.El

estándardeevaluacióndelmediastino(ydeestadificaciónengeneral)estácambiando,sinembargo,debemostenerencuentalaslimitacionesennuestromedioencuantoaladisponibilidadyexperienciaparalarealizacióndeexploracionesmínimamenteinvasivascomolasquesehandescriptohastaaquí(Figura 1).EnlaFigura 2sedescribelamodalidaddeincorporacióndePET,cuandosetienefácilaccesoaestatécnica.


Abreviaturas: EBUSultrasonidoendobronquial;TCtomografíacomputada;PETtomografíaemisióndepositrones

Figura 2. Algoritmo sugerido para la estadificación del CaP, incluyendo PET

Figura 1. Algoritmo sugerido para la estadificación del CaP

Abreviaturas: EBUSultrasonidoendobronquial;TCtomografíacomputada

TC

´

´

TC + PET


Evaluacion prequirúrgica

LospacientesconCaPfrecuentementepresentancomorbilidadesqueincrementanelriesgodelare-secciónquirúrgicadeltumor1,2.Elobjetivodelaevaluaciónprequirúrgica(EPQ)consisteenidentificarestas comorbilidades, y estimar el riesgode complicacionesperioperatorias (CPO) considerando lacondiciónclínicaylareservafuncionalrespiratoriaycardiovasculardelpaciente2-5.Asimismo,laEPQpermiteimplementarestrategiasparareducirlaprobabilidaddeCPOyestablecerunpronósticodediscapacidadpostquirúrgica2,4,6.

a) Factores de riesgo de complicaciones postoperatorias a.1 Procedimiento quirúrgico Elriesgoseincrementaconlaextensiónanatómicadelaresección,ydisminuyecuandolaintervenciónseefectúautilizandoprocedimientosmínimamenteinvasivosyencentrosespecializadosconmayorvolumendecasos2,3,7,8.

a.2 Comorbilidades

LascomorbilidadesincluyenEPOC,isquemiamiocárdica,disfunciónventricular,arritmias,deteriororenalydiabetes2,3,entreotras.Laedadavanzadaylaquimio-radioterapiadeinducciónpuedenimplicarmayorriesgodeCPO,especialmenteluegodelaneumonectomía2,3.Lasuspensióndeltabaquismoactivo2a4semanasantesdelaintervenciónparecereducirlaprobabilidaddeCPO9.Lasguíasinternacionalesconcuerdanenqueresultaprioritarialavaloracióndelestadocardiovascularsugiriéndoseelempleodeescalasderiesgobasadasenlosantecedentesdeeventosy/ofactoresderiesgocardiovascular5,9,10.

a.3 Condición funcional respiratoriaLaevaluaciónrespiratoriaconestimacióndelapérdidafuncionalconsecutivaalaresecciónresultaesencialparavalorarelriesgodeCPOentodoslospacientes,ymásespecialmenteenaquellosconenfermedadrespiratoriaconcurrentecomolaEPOC.

b) Evaluación de función respiratoriaLamodalidaddelaevaluaciónfuncionalrespiratoriahasidoconsensuadaenrecientesguíasinterna-cionales3,5,9-11.

b.1 Espirometría y DLCO

Ambasevaluacionesestánindicadasentodoslospacientescandidatosacirugíaderesecciónpulmonardebenrealizarunaespirometríayelestudiodeladifusióndemonóxidodecarbono(DLCO),dadoquevaloresdisminuidosdelVEF1y/odeDLCOestánasociadosconunmayorriesgodecomplicacionespul-monaresydemortalidadpost-operatoria3,9,12,13.Esnecesariomedirambosparámetrosyaquevalorandiferentesaspectosdelafisiologíapulmonar(víaaéreaeintercambiogaseoso),yaúnconespirometríanormallaDLCOdisminuidaesunfuertepredictorindependientedeCPO

12,13.Laevaluacióndelriesgoquirúrgicobasadaenlosvaloresdefunciónpulmonarpreoperatoriosnotomaencuentalamagnituddelaresecciónnilacalidadfuncionaldeltejidoaresecar.ParaevaluarlomásadecuadamenteseutilizanlosvaloresestimadosdeVEF1yDLCOposterioresalaresección,expresadostantoenvaloresabsolutos(ppoVEF1yppoDLCO)comoenporcentajesdelpredicho(%ppoVEF1y%ppoDLCO).Parasucálculoseempleanecuaciones(*)queconsideranelaportefuncionaldelparénquimaaresecarutilizandoelcen-tellogramapulmonardeperfusióncuantitativoobienelrecuentodelossegmentosbroncopulmonaresfuncionantesaserextirpados5,9,14-16.


b.2 Centellograma Seutilizaparapredecirlafunciónpostoperatoriaenlaneumonectomía,mientrasquesuvaloreslimi-tadoparalalobectomíadebidoaqueelmétodosuperponelacontribuciónfuncionaldelossegmentoscontiguosdedoslóbulosdiferentes.Enestecasoseprefiereelrecuentodelossegmentosbroncopulmo-naresfuncionantesqueseránresecados9,sobrelabasedeuntotalde19segmentosbroncopulmonares(10paraelpulmónderechoy9paraelizquierdo).

c) Ecuaciones para el cálculo de la función pulmonar postoperatoriaLaecuacióndebeconsiderarelVEF1preoperatoriopost-broncodilatadorosuvalormáselevado.UnavezobtenidoelppoVEF1secalculael%delpredicho(%ppoVEF1).DemaneraanálogapuedencalcularseelvalordeppoDLCOy%ppoDLCO.CuandoVEF1yDLCOpreoperatoriosson>80%delpredicho,oconcuandoppoVEF1 yppoDLCOson>60%delpredicho,sepresumeunbajoriesgoquirúrgicoaúnparalaneumonectomía.SiseestimaunvalordeppoVEF1oppoDLCO<60%delpredicho,esnecesarioevaluarlacapacidaddeejercicioconmedicióndelconsumomáximodeoxígeno((VO2max)paradeterminarelriesgoquirúrgicoconmayorprecisión.Paraellopuederecurrirsealapruebadeejerciciocardiopulmo-nar(PECAP),obienaunapruebadeejercicioregladadebajatecnología(PEBT)comoelshuttle walk testincremental(SWTi)olapruebadeescaleras.MientrasquelamedicióndirectadelVO2maxconlaPECAPproveeelmayorpoderdiscriminativoderiesgomedianteunestudiodecomplejidadrelativa-menteelevada,lasPEBTsonmássencillasyeconómicaspermitiendoestimarelvalordelVO2maxreal

3,

5,10.Comodesventaja,lapruebadeescalerasnosehallaestandarizadaensuduraciónovelocidaddeascenso,comotampocoencuantoalniveldependiente.UnvalordeSWTi>400metros(25shuttles)ounapruebadeescaleras>22metrosdeascensocorresponderíanaunVO2max>15mL/kg/min,elcualesindicativodeunriesgoquirúrgicoaceptable17.ValoresinferioresalosseñaladosparalasPEBTounvalorestimadodeppoVEF1oppoDLCO<30%requierenlarealizacióndelaPECAP

5(Figura 3).LaPECAPconmedicióndeVO2maxevalúalarespuestacardiovascular,respiratoriaymetabólicaconunejerciciomáximo,proveyendounadetalladainformaciónacercadelareservafisiológica,losfactoreslimitantesinvolucrados,yelriesgopotencialdeCPO3,5,10.LaPECAPsimulaelstressquirúrgicodentrodeunámbitocontrolado,realizándosehabitualmenteenunabandadeslizanteoencicloergómetro,aunqueensituacionesespecialespuederecurrirseaunergómetrodebrazos18.Distintosestudioshandemostradoque lospacientesconVO2max>20mL/kg/min(>75%delpredicho)presentanunbajoriesgoparalaresección,incluyendolaneumonectomía.Porotrolado,lospacientesconVO2maxentre10y15mL/kg/min(35a75%delvalorpredicho)presentanmayorriesgodeCPOyunatasademor-bimortalidadmáselevada.UnVO2max<10mL/kg/mino35%delpredichoesgeneralmenteseconsi-deradocomounacontraindicaciónpararealizarreseccionesmayoreseimplicaunelevadoriesgodemortalidadpostoperatoria3-5.Deestamanera,elvalordelVO2maxresultaútilparaunaevaluaciónmásprecisadelriesgodeCPO,especialmenteenpacientesconfunciónpulmonarlimitada.Finalmente,algunascomplicacionesclínicasobservadasduranteelactoquirúrgico,talescomolahipertensiónarterialreactivaylaisquemiamiocárdicaoperiférica,puedenserpesquisadaspreviamenteenlaPECAP.Muchosdeestostrastornossuelennoserdetectablesenreposo,perosonevidenciadosconunejercicioincrementaladecuado19.

Ecuaciones para el cálculo de la función pulmonar postoperatoria5

Paraneumonectomía:ppoVEF1=VEF1preoperatorio×(1-%perfusióndelpulmónaresecar/100)Paralobectomía:ppoVEF1=VEF1preoperatorio× x(1–n°desegmentosfuncionantesa

resecar/n°totaldesegmentosfuncionantes)


d) Escalas prequirúrgicas de riesgoLasescalasderiesgoidentificanfactoresasociadosamorbimortalidadpostoperatoriaconstituyendounmodeloparalatomadedecisiones. Resultanútilesparaestratificargruposderiesgo,evaluarlasupervivenciageneraldelaenfermedad,yelaborarloscontenidosdelconsentimientoinformadopre-operatorio2,20.Sinembargo,presentanlimitacionesparaevaluarelriesgoindividual,porloquenode-beríanutilizarseparaindicarlacirugíaniparaexcluirunpacientedeestaopciónterapéutica5.LaescalaThoracoscore20consideralasvariablesmássignificativasparalacirugíatorácica,habiendodemostradounvalorpredictivoindependienteparamortalidadintrahospitalaria.Recientementesehapublicadounaserieretrospectiva21enlaquelospredictoresmássignificativosdemortalidadhospitalariafueronlaedad,elsexo(mayorenelmasculino),elpuntajedelaAmerican Society of Anesthesiologists(ASA),lacapacidadfuncional(Zubrod/OMS),laseveridaddeladisnea(mMRC),laextensióndelaresecciónyelppoFEV1,entreotrasvariables(Figura 3)

2

2

2

PECAP

Nota: Laflechadelíneadiscontinua(---)expresaelcaminoalternativodeevaluacióncuandonosedispongadelaPECAP.Riesgobajo:mortalidadesperada<1%.Riesgomoderado:lamorbimortalidaddependedelosvaloresfuncionalesylaextensióndelaresección.Riegoelevado:mortalidadesperada > 10% aún con una resección convencional. Abreviaturas: DLCO:difusióndemonóxidodecarbono;FEV1:volumenespiratorioforzado;V02:volumendeoxigenoconsumido;ppoFEV1:volumenespiratorioforzadoposoperatoriopredicho;ppoDLCO:difusióndemonóxidodecarbonopostoperatoriopredicho;SWTi:shuttlewalktestincrementalo prueba de escaleras.

Figura 3.Algoritmoparalaevaluaciónprequirurgicáyfuncional.ModificadodeBrunelliA.etal22


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TRATAMIENTO

• EstadiosIyII• EstadioIII• EstadioIV• Situacionesespeciales

Estadios I y II

a) Tratamiento quirúrgicoLacirugíaeseltratamientoestándarparapacientesmédicamenteoperablesconCaPCNPenestadioclínicoIyII,enlosquenohayevidenciadecompromisomediastinalenelcursodelaestadificaciónprevia a la cirugía.Si bienno sedisponede estudiosprospectivos randomizadosque comparen lacirugíaaisladaconotrostratamientos,elargumentoparaimplementaresteabordajesesustentaendatosconsistentesaportadosporestudiosretrospectivosdecohortesyenregistrosdebasesdedatos,quemuestranmayorestasasdesupervivenciadespuésdelacirugíaencomparaciónconotrasmodali-dadesterapéuticas.Enestasserieslasupervivenciaa5añosestimadaenpacientesconestadioIoscilaentreel60yel80%,yentreel30%yel50%paraestadioII1,2.Porelcontrario,aquellospacientessintratamientomuestranunasupervivenciaa5añosdel15%al20%3.

Recomendación- En pacientes en estadios I y II y sin contraindicaciones médicas, se recomienda la resección quirúrgica.Múltiplesensayosclínicosmostraronquelosresultadosquirúrgicosacortoplazo(morbi-mortalidad)

yalargoplazo(supervivenciaa5años)sonsuperiorescuandolaintervenciónesrealizadaporunciru-janotorácicoespecializado1.Unestudioobservóunamortalidadglobaldel11.5%,10.1%y6.4%paralaneumonectomíaydel4.1%,3.0%y2.3%paralobectomíacuandoelespecialistaquerealizólaresecciónfueuncirujanogeneral,uncirujanocardíacoouncirujanotorácico,respectivamente4.Elanálisisde12.862pacientesoperadosenhospitalesdelReinoUnidomostróunasupervivenciamayorenloscentrosconunvolumendereseccionesdemásde150casosporañoersuslasinstitucionesconunvolumendereseccionesmenora70casos(HR0.78;95%CI0.67a0.90)5.

Recomendación- Se aconseja que los pacientes sean evaluados por un cirujano torácico, aun si se consideran tera-

péuticas no quirúrgicas.

a.1 LobectomíaBasándoseenunanálisisretrospectivodeseriesdecasoselestudiorandomizadorealizadoporelLung Can-cer Study Groupen1995definiólalobectomíacomoeltratamiento“estándardeexcelencia”delCaPCNPenpacientescandidatosacirugía.Losresultadosrevelaronunmayornivelderecurrencialocalenaquellosaquienesserealizaronreseccionessublobaresversuslospacientesquefueronsometidosalobectomías6.

Recomendaciones- En pacientes con CaPCNP estadios I y II en condiciones médicas para tratamiento quirúrgico se

recomienda lobectomía sobre resecciones sublobares. - En tumores proximales que no pueden ser resecados por lobectomía, siempre que sea posible, la resec-

ción del manguito es preferible a la neumonectomía. Los resultados oncológicos son equivalentes, hay una mejor preservación de la función pulmonar y se evitan las complicaciones asociadas a la neumonectomía7.


- Para los pacientes con CaPCNP de localización central, en los que se puede lograr una resección completa se sugiere una lobectomía con resección en lugar de una neumonectomía.

a.2 Resección por cirugía torácica video asistida (VAT) ExistenestudiosqueindicanquesepuedenlogrartasassimilaresdecuraciónenaquellospacientesintervenidosconVATencomparaciónconlatoracotomía.Deacuerdoaunarevisiónreciente,existennumerosasevidenciassólidasdequeesteenfoquemínimamenteinvasivoesfactible,seguroyoncológi-camenteeficiente,ofreciendoalospacientesvariasventajassobrelatoracotomíaabiertatradicional,comomenormorbimortalidadytiempodeinternación.Tambiéndemuestranunasupervivenciaalargoplazoalmenosequivalentealabordaje tradicional,particularmentepara laenfermedadenestadiotemprano(IyII)8.

Recomendación - La VAT es una alternativa válida a la toracotomía en pacientes candidatos a resección anatómica

(lobectomía o segmentectomía) en centros con experiencia en esta técnica.

a.3 Resecciones sublobares (RS)

SedistinguendostiposdeprocedimientosparalasRS:lasreseccionesencuña(noanatómicas)ylasegmentectomía(resecciónanatómicaqueincluyelaligaduraselectivadebronquio,arteriayvenadeunsegmentodeterminado)9.Enpacientesmayoresde75añosoconriesgoelevadolobectomíaporlapresenciadecomorbilidadeslas

RS,especialmenteentumores<2cm,puedenrealizarsesindiferenciasignificativaencuantoarecurrencialocalosupervivenciaalargoplazo10.Unmargende2cmpuedeconsiderarseadecuadoparaestasresecciones.

Recomendación - En pacientes con comorbilidades que no pueden tolerar una resección lobar o mayor, se recomienda RS

sobre tratamiento no quirúrgico. Un margen de resección igual o mayor a 2 centímetros se considera adecuado.- El subgrupo de pacientes con adenocarcinoma in-situ puede ser considerado para una resección

sublobar por su baja agresividad. En el contexto de aplicación clínica se consideran candidatos a esta intervención los pacientes con lesiones en vidrio esmerilado puro o con un área sólida < 5 mm en la TAC11. Estudios prospectivos que evaluaron 94 pacientes con resección sublobar por adenocarcinomainsitu o mínimamente invasivo < 2 cm no mostraron progresión ni recurrencia luego de un seguimiento promedio de 50 meses12,13.

- Para los pacientes en estadio clínico I con lesiones predominantemente subsólidas o en vidrio esmerilado menores o iguales a 2 cm, una resección sublobar con márgenes negativos se sugiere sobre la lobectomía

a.4 Relevamiento de estaciones ganglionares

ParalaevaluaciónintraquirúrgicadelosgangliospulmonaresymediastinalesseutilizalaclasificacióndelaEuropeanSocietyofThoracic Surgeonsquedescribelassiguientesopciones:vaciamiento(resec-cióndegangliosytejidomediastinaldelosgruposmediastinaleshomolaterales),muestreosistemático(biopsiadetodaslasestaciones)ymuestreodirigido(biopsiadegangliosdeaspectopatológico)14.Unestudiodecohorterandomizadomultiinstitucionalnomostródiferenciasenlasupervivencia

entrevaciamientomediastinalymuestreosistemáticoenpacientesconCaPCNPestadioI15.UnensayoclínicorandomizadomostrómayorsupervivenciaglobalyreducciónderecidivasdistantesylocalesenpacientesN1positivos(analizadosconjuntamenteconunasolaestaciónN2)enaquellostratadosconvaciamientomediastinal16.Loshallazgossonapoyadospordatosdeunestudiodecohortenorandomi-zadoquemostróuncontrollocaldelaenfermedadsuperiorenelgrupoconvaciamientomediastinalenpacientesconenfermedadenestadioII17.


TABLA 1. RecomendacionesdetratamientodelCaPCNPestadioII

Estadio IIA T2bN0M0:Lobectomíaconmuestreoganglionarmediastinalseguidodequimioterapiaadyuvante.Estadio IIB T1-2N1M0:Lobectomíaconvaciamientoganglionarmediastinalseguidodequimioterapiaadyuvante.Sepuedeconsiderarañadirradiote-rapiasiexistenfactoresadversos(disecciónmediastinalinadecuada,invasiónextracapsular,múltiplesganglioscomprometidos,márgenes inadecuados).T3N0M0:Lobectomíaconvaciamientoganglionarmediastinalseguidodequimioterapiaadyuvante.Sepuedeañadir radioterapiasiexisten factores adversos (disección mediastinal inadecuada, invasión extracapsular, múltiples ganglios comprometidos,márgenes inadecuados).Encasosdeinvasióndepareddeberealizarselaresecciónenbloqueconmárgeneslibres.T3N0M0delSulcus:Realizarquimioradioterapiadeinducción,cirugíayquimioterapiapost-operatoria.

Recomendación - En estadio clínico I y II de CaPCNP se recomienda muestreo ganglionar sistemático o vaciamiento

mediastinal para una correcta estadificación patológica.- En CaPCNP estadio clínico I sometidos a una resección anatómica en la que no se detecta compromiso

mediastinal en el muestreo intraoperatorio, el vaciamiento mediastinal no ha demostrado beneficios y no se recomienda.

- En CaPCNP estadio clínico I sometidos a una resección anatómica con compromiso mediastinal (N1 o N2 oculto) el vaciamiento mediastinal mejora la supervivencia y disminuye la recurrencia local, por lo que es recomendado.

EnlaTabla 1sedescribenlasestrategiasdeabordajeterapéuticorecomendadasparaelCaPCNPestadioII.

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b) Tratamiento radianteSeaconsejael radioterapia (RT)para losestadios tempranosdelCaPCNP cuando:nosonpasiblesdecirugía1,necesitantratamientoradianteposterioralacirugía1.Serecomiendautilizarnuevastécnicas1,2yaquelaRT2Dllevaaerroresenelvolumendelblancoairradiar,presentatoxicidadnomedibledelostejidossanosypermitesólodosisradiantestotalesbajas,conelconsiguientepobrecontrollocal(Ver Tabla 1 Anexo 2)

b.1 RT Externa con técnicas de Radioterapia Tridimensional Conformada (3D) o Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT)EstasmetodologíassonpreferidascuandosetratadetumoresenestadiosIIAóIIBinoperables4.Ladosisrecomendadaesde60-70Gyconfraccionamientosde1.8Gya2.0Gy/día.Seutilizancomotrata-mientocombinadodequimio-radioterapiapostcirugíaenpacientescandidatosaunareintervenciónypersistencomoR1oR25(SedefinecomoR0:reseccióncompletaconmargennegativo;R1:Resecciónconremanentemicroscópico/margencomprometidoyR2:Resecciónincompletaconremanentemac-roscópico)(Ver Tabla 2 de Anexo 2) EncasosderesultadospostquirúrgicosR0N2eventualmentepodríautilizarselaRTluegodela

quimioterapiaadyuvante,peroestaúltimaeseltratamientodepreferencia6-8.

b.2 Radioterapia Estereotáxica Extracraneal (Stereotactic Body Radiation Therapy -SBRT); Radioterapia Ablativa Extracraneal (Stereotactic Ablative Radiation Therapy-SART) Aproximadamenteel17%delospacientesconCaPsepresentaránconenfermedadtempranaT1T2N0.Estosporcentajespodránincrementarseconlaimplementacióndenuevosalgoritmosdescreening.Enlasúltimasdosdécadaslosdesarrollostecnológicos,yasea,dedelineacióndeblancos,manejodemovimiento,planificaciónconformadaeimagenguiadahanpermitidoeldesarrolloylaimplementacióndeSBRT,unaestrategiaqueempleadosisablativasderadioterapiasobreelblancotumoralenunaacincofracciones.Elprincipiomayordeestamodalidadterapéuticaeslapronunciadacaídadelgradientededosisporfueradeltumor,contribuyendoaquelasestructurasvecinassanasnoesténexpuestasadosisablativasderadiación.EstudiosprospectivosfaseIyIIanalizaronlaeficaciayseguridaddelaSBRT.ElestudiofaseIIdelaUniversidaddeIndianaintrodujoelconceptodequelalocalizacióninfluyeenlosíndicesdetoxicidaddeestostratamientos.Definieroncomotumorescentralesaquellosqueestándentrode losprimeros2 cmdel árbol tráqueo-bronquial (tambiéndenominada“No Fly Zone”)señalandoqueéstosposeenunriesgodetoxicidadaumentadorespectodelosperiféricos9,10,11.ElensayoclínicoRTOG023612,faseII,fueelprimeromulticéntricoentumoresperiféricospulmonarestratadosconSBRT.Seaplicaron54Gyentresfraccionesrealizadasentre8a14días,enpacientescontumoresconundiámetromáximode5cmconsideradosnoquirúrgicosporcomorbilidad.Desdelapublicacióndeesteestudio,otrosanálisisprospectivosconfirmaronelcontroltumoralenmásdel90%atresañosparaestadiotempranoconenfermedadperiféricaydosisbiológicaefectivade100Gy13.Estamodalidadterapéuticapuedepresentarinfrecuentes,peroseriastoxicidadespotenciales.Eldañoalaparedtorácicapuederesultarensíntomasneurológicos,cutáneos,óseosydetejidosblandos,comoasí


tambiénfístulasbronquialesyesofágicas,entreotros.NumerosostrabajoshanconcluidoquelaSBRTmodificamínimamentelaspruebasdefunciónpulmonar12yquelaspruebasbasalesanormalesnosecorrelacionancondisminucióndesupervivenciadecausaespecífica.Porello,losresultadospobresdelaspruebasfuncionalesrespiratoriasnodebenexcluiraestospacientesdetratamiento12,14.

Recomendaciones- La evidencia acumulada en estudios prospectivos y retrospectivos señala a la SBRT como el estándar

de oro para el manejo de pacientes médicamente inoperables con CaP localizado y aquellos con CaP y diseminación periférica

- En pacientes con riesgo operatorio estándar estadio I no se recomienda SBRT como alternativa a la cirugía, a excepción de ensayos clínicos.

- En pacientes con riesgo operatorio alto estadio I que no pueden tolerar la lobectomía, candidatos a una resección sublobar, se sugiere discutir el uso de SBRT como alternativa potencial al tratamiento quirúrgico, informando al paciente que los resultados a más de tres años con SBRT todavía no están bien establecidos. Un aspecto esencial respecto de la decisión de considerar SBRT en pacientes operables es que esta terapia nunca ha sido adecuadamente comparada con lobectomía o resección sublobar en estudios prospectivos randomizados, por lo tanto, similitudes o diferencias en supervivencia a más de tres años no puede establecirse adecuadamente. Estudios comparativos de efectividad no han mostrado diferencias de sobrevida global (SG) ni sobrevida libre de enfermedad (SLE) entre SBRT y cirugía. Por otro lado, es importante agregar que la omisión de estadificación mediastinal contribuye a la subesta-dificación de 5 a 15% en los pacientes un estadio IA15.

- En tumores centrales y/o en íntima proximidad o con compromiso de estructuras mediastinales (árbol bronquial, esófago, corazón, grandes vasos y pericardio) la SBRT debe ser aplicarse en 4-5 fracciones, optimizando las restricciones de dosis para que sea segura. Para tumores centrales considerados de muy alto riesgo se sugiere RT hipofraccionada usando de 6 a 15 sesiones. El estudio RTOG 0813 examinó el esquema de fraccionamiento de dosis para tumores centrales con el objetivo de establecer el perfil seguri-dad aceptable. Por otro lado, consideró “tumores centrales” tanto a los que están dentro de 2 cm de árbol traqueo-bronquial proximal como aquellos lindantes con el mediastino, pericardio o medula espinal16. Hasta que haya datos más robustos sobre dosis límites se indica utilizar las restricciones de este trabajo. Para minimizar las chances de estenosis y fístulas el punto de máxima dosis del árbol bronquial próxima no debe exceder el 105% de la dosis de prescripción del PTV (volumen de planificación de terapia radiante).

Recomendaciones condicionales para otros escenarios clinicos- Hay pocos datos acerca de cuál sería la mejor decisión clínica en tumores > 5 cm no candidatos

a resección quirúrgica. Los trabajos RTOG 0236, 0813 y 0915 sólo incluyeron tumores < 5 cm12,16,17. Actualmente están en curso estudios que exploran SBRT en tumores voluminosos (Netherlands Cancer Institute y MSKCC)18,19.

- Siempre que sea posible debe obtenerse biopsia previa al tratamiento con SBRT. La SBRT puede aplicarse a pacientes que rechazan la biopsia, que tienen una biopsia no diagnóstica, o que no puede biopsiarse debido a riesgos prohibitivos. Debe discutirse de forma multidisciplinaria si la lesión es ra-diológica o clínicamente consistente con un tumor maligno. La mayoría de los estudios randomizados han requerido confirmación por biopsia, no obstante, trabajos prospectivos y retrospectivos no randomizados han incluido pacientes sin confirmación histológica, con excelentes resultados20-22.

- En los tumores lindantes o invasores de la pared costal la SBRT es una opción. Es apropiada para tumores T1 y T2 lindantes con la pared torácica; aunque en esta localización es frecuente la toxicidad grado I y grado II que resuelve con manejo conservador; los pacientes deben ser advertidos de la posibi-lidad de dicha toxicidad5-11. La SBRT también puede utilizarse en pacientes con enfermedad clínica T3 por invasión de la pared torácica, no habiendo evidencia clara sobre disminución de eficacia o toxicidad aumentada comparada con tumores lindantes o próximos a pared costal23.


Abreviaturas:Cx:cirugía;R1:Resecciónconremanentemicroscópico/margencomprometido,R2:Resecciónincompletaconremanentemacroscópico;SBRT:Stereotactic Body Radiation Therapy

Figura 5. Algoritmo para el abordajeterapéuticodeCaPEstadioIB.

Abreviaturas: Cx: cirugía; R0: resección completa, con margen negativo; R1: Resección con remanentemicroscópico/margencomprometido,R2:Resecciónincompletaconremanentemacroscópico;SBRT:Ste-reotactic Body Radiation Therapy

Figura 4. Algoritmo para elabordajeterapéuticodeCaPEstadioIA.

Conclusión:SibienlacirugíaeseltratamientoestándarparapacientesenestadioIyII.GRA(Fi-guras 4, 5 y 6),enpacientesinoperablesenestadiosIyII(N0)elcontrollocales>90%conSRBT.Siladosisbiológicaefectiva(BEDsiglaeninglés)es>100Gyestosvaloressonsimilaresalosdelacirugíaylasupervivenciaescomparable.


Abreviaturas:Cx:cirugía;R1:Resecciónconremanentemicroscópico/margencomprometido,R2:Resección incompletaconremanentemacroscópico;SBRT:Stereotactic Body Radiation Therapy

Figura 6.AlgoritmoparaelabordajeterapéuticodeCaPEstadioIIA.

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c) Seguimiento del paciente intervenido quirúrgicamente con intenciones curativasElseguimientotienecomoobjetivosdetectarrecurrenciasosegundostumoresprimariosenpulmónycontrolarlossíntomasposoperatorios(toracoalgia,parestesias,afeccionescardiacasorespiratorias).Enlabibliografíanohayacuerdo,algunosreportesestánafavordeseguimientointensivo1-4yotrosencontra5.Sepostulaquehayunaltoporcentajedepacientesenlosqueeldiagnósticosedebealapresenciadesíntomas;enlosasintomáticoselaumentodelasupervivenciapodríaestardadoporsesgodeled-time bias6.Sehacomunicadoun19%dereadmisionesdentrodelos90días,ensumayoríarela-cionadasconinfeccionesoafeccionescardiacas7.

Recomendaciones de seguimiento- Consultas ambulatorias semanales el 1° mes después del egreso. - Consultas ambulatorias quincenales el 2° mes posterior a la cirugía.- Consulta ambulatoria mensual por los seis meses siguientes.- Régimen progresivo: 2 consultas bimestrales y luego cada seis meses hasta completar dos años.- Una consulta anual hasta completar 10 años.

SesugieresolicitarRxdetóraxyunaTCentreelprimerytercermesdelpostoperatorioparaquesirvadepatróncomparativo.EsconvenienterepetirlaTCcada6meseshastalosdosañosdeseguimiento,yluegoanualmente.NohayevidenciaaúndelautilidaddePETnidelaRMparapacientesasintomáticos8;nitampocodelautilidaddelafibrobroncoscopía,nidelarealizaciónsistemáticadecitodiagnósticoenesputo9.Elseguimientodebesermultidisciplinarioconparticipaciónactivadelcirujanodetórax,oncoló-goyneumonólogo.Esfundamentalinsistirenlaimportanciadelacesacióntabáquica10.Todoelequipomédicodebeinstruiralospacientessobrecuálespodríanserlossíntomasindicativosderecurrencia.


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Estadio III

LospacientesdiagnosticadosconCaPCNPposeen,en70-75%deloscasos,untumorirresecableporextensiónlocorregionaloenfermedadavanzada.Hastaladécadadelosnoventa,eltratamientosin-tomáticomáscomúnmenteaceptadoeralaRTpaliativa.Enestegrupodepacientesesespecialmenteimportanteelabordajemultidisciplinarioinicialconunequipoconformadoporoncólogos,cirujanosdetórax,neumonólogosyradioterapeutasquetomendecisionesenformaconjunta,siesposiblereunidosenateneos,estableciendolamejorestrategiadetratamientoparacadapaciente.

a) QuimiorradioterapiaVariosestudiosrealizadosenlosúltimos20añoshanestablecidoquerealizartratamientocombinadodequimioterapia(QT)másRTprolongalasupervivenciaversusRTsola1,2.Dosmetaanálisishancomparadotratamientosdequimiorradioterapia(QRT)versusRTsolaenCaPCNP3,4.Rollandycols3,en2007,realizaronunmetaanálisis,incluyendo3839pacientesenroladosen22estudiosclínicos,informandounbeneficioabsolutoensupervivenciade2.6%alos3años(p<0.0001),conunHRde0.88(IC95%0.92-0.94)afavordelabordajecombinado.Alagregar16estudioscon2910pacientesadicionaleselbeneficioensupervivenciaseincrementóa3.2%alos3años(p =0.0008),siempreafavordelaQRT.

a.1 ¿Modalidad secuencial o concurrente?Aupérinycols.presentaronen2010losresultadosdesumetaanálisiscon1199pacientesincluidosen6estudios.AquellostratadosconQRTconcurrentetuvieronunbeneficioabsolutoensupervivenciadel6.6%alos3años(HR:0.83;IC95%0.73-0.94)versuslamodalidadsecuencial.Tambiéndemostraronmayortoxicidadenlamodalidadconcurrente,siendoelefectoadversomásfrecuentelaesofagitis(Riesgorelativo:5.7;IC95%3.5-9.5;p<0.0001)4.AunquelaQRTconcurrenteestáactualmenteaceptadacomotratamientoestándarenCaPCNPestadioIIIirresecable,lasecuenciaóptimaylaeleccióndelrégimendeQTtodavíaescontroversial.


b) QuimioterapiaExistenmuchosestudiosalrespecto,lacombinacióndecisplatinoconetopósidotienevariosensayosclínicosdfaseIIrealizadosporelGrupoOncológicodelSudoeste(Southwest Oncology Group - SWOG).EnelSWOG8805lospacientesrecibieron2ciclosdecisplatino/etopósidoenformaconcurrenteconra-dioterapia(45Gy).Lastasasderespuestafuerondel59%ydeenfermedadestabledel29%5.ElSWOG9019exploróelroldelaQRTconcurrente(cisplatino/etopósidoy61Gyderadioterapia)completandoluegocon2ciclosmásdelmismoesquemaenpacientesestadioIIIB.Lamedianadesupervivenciafuede15meses(95%IC:10-22)y17%detasadesupervivenciaalos3años6.EnelestudiofaseIISWOG9504,alesquemadelSWOG9019leagregan3ciclosdequimioterapiadeconsolidacióncondocetaxel.Seob-servóunamedianadeSGde26mesesyunatasadesupervivenciaalos3añosdel17%7.Sinembargo,estosresultadosnopudieronluegoserreproducidosporHannaycolaboradores,yademássedemostróunaaltatasadeefectosadversos8.Debidoaestosresultados,noquedaaclaradoelbeneficiodelusodedocetaxelcomoterapiadeconsolidación,yporlotantonoselohaestandarizado.UnestudioFaseIIrealizadoporelCancer and Leukemia Group B(CALBG),combinócisplatinocon

paclitaxel,vinorelbineogemcitabine.LasmedianasdeSGfueron14,18y17mesesrespectivamente,ylastasasdesupervivenciaalos3años:19%,20%y20%,similaresalcontrolhistórico9.UnestudiopresentadoporYamamotoenelaño2010(WJTOG0105)con456pacientes,demostrósimilareficacia,perounatasasignificativamenteinferiordetoxicidadhematológicaynohematológicaconcarboplatino/paclitaxelsemanalversuscisplatino/vindesina/mitomicinacada28díasycisplatino/docetaxelsemanal,obteniendounamedianadesupervivenciade22meses10.EstosestudiosdemostraronquelasdrogasdeQTtercerageneraciónencombinaciónconRTresultarontanbuenascomolasdesegundageneración,conunamejortolerancia.Sehanrealizadoensayosclínicoscondiferentesmodosdeadministrarcarboplatino/paclitaxelpara

poderencontrarlasecuenciaydosismáseficazymejortolerada,conmenoresofagitis11,12.Existenpocosdatosrespectoaltratamientomásapropiadoparapacientesconenfermedadlocalmente

avanzadaconmalperformance estatusy/oedadavanzada.UnestudiofaseII,presentadoporBelanietal,incluyópacientesentre70y76años,conpuntuación0-1enlaScale ofperformance status(ECOG),loscualesrecibieroninducciónconcarboplatino(AUC5)/paclitaxel(200mg/m2)seguidodeRT(63Gy)conaplicacióndeQTconcurrente(carboplatino/paclitaxel).Lamedianadeltiempodesupervivenciafuede16meses(95%IC:4.2-52.1)y20%latasadesupervivenciaa3años,contoxicidadessimilaresalasreportadasenlosdemásestudios(20%deesofagitisGrado3)11.EltratamientoenpacientesconpobreECOG (≥2)noesclaro.Debidoalaaltatasadetoxicidad

quepresentaeltratamientocombinado,laRTsolaoeltratamientosecuencialconstituyenunaopciónparaestospacientes.

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c) Quimioterapia asociada a cirugía c.1 NeoadyuvanciaVariosestudiosfaseIIsugierenquelaQTneoadyuvanteseguidadecirugíaenpacientesenestadioIIIApuedeofrecerunamejorresecabilidaddeltumorconunaaceptablemorbimortalidadquirúrgicaconunamejorsupervivenciaencomparaciónconaquellosquehanrecibidounasolamodalidadterapéutica1-6Rosellycols.7,8realizaronunestudiorandomizadocomparandoQT(mitomicina/fosfamida/cisplati-

no)seguidadecirugía versuscirugíasola.Seincluyeron60pacientes;todosrecibieronRTmediastinalluegodelaintervención.Unanálisisintermediorealizadoalosdosañosdioporterminadoelestudiodebidoalamayorsupervivenciaafavordeltratamientocombinado.Lasupervivenciaacincoañosfuede17%versus0%.Lamedianadeltiempodesupervivenciafuede22mesesversus10mesesafavordelaQT.Alrealizarunanálisisretrospectivo,teniendoencuentafactoresdepronósticobiológicos,seobservóundisbalancenegativoenlaramaconcirugíasola.PorsuparteRothycols.9,10realizaronunestudiorandomizadoenpacientesenestadioIIIAaleatorizadosaQT(cisplatino,ciclofosfamidayVP16)previaalacirugíaocirugíasola.LosrespondedoresrecibierontresciclosmásluegodelaintervenciónquirurgicaencasodereseccióncompletaylospacientesconlesiónirresecableoresecciónincompletapodíanrecibirRT.Seincluyeron60pacientesobservándoseunasupervivenciaalostresañosde56%enlaramacombinadaversus15%enladecirugíasola.Lamedianadeltiempodesupervivenciafuede64mesesenlaramacombinaday11mesesenlaramacontrol,siendoestadiferenciaaltamentesignificativa.Noobstante,luegode82mesesdeseguimiento,lasmedianasdeltiempodesupervivenciafueron21versus 14meses,conunadiferenciasignificativamarginalafavordelaQT.Hayevidenciasqueel60-75%delospacientesresponderánaestosregímenesdeinducción,perolosnorespondedoresnodeberíanserintervenidosquirúrgicamente.Buenoycols.11enfatizaronlaimportanciadelapermanenciadeenfermedadresidualganglionarluego

laneoadyuvanciaenestadioIIIA.Ensuestudio,lospacientesconprolongadasupervivenciafueronestratificadosacordealestadoganglionarposterioralaneoadyuvanciaycirugía.Encontróqueun28%delospacientesdisminuyeronsuestadioinicial.Aquellosenquienesseobtuvounarespuestacompletapatológicaganglionar(N0)tuvieronunasupervivenciadel35.8%alos5años.Aquellospacientesconenfermedadresidualganglionarenelmomentodelacirugíaobtuvieronunatasadesupervivenciaalos5añosdel9%.Ésteyotrosestudiossugierenqueenaquellospacientesquepresentangangliosme-


diastinalespositivosluegodelaneoadyuvancianoestáindicadalaresecciónquirúrgica.SidespuésdelatoracotomíayresecciónenestadioIIIAseencuentraenfermedadresidualganglionarolareseccióndeltumorprimariofueincompleta,deberárealizarseRTlocalparamejorarelcontrollocal.Impacto de la neoadyuvancia en la morbilidad y mortalidad posterior a la resección pulmonar: Variosestudiosdemuestranqueenlasintervencionesrealizadasporcirujanosdetóraxespecializa-

dos,luegodeneoadyuvancianohayaumentodecomplicacionesperioperatorias12-16.Enestosúltimosañosvariosestudiosrandomizadoshanexploradolaneoadyuvancia(Southwest Oncology TrialS990017,European Intergroup TrialMRC-LU22-EORTC-08012-NVALT-218yestudioChES.TrialdeScagliotti19) sugiriendoresultadosafavordelaesteabordaje;sinembargo,dichosestudioscarecendepesoestadísticoparaconfirmarunadiferenciasignificativayaquefueroncerradosprematuramentealserpublicadoslosresultadosdelosestudiosdeadyuvancia.

Conclusiones:-Losdatosactualesindicanunatendenciaafavordelaterapianeoadyuvante,perohayqueteneren

cuentaquelosestudiosindividualesnoencontraronbeneficioestadísticamentesignificativo-Lasrevisionessistemáticasmostraronunadiferenciaensupervivenciasignificativaafavordela

neoadyuvancia.ElHazardRatioobtenidoessimilaralobtenidoenlosmetaanálisisdeadyuvancia.Peroenlosestudiosdeadyuvanciacontamosconmayornúmerodecasos,ylospacientespresentanestadificaciónpatológica,realizadaconcertezaluegodelacirugía.-Laquimioterapianeoadyuvanteresultaenundownstagingclínicoenalrededordel40-60%delos

pacientes,conunatasaderespuestacompletapatológicaentre5-10%.-Lospacientesenesquemasdeneoadyuvanciatuvieronmejorcompliancequelosdeadyuvancia:

másdel90%deelloscompletólosciclospropuestosdequimioterapiaadiferenciadelosquerealizaronadyuvanciaquelohicieronsolamenteenel45a60%deloscasos.

d) Combinacion de las tres modalidades EltratamientodeQRTdeinducción,enparticularenlosestadiosIIIA,aumentaelíndicederesecabi-lidaddeestostumores,peronoestáclarocómopuedeinfluirestoenlasupervivenciadeestegrupodepacientes.ElestudiodelCALGBobservóqueelsitiodeprogresióndelaenfermedadmásfrecuenteeraanivellocal,locualjustificaríalaasociacióndeRTalaQTdeinducciónenestegrupodepacientes20.VariosestudiosfaseIIqueutilizaronlaasociacióndeQRTdeinduccióncondosisdeRTentre40a45Gymostraronqueel60a80%delaslesionespudieronserresecadascompletamente,contasasdesuper-vivenciaa3añosdel25%al30%21-24.ElensayoclínicoRTOG89-01comparóQTdeinducciónseguidadecirugíaoRTtorácicaynomostródiferenciasencontroldelaenfermedadysupervivenciaenfavordealgunadelasdosmodalidades25.ElestudiofaseIIIdelIntergroup013926randomizó492pacientesconestadioIIIA-N2documentado.SelostratóconQRTconcurrente(2ciclosdeQT(cisplatino/etopósido)más45GydeRT,seguidadecirugíaoelmismoesquemadeQRTcompletandounadosisde61GydeRT,yconsolidaciónenlasdosramasconelmismoesquemadeQT.NomejorólaSGperoseprolongólaSLP,yseredujolatasaderecaídaslocales.Lastasasdemorbilidadymortalidadsonmayoresenlasramasconcirugía.Estonosignificaqueno

seafactiblerealizarcirugíaoqueéstaseainferioralaRTenpacientesEIIIA-N2irresecablesluegodeterapiadeinducción,dependiendosiempredesubgrupos.Enausenciademásevidencia,cadainstitucióndebeevaluardeacuerdoasusexpertoslamodalidadquepuederesultarmejorparaelpaciente.ElroldelacirugíaenaquellospacientesconN2(estadioIIIA)confirmadopormediastinoscopíanoestáclaro.


Abreviaturas:E:estadio;Cx:curugía;QT:quimioterapia;RT:radioterapia;R0:reseccióncompleta;R1:resec-ciónconresiduomicroscópico;R2:resecciónconresiduomacroscópico.

Figura 1. Algoritmo de abordaje del CaP EIII imprevisto post cirugía

e) Tratamiento radiante en estadio locorregional avanzadoVer Anexo 2: generalidadesdeltratamientoradiante;técnicasydosisrecomendadasparaRT3DeIMRTy;generalidadesdeltratamientoradiante,indicaciones.

f) Estadio III imprevisto post cirugíaEltratamientoindicadoparaelEstadioIIIimprevistopostcirugíaeslaQTadyuvante(Figura 1).

CuandolaevaluacióndemárgenesarrojaR0noestaríaindicadalaRT,salvoencasosdedudasy,deindicarse,laRTdebecomenzarfinalizadalaQTadyuvanteparapoderaplicardosisplenas.NoseaconsejalaRQTconcomitanteadyuvante.ElprotocoloLung ARTestáevaluandoesteesquematera-péuticoadyuvante:cirugía(Cx)+QTadyuvanteversusCx+QTadyuvante+RT54Gysecuencial.EncasodemárgenesR1–R2puedeevaluarselaRTsecuencialalaQTenadyuvanteoinclusola

RQTconcomitante,peronohayresultadosestadísticosqueavalenestaúltimaconducta.

g) Estadio III potencialmente resecable EntumoresestadioIIIpotencialmenteresecableseltratamientoestándareslalaRQTconcomitantedefinitiva.EnsituacionesespecialesdetumoresmuyvoluminosospuedeindicarseQTdeinducciónparareducirlamasatumoralyluegorealizarlaRQTconcomitantedefinitiva,conmenosradiotoxicidadalreducirelvolumenairradiar.LaRQTconcomitanteneoadyuvanteseguidadecirugíaesuntratamientoconresultadosaceptablescuandoserealizaunalobectomía.Debeevitarselaneumonectomíaporau-mentodelamortalidadpostoperatoria,especialmentesisetratadelaneumonectomíaderecha7-17.OtraopciónesQTneoadyuvanteyluegoevaluarlacirugía18-24.LosresultadosdeestasdiferentesmodalidadesdetratamientotienensimilaresvaloresdeSLPySG.ElProtocoloSAKKcomparólosesquemasQTinducción+CxversusQTinducción+RTsecuencial–4semanas–Cx,obteniendoresultadossimilaresenSLPysupervivenciatotal(ST)25-27.


Abreviaturas:E:estadio;Cx:cirugía;QT:quimioterapia;RT:radioterapia.

Figura 2. Algoritmo de abordaje terapéutico del CaP Estadio III potencialmente resecable7-17

EnlaFigura 2 sedescribeelabordajeterapéuticodelCaPestadioIIIpotencialmenteresecable

h) Estadio III A-B tumores centrales pasibles de cirugía h.1 T3 N2 (Estadio III A NO “BULKY”) – T4 N0 -1 (Estadio III A)Lasestrategiasterapéuticasson:1°)RQTConcomitantedeinducción–4semanas–Cx21;2°)RQT

ConcomitanteAdaptativa–BoostRQTconcomitantedefinitiva[ESPATUE]9,27,28.NohaydiferenciasentrelosanterioresenlosvaloresdeSLPysobrevidatotal.

h.2 Tumores del vertice pulmonar – Pancoast22, 39

Sedescribenlassiguientesopcionesdetratamiento:1°)RQTConcomitanteNeoadyuvante(“Inducción”)-4semanas-Cx-QT“Adyuvante”2ciclos;2°)PostCx-R1-R2:PORT(Radioterapiapostoperatoria);3°)RQTConcomitanteNeoadyuvante(“Inducción”)-RQTConcomitanteDefinitiva.EnpacientesnopasiblesdeRQTconcomitantesesugiereRTinducción-CxEnpacientesInoperablesy/oIrresecableslarecomendaciónesRQTconcomitantedefinitiva.



Figura 3. Algoritmo de abordaje del CAP Estadio III pasible de cirugía9, 21,27, 28

h.3 Estadio III A “Bulky” irresecables - Estadio III B 6, 7, 18, 29, 30

EltratamientodeelecciónesRQTConcomitanteDefinitiva,eseltratamientoestándar.EnpacientesquenotolereneltratamientodeRQTConcomitantepuedeindicarseQT+RTSecuencialDefinitivo,estetratamientotienevaloresdeSTinferioresalRQTConcomitante.OtrasopcionessonQTInducción+RTSecuencialAcelerada(INDAR)31-34.EnlesionesT1-3N3serecomiendaQT+RTInducciónyevaluaciónen2brazos(ESPATUE):Boost

RQTadaptativaconcomitantedefinitivahasta65-71Gy.TambiensecontemplalaCx.SeobtuvieronIgualesresultadosparaSGySLP9,27.

EnlaFigura 3 sedescribeelabordajeterapéuticodelCaPestadioIII A-Bcentralespasiblesdecirugía.



Figura 4. Algoritmo de abordaje terapéuticodelCaPEstadioIII“Bulky”irresecable6,7,18,29,30

EnlaFigura 4 sedescribeelabordajeterapéuticodelCaPestadioIII A“Bulky”irresecable-Es-tadioIIIB

i) Especificaciones de los tratamientos radiantes CaPCNP Estadio IIIi.1 Tratamiento RQT concomitante o QT + RT secuencial ParalaRQTConcomitanteelfraccionamientoestándaresde1.8-2GyxFx/d;dosistotal60-66Gyen30-33días31,32.LostratamientosaceleradosnosonprácticaestándarenQT+RTconcomitante.Hayqueevitarlaprolongacióndeltratamientomásalláde7semanas33-35,36.ElesquemaQT+RTSecuencialaplicaapacientesnopasiblesdeltratamientoQT+RTconcomitante.

Enestoscasos,sípuedeintentarseunfraccionamientoAcelerado66Gyen2.75GyxFx/d(24Fx),quetendríamejoresvaloresenOS.DeacuerdoalmetaanálisisdeOxfordsobre25trabajos,lospacientesnocandidatosatratamientossistémicosporedadobajoPSsebeneficianconesquemashiperohipofrac-cionadosaligualquelosesquemassecuenciales31,35,37-40.

i.2 RT preoperatoria. Dosis total estándarEntratamientoconcomitanteseusan40-50Gy-2Gy×Fx.EntratamientoAceleradoseaplican40a45Gy(1.5Gy-2Fx/d)comoDefinitivooSecuencialpostQT.ElusodemayoresdosisenRTPreoperatoria(60-63Gy)noestáestandarizado,sóloseutilizaríadentrodeprotocolos.


i.3 Extensión de la RT mediastinal Nose recomienda laRTElectivamediastinal enprotocolosdeRQTConcomitante38.EncambioesconvenientelaRTSelectivadelosgruposganglionaresafectados40,41.Encasosdeextensión“Bulky”determinadaporPETsepodríaevaluarlaRTElectivamediastinal.En

pacientesconextensiónlimitada“LightBulky”convieneevaluarlaRTmediastinalElectivaSelectiva(“Selective Elective”)delosgruposganglionares.

Recomendaciones para el tratamiento del estadio IIIRadioterapiaCaPNCP localmente avanzado irresecable; RT parte del tratamiento. GR ACandidatos a RT torácica definitiva con intento curativo: – Performance status 0-1-2– Función pulmonar adecuada– Enfermedad confinada al tórax– Excluye derrame pleural maligno

QuimioterapiaQT en asociación con RT torácica definitiva es apropiada en pacientes con CaPCNP localmente

avanzado irresecable y buen performance status. GR AQT asocaiada a RT prolonga la supervivencia sobre la RT aislada. Aapropiada en pacientes con

performance status 0-1. GR A.La QT debe contener platino

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j) Quimioterapia adyuvante ExisteungrupodepacientesqueaúnconCaPCNPcompletamenteresecadopresentarecaídadelaenfermedadadistancia.Desdelosaños‘70serealizaronestudiosconQTpostoperatoriaconelintentodemejorarlasupervivencialibredeenfermedad1.ElGrupocooperativodeCAPCNPpresentóunmetaanálisissobre52estudios2randomizados.En

cincodeestosensayosclínicosenqueseusóQTconalquilantes,elriesgorelativo(RR)demuertesfuesuperiorenelgrupoalqueseagregóQTencomparaciónconeldecirugíasolamente.Enlosgruposqueutilizaroncisplatino(8estudios)hubounareduccióndelriesgodemuertedel13%(p=0.08),loquesignificaunagananciaenlasupervivenciaa2añosdel3%ydel5%a5añoscon95%ICentre1%dedetrimentoy10%debeneficio.PorsuparteelgrupodeFeldycols.examinópacientesconCaPposto-peratorioynodemostródiferenciasentiempotranscurridohastalasrecurrenciasniensupervivencia3.Niiranenycols4efectuaronunestudiorandomizadoenpacientescontumoresT1-T3N0quecon-

sistióenseisciclosdeunesquemaCAP(cisplatino,adrimicina,ciclofosfamida)versuscontroles.Elperíododeseguimientoseextendióa10años.SeevidencióunasupervivenciamayorenlospacientestratadosconQT(61%versus48%,p=0.05);asicomounmayortiempolibrederecaída69%versus48%(p=0.01).Esteestudiofuecriticadoportenerundisbalanceentrelasdosramasenelnúmerodeneumonectomías.EntantoelensayoclínicoALPI5evaluóenformaprospectivaunesquemadeMVP(mitomicina,vindesina,cisplatino)con3ciclosdeQTpostoperatoria.Con1209pacientesevaluadosconestadiosI-IIIA,noseobservarondiferenciassignificativasenlaSLPySG.ElGrupoCooperativodelEste(ECOG3590)6analizóen488pacientesconestadioIIyIIIAelposiblebeneficiode4ciclosdecisplatino/etopósidoversuscontrol.NoobservaronbeneficiosenlasupervivencialibredeenfermedadySGentrelosdosgruposdepacientes.ElestudioIALT7presentólosresultadosdeunestudiocon1867pacientes(estadioI:36%,II:25%,

III:39%)queevaluóelroldelaQTpostoperatoria.Alnohaberconsensosobreunacombinaciónespe-cíficadedrogas,cadacentrodecidióeltratamientoadyuvante(QTyRT)autilizar.Elestudionofuepatrocinadoporlaindustriafarmacéutica.Luegodelacirugíaconintencióncurativa,lospacientesserandomizaronaQTposoperatoria3-4ciclosuobservación.Losesquemasdetratamientoincluyeroncisplatino+etopósido(56%),cisplatino/vinorelbine(23%),cisplatinovinblastinaovindesina.Conunamedianadeseguimientode60mesesseobtuvoun5%debeneficioabsolutoensupervivencialibredeenfermedady4.1%debeneficioabsolutoensupervivenciaenfavordelaquimioterapiaadyuvante.EnMayode2008LeChevalier8,publicóunaactualizacióndelosdatosdelestudioIALTconunseguimientode7.5años,enelcualseperdiósignificaciónestadística(HR=0.9;p=0.10).


Enel2005,elNCI-CanadápublicaelJBR.109,estudioquerandomizó480pacientesconestadioIByII(45%EstadioII)a4ciclosdevinorelbine+cisplatino,demostrandounimportantebeneficioensupervivenciaa5años(69%versus54%;HR=0.7;p=0.009).Unaactualizacióndedatosrealizadaenel200910conunseguimientosuperiora9añosrevalidóelbeneficioensupervivenciade94versus72mesesparalaramatratada(p=0.04)principalmenteenaquellospacientesconNpositivosytumores>4cm.OtroestudiopublicadoporDuilliard(ANITAtrial)11demostróbeneficioenSGde65.7%versus43.7%

(HR=0.80(0.66-0.96);p=0.017)paraungrupode840pacientesintervenidosquirúrgicamente(EstadíoI36%,II34%,III39%)tratadosconvinorelbine+cisplatinox4versusobservación,respectivamente,conunseguimiento>70meses.Enelaño2008PignonJPycols.publicaronelmetaanálisisLACE12queanalizó5ensayosclínicos

randomizadosconuntotalde4584pacientesyunseguimientopromediode5.1años.Seobservóunbeneficioabsolutodel5%alos5años.Alanalizarlosresultadosensubgrupossegúnelestadio,sede-mostróbeneficioclaroenlosestadiosIIyIII,noasíenlosestadiosIByIA,conresultadosdetrimentalesparaesteúltimo.

Recomendaciones de quimioterapia Adyuvante- Estadio I A, I B < 4 cm: sin evidencias de beneficio - Estadio IB > 4 cm: considerar QT Adyuvante según el análisis retrospectivo de subgrupos JBR.109,

CALGB 963313

- Estadio II y III de CaPCNP: se recomienda QT Adyuvante (nivel de evidencia A) los regímenes con los cuales ha sido publicada la evidencia se basan en platino con el agregado de vinorelbine, etopósido y vinblastina. No hay evidencia publicada para otros regímenes basados en platino.

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Estadio IV

ParadecidireltratamientodelospacientesportadoresdeCaPNPCenestadioavanzadoesimportanteconocer,ademásdelperformance estatusvaloradoenlaescalaECOG(PSECOG)ycomorbilidades,laestirpehistológica,sipresentaonomutacióndeEGFRy/otranslocaciónALK,ylapresenciaonodeexpresióndePD-L1.

a) Primera línea de tratamientoa.1 Pacientes EGFR y ALK negativos - QuimioterapiaEldobletedeQTbasadoenplatinoesdeelecciónenpacientesestadioIVEGFRyALKnegativossincomorbilidadimportante,conPS0-2(IA).Laliteraturademuestrabeneficioenlasupervivenciayelcontroldesíntomas(23%dereducciónderiesgodemuerte,aumentoabsolutode1.5mesesenmedi-anadesupervivenciaymejoríadelacalidaddevidaversusmejorsoporteclínico)1-3.Sehademostradoelbeneficioensupervivenciaconesquemasdedosdrogasversusmonoterapiaenunmetaanálisisdelaño2004;habiéndoseobservadoqueagregarunadrogaaldobletesóloaumentalatoxicidadynolasupervivencia4.Otrodatorelevanteesqueterapiasbasadasenplatinoasociadoapaclitaxel,docetaxel,gemcitabinemuestranresultadossimilaresynosehademostradobeneficiodeunosobreotro5.LacombinaciónconvinorelbinetambiénestáaprobadaylacombinaciónconpemetrexedestáaprobadaenNoEscamosos.Eldobletedeplatinoresultaenunadisminuciónsignificativadel22%delriesgodemuertealaño,sobrelascombinacionessinplatino(IA)6.Sehavistoquelostratamientosbasadosencisplatinotienenmayortasaderespuestaquelosbasados

encarboplatino,peromayortoxicidad.Unmeta-análisismostróunapequeñamejoríaensupervivenciacondobleteconcisplatinoydrogasdetercerageneración(IB)7.Lacombinacióndenab-paclitaxelconcarboplatinomostróversuscarboplatino/paclitaxelmayortasaderespuestaymenorneurotoxicidad(IB)8,conunamayorSGconnab-paclitaxelenpacientesconcarcinomaepidermoide(12.1versus11.2meses).Estacombinaciónesunaopcióndetratamientoenpacientesconmayorriesgodeneurotoxicidad,contraindicaciónalapremedicacióndelpaclitaxel,hipersensibilidadalpaclitaxel(IB).Cabeaclararqueladuracióndeltratamientodeprimeralíneaesdecuatrociclos,comomáximoseisciclos(IA)9,10.LosestudiosclínicosnoavalaneltratamientodepacientesconPSECOG3-4.Respectodelasexcepcionesseseñalaquelosesquemassinplatinosonaceptablesenpacientescon

contraindicacionesalosmismosyque,lamonoterapiaesunaopciónaceptableenpacientesconPSECOG2.

a.2 Carcinoma Escamoso - QuimioterapiaEnpacientesconPSECOG0-2estánaprobadoscomotratamientodeprimeralínealosdobletesdeplatinocondrogasdetercerageneracióncomogemcitabine,vinorelbineotaxanos.Metaanálisisdeestudiosevaluando losdistintosesquemasdeQTnomostrarondiferencia2 (IA).Nodebe indicarsepemetrexedenestetipodepacientes11.


a.3 Carcinoma de Pulmón No Escamoso - QuimioterapiaCualquierdobleteabasedeplatinocondrogasdetercerageneración(gemcitabine,vinorelbine,taxa-nos)resultaapropiado.EnpacientesconCaPNoEscamosoelestudioFaseIIIdeScagliotti12mostróbeneficiodelacombinaciónpemetrexed/cisplatinoensupervivencia.significativoversuscisplatinomásgemcitabine.ElgemcitabineesmejorenpacientesportadoresdeCaPescamoso.Unmetaanálisisdondeseevalúa

estacombinaciónmostróunbeneficiosignificativoensupervivenciaversuscombinacionesdeplatinocondocetaxelogemcitabine;siendolaprimeracombinaciónquemostró12mesesdesupervivenciamediana(IIA)11,12.Pemetrexedestáindicadocomoterapiadeprimeralínea,mantenimientoysegundalíneasóloen

pacientesconCaPNoEscamoso(IA)13,14.Elbevacizumabseasocióa incrementosignificativodelaSGalcombinarloconcarboplatino/pa-

clitaxelendosestudiosrandomizados,enpacientesconCaPNoEscamosoavanzado,conPSECOG0-1concriteriosestrictosdeexclusión;porlocualesunaopcióndetratamientoantelaausenciadecontraindicacionesparasuuso(IA)15-17.ElestudioFaseIIIcomparativocisplatino/gemcitabineconosinbevacizumabdemostrómejortasaderespuestayunaventajaenSLP,sindiferenciassignificativasen laSG18.Dosmetaanálisisevidenciaronbeneficiosen larespuestaglobal,SLPySGalcombinarbevacizumabconQTbasadaenplatinoversusestaQTsola19,20.

a.4 Pacientes con performance status ECOG 2AúnenlospacientesconPSECOG2laQTversuselmejorsoporteclínicoprolongalaSGymejoralacalidaddevida(IB)21.UnmetaanálisisdeBrontepresentadoen2015,evalúalaseguridaddeldobleteconplatinoversus

monoterapia,reflejandounaumentodelatasaderespuestaglobalyunincrementodelaprobabilidaddeestarvivoalañodel74%,destacándosequeelbeneficioselogróaexpensasdemayortoxicidad22.EstudiosFaseIIIdemostraronlasuperioridaddelacombinaciónconcarboplatinoversusmonoterapiaenpacientesconPSECOG2,conunperfildeseguridadaceptable23,24.EsimportanteconsiderarlosfactoresqueinfluyenenelPS(comorbilidadasociadaorelacionadoconeltumor).Dobletesdeplatino(preferentementecarboplatino)puedenindicarseenpacientesseleccionadosPSECOG2(IIA)23,25.Losesquemasdemonoterapia(gemcitabine,vinorelbine,docetaxel)tambiénpuedenserunaopción

endeterminadospacientesconPSECOG2(IB)26,27.EnpacientesconPSECOG3omás,sinmutacionesdesensibilidad(EGFR,ALK)noexisteevidenciaquesustentelosbeneficiosdelaquimioterapia(IIB).

a.5 Pacientes EGFR mutadosGefitinib/ErlotinibnohanmostradobeneficiocomoterapiadeprimeralíneaasociadosaQT.ExistenvariosestudiosfaseII,FaseIIIymetaanálisis,quedemuestranaltastasasderespuesta,prolongacióndelaSLPymejoríadelacalidaddevida,cuandosecomparanInhibidoresdeTirosinquinasadelFactordeCrecimientoEpidérmico(EGFRTKI)comoelgefitinib,erlotinibyafatinibcomomonoterapia,versusdobletedeQTcomoterapiaestándardeprimeralínea,enpacientesconmutacionesdesensibilidaddelEGFR,conPSECOG0-228-34.ConlosEGFRTKIdeprimerageneración,nosehademostradobeneficioenSGversusQT,perolassupervivenciasmedianasfueronentre20a30meses.Enseisestudiosrandom-izadosFaseIIIcomparativosentregefitiniboerlotinibyQT,seobtuvierontasasderespuestaentre60a85%(31a47%conQT)ySLPentre9a13meses(4.6a6.3mesesconquimioterapia).EnlospacientesconPS3-4tambiénestánindicadasestasdrogasporhabermostradobeneficio(IIA)35.EnelanálisiscombinadodelosresultadosdelosensayosclínicosLUX-LUNG3y6,enpacientesconmutacióndesensibilidaddelEGFR,específicamentedelecióndelexón19,afatinibmostróunbeneficioenSGversusQTestándar(SG27.3versus24.3meses;HR=0.81,IC95%:0.66-0.99;p=0.0374)(IIA)36.ElestudioFaseIIbLUX-LUNG7,enpacientesconmutacionescomunesdesensibilidad,compararóenprimera


líneaafatinibversusgefitinib.AfatinibmostróunamodestaperomayortasaderespuestaglobalyunaSLPestadísticamentesignificativaperonoclínicamenterelevante(11versus10.9meses;HR:IC95%0.73(0.57-0.95);p=0.0165).PorelmomentonosedisponededatosdeSGycalidaddevida(IIB)37.OsimertinibesuninhibidorirreversibledelEGFR,detercerageneración,activocontramutaciones

desensibilidaddelosexones19y21y,también,contramutacionesderesistenciadelexón20.SerealizóunestudiofaseI38enpacientesprogresadosainhibidoresdeEGFRyconunaexpansióndelacohorteconrequerimientodebiopsiaalmomentodelaprogresiónyevaluacióndemutacionesdelexón20.En127pacientesconmutacionesdelEGFRT790Mlatasaderespuestasfuede66%38.UnestudioFase339randomizadoosimartinibversuspemetrexedmásplatinoenpacientesprogresadosauninhibidordeEGFRyconmutaciónEGFRT790M,constatóunaSLPde10versus4.4meses,respectivamente(HR0.30;IC95%0.23-0.42).

Recomendación Gefitinib, Erlotinib o Afatinib son de elección como tratamiento de primera línea en pacientes con

tumores que presentan mutación del EGFR.

a.6 Translocación EML4-ALK Cercadeun5%delospacientesconADCyCaCGdepulmón,presentanunatranslocaciónenelgendefusiónEML4-ALK.CrizotinibesuninhibidordelatirosinaquinasadeALKyMET,coneficaciaenpaci-entesdemostradaenpacientestratadosenprimeralíneaoenotrosesquemas,quetuvieranpresenteelgendefusiónALK-EML4.ElensayoclínicoProfile100140incluyó136pacientescongendefusiónALK,56%deelloshabíanrecibidoalmenos2líneasdeQTprevia.Enesteestudioseobtuvo61%derespuestasobjetiva.ElProfile100541incluyó119pacientes,todosconalmenosunrégimendeQT,evidenciándoseun51%derespuestasobjetivas.ElPROFILE1007,FaseIII,demostróunbeneficiosuperiordecrizotinibversuspemetrexedodocetaxel,ensegundalíneadetratamiento,enlospacientesALKpositivos.Elben-eficioseobservóentasaderespuestaglobal,SLP,mejoríadesíntomasycalidaddevida42,43.ElensayoclínicoPROFILE101444incluyópacientesALKpositivosvírgenesdetratamientoaquienesseadministrócrizotinibocisplatino/pemetrexedcomoprimeralínea,sinmantenimientodepemetrexed.Seobserva-ronprolongaciónestadísticamentesignificativadelaSLP(10.9versus7meses;HRparaprogresióndeenfermedadomuertedel0.45;IC95%0.35-0.60;p<0.001)yaumentodelatasaderespuestaglobal(74versus45%;p<0.001);laSGmediananofuealcanzadaporningunadelasdosramas.

RecomendaciónEn portadores de la translocación EML4-ALK, con CaPCNP avanzado, la primera línea de tratamiento

recomendada es crizotinib (IA).

AlectinibestáaprobadoenJapóncomoprimeralíneaenestetipodetumores.DosestudiosFaseIIdemostraronsuefectividadenmetástasiscerebralescontasasderespuestaentreel45a50%ySLPde8,9meses45,46.UnensayoclínicoFaseIIIcomparativoalectinibversuscrizotinibenprimeralíneadetratamientoobtuvounHRparaSLPde0.34(IC95%0.17-0.70,p<0.0001)afavordelalectinib.LamedianadeSLPnofuealcanzadaenlospacientesquerecibieronalectinib,yfuede10.2mesesenlaramaconcrizotinib47.Elcertinibtambiénestámostrandobuenosresultadosenprimeralínea,yseestándesarrollandootros

inhibidoresALK.CeritinibesuninhibidordeALKque,in vitro,es20vecesmáspotentequecrizotinib.ElestudioASCEND148,FaseI,incluyó255pacientesALKpositivos;83/255nohabíanrecibidoterapiapreviaconuninhibidordeALKespecialmentecrizotiniby163/255pacientesnuncahabíanrecibidouninhibidordeALKpreviamente.Ladosisrecomendadafuede750mgdiarios.Losobjetivossecundariosfuerontasaderespuesta,duracióndelarespuestaySLPyseguridad.Lastasaderespuestasglobalfue


de72%enpacientessintratamientoprevioconinhibidoresdeALKyde56%enpacientesquehabíanrecibidoanteriormenteestosagentes.LamedianadeSLPfuede18,4mesesenelprimergrupoyde6,9enelsegundo.Ceritinibmostróactividadenpacientesconmetástasiscerebralesconunatasadecontroldeenfermedadintracranealdel79%enpacientessintratamientoprevioconALKy65%enaquellospreviamentetratadosconinhibidoresdeALK.El97%delospacientespresentaronuneventoadversorelacionadoconeltratamientoy51%calificaroncomogrado3-4. CeritinibestáaprobadoenpacientescontranslocaciónpresentedeALKqueyarecibieronuninhibidordeALK(Crizotinib).

a.7 Inmunoterapia (Anti PD-1)Entreun23yun30%delospacientesconCaPCNPavanzadopresentanniveleselevadosdelaexpresióndePDL-1(≥50%).SegúnpuedeobservarseenlosestudiosFaseI(KEYNOTE001)49yFaseIII(KEY-NOTE-010)50lospacientesquepresentanunaexpresióndePDL-1(≥50%)ensustumores,obtienenmejoresresultadosalserexpuestosapembrolizumab.Elpembrolizumabesunanticuerpomonoclonalanti-PD-1,queimpidequeésteseunaalPD-L1yPD-L2.EnelKEYNOTE-00149lospacientesvírgenesdetratamientoconexpresiónPD-L1≥50%obtuvieronunatasaderespuestadel58.3%,unamedianadeSLPde12.5mesesy,un60.6%delospacientesestabanvivosalos2años.ElKEYNOTE-02451incluyópacientesportadoresdeCaPCNP,vírgenesdetratamiento,conexpresióndelPD-L1≥50%.Secomparópembrolizumaba200mg/díacada21días,versusQTdeprimeralíneaaeleccióndelinvestigador.ElestudiodebiósersuspendidoporlosresultadosfavorablesdelpembrolizumabversusQT,contasasderespuestadel45%versusel28%(6respuestascompletasenelgrupopembrolizumab).ParalaSLPseobtuvounHRde0.50;paralaSGunHRdel0.60.EstacontundentemejoríaenSGseobservóapesarqueel50%delospacientesquehabíaningresadoalaramadeQtfueroncruzadosapembrolizumab.Esteestudiosustentólaaprobacióndepembrolizumabcomomonodrogaparaprimeralíneaenestesubgrupodepacientes.

Recomendaciones de tratamieto 1° línea tumores estadio IVSeleccionar el tratamiento en función de la histología, estudios biomoleculares, comorbilidades,

performance status.El tratamiento estándar es la QT con dos drogas, basada en cisplatino o carboplatino. Las drogas

que pueden combinarse con platino son docetaxel, paclitaxel, vinorelbine, pemetrexed y gemcitabine. La duración del tratamiento es de 4 a 6 ciclos. Esquemas sin platino son aceptables en pacientes con contraindicación de uso de platino o casos seleccionados por mal PS.

Pemetrexed asociado a platino es una muy buena elección CaPNPC No Escamoso. Pemetrexed no está indicado en pacientes con Carcinoma Escamoso

Bevacizumab asociado a QT basada en platino se usa en en CaPCNP No escamoso en pacientes con PS ECOG 0-1. Bevacizumab debería usarse hasta la progresión.

Gefinitib/Erlotinib/Afatinib son de elección en pacientes con tumores que presentan mutaciones de sensibilidad del EGFR

Crizotinib es de elección en pacientes con tumores ALK positivo.Pembrolizumab es de elección en pacientes con PD-L1 positivo ≥ 50%

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TABLA 1. Opciones de terapia de mantenimiento

AdministrarunnúmeropredefinidodeciclosmásalládeloscuatrooseisciclosdelaquimioterapiainicialContinuar sólo con el componente no platino más allá de los cuatro o seis ciclos CambiaraotroagentediferentealutilizadoinicialmenteCambiar a un agente dirigido contra un blanco molecularCambiaraotrorégimendequimioterapia

b) Terapia de mantenimientoLaterapiademantenimientosedefinecomolaprolongacióndeltratamientoantitumoralmásalláde4a6ciclos.LasdirectricesdelaAsociaciónAmericanadeOncologíaClínica2009(AmericanSocietyof Clinical Oncology-ASCO)norecomiendanelusodeQTmásalláde4ciclos1(Tabla 1).

b.1 Número predefinido de ciclos de QT más allá de los 4 inicialesCuatroensayosclínicosrandomizadoshancomparadounnúmerodeterminadodeciclosdeQT(3o4)versusmásciclosdeQT.NingunomostróbeneficioestadísticoafavordecontinuarconmásciclosdeQT2-5.

RecomendaciónNo hay datos que avalen prolongar las drogas de QT de primera línea más allá de 4 o 6 ciclos de

quimioterapia.

b.2 Continuar únicamente con el componente no platinoDistintosestudioshancomparadocontinuarconelcomponentenoplatinohastalaaparicióndetoxi-cidadoprogresiónluegodeunnúmeropredefinidodeciclos.Brodowiczycols.6compararongemcitabinemáscisplatinox4ciclos,luegodeloscualeslospacientes

(n=354)serandomizaronamantenimientocongemcitabineversussoporte.LaSGfuede13mesesparalaramaexperimentalversus11mesesparaloscontroles(p<0.001).ElensayoclínicodeBelaniycols.7incluyópacientesconestadiosIII-IVquerealizaron4ciclosdeQTcongemcitabine/cisplatinoycontinuaronaleatoriamentecongemcitabineocuidadosdesoporte.ElcriterioprimariodevaloraciónfuelaSG.ElestudiofuenegativoconunaHRde0,97(95%IC0.72-1.30).

RecomendaciónLa evidencia a favor de continuar con terapia de mantenimiento con el componente no platino es pobre.

No se recomienda continuar con el agente no platino luego de 4 o 6 ciclos de quimioterapia.

b.3 Cambiar a un agente quimioterápico distintoEstudiosrealizadosenpacientesconCaPCNPenestadiosIIIB/IVcompararoniniciarunnuevoagentequimioterápicoluegodeunnúmerodeterminadodeciclosdeQT.Fidiasycols.8examinaronpacientesquehabíanrecibidocuatrociclosdeQTcongemcitabine/carboplatinoyfueronluegoasignadosaleatoria-menteadocetaxelendosmodalidades:1°)alfinalizarlaQTdeprimeralínea(temprano),2°)almomentodedetectarselarecidiva(tardío).Delospacientesrandomizadosadocetaxeltempranoel94.8%recibióalmenosunciclodeQTmientrasqueenelgrupodocetaxeltardíosóloel62,8%recibieronalmenosunciclodedocetaxel.LaSLPfuesignificativamentemejorconterapiatemprana(p=0.0001)asicomolaSGaunqueladiferencianoresultóestadísticamentesignificativa(p=0,08).Enunanálisispost hocsecompararonlosresultadosentreambosgrupos(tempranoversustardío)noencontrándoseningunadiferenciacuando,finalmente,hubierarecibidoelfármaco(medianadeltiempodesupervivenciade


12.5mesesenambasramas).EnelestudioJMEN9pacientescondiagnósticodeCaPCNPestadiosIIIB/IVrealizaron4ciclosconalgunodetresregímenesdeQTbasadaenplatino(sinincluirpemetrexed).Aquellosquenoprogresaronluegode4ciclosdeQTserandomizaronenproporción2:1apemetrexedoplacebocada21días.ElcriterioprimariodevaloraciónfuelaSLP.Participaron660pacientesyserealizóunanálisispre-especificadoporhistología.Elresultadofuepositivoconunventajasignificativaparaelagenteactivoentodoslospacientes(HR0.6;p=0.00001);yHR0.47(p=0.00001)paraelgrupodehistologíaNoescamosa.TambiénhubounbeneficioenlaSGparatodalapoblación.LospacientesconhistologíaNoescamosatuvieronunaventajaensupervivenciade5,2meses(15.5versus10,3meses).Latoxicidadfuemayorconpemetrexedconefectosadversosgrado3omásenun16%versus1%enlaramaplacebo.Enrelaciónalacalidaddevidahubounsignificativoretrasoenlaaparicióndedoloryhemoptisisenlostratadosconpemetrexed.Paradestacar,sóloel19%delospacientesrecibieronpemetrexedposteriormenteenlaramaplaceboporloqueenesteestudionosepuedeconcluirquelaterapiatempranaesmejorquelaterapiaadministradacomosegundalíneaalarecidiva,yaquelamayoríadelospacientesnuncarecibieroneltratamientoalarecidiva.ElestudioParamountcomparómantenimientoversusplaceboluegodeunaprimeralíneaconpemetrexed/cisplatino.LaSLPfuede3.9mesesparapemetrexedversus2.6paraplacebo(HR0.64(0.51-0.81);p=0.0002).Losdatosdesupervivencianofueronpresentadosaún10.

b.4 Agentes contra blancos moleculares

Tantobevacizumab11,12comocetuximab13sehanutilizadoenprimeralíneaasociadosaQTconunnúmerofijodeciclos,perolosanticuerposmonoclonales(bevacizumabocetuximab)secontinuaronhastalaprogresión(mantenimiento).NoexistenestudioscomparandoestaestrategiaversussuspenderelagentebiológicoalfinalizarlaQTporloqueencasodeusaralgunodeellosdeberíaéstecontinuarsehastaprogresiónotoxicidad.EnelestudioSATURN14seincluyeron1949pacientestratadosinicialmentecon4ciclosdeQT

basadaenplatino.Aquellosquenoevidenciaronprogresión(n=889)serandomizaronenproporcón1:1aerlotiniboplacebo.ElobjetivoprimariofuelaSLP.Elestudiofuepositivoconunadiferenciasignificativaafavorerlotinib(HR0.71;p<0.0001);obteniéndosetambiénbeneficiosenlaSG(HR0.81;p=0.0088).Elmayorbeneficioafavordeerlotinibseobservóenpacientesconmutacióndelosexones19y21delgendelEGFR(HR0.10;p<0.0001).TambiénseevidencióbeneficioenlaSGentodalapoblación(intencióndetratar)afavordeerlotinib(medianadeltiempodeSG:12versus11meses;HR0.81;IC95%0.70-0.95)y,enlapoblacióncontumoresconinmunohistoquímicapositivaparaEGFR(HR0.77;IC95%0.64-0.93;p=0.006).Encambionohubodiferenciaensupervivenciaconerlotinibversus placeboenlapoblacióncontumoresconmutacióndelEGFR,probablementeasociadaaqueun67%recibióTKIpostestudioynosehabíaalcanzadolamedianadeSGalmomentodelapublicación.LospacientesconenfermedadestableluegodeunaprimeralíneadeQTsebeneficiaronenmayorgrado:lamedianadeltiempodeSGfue11,9mesesparaerlotinibversus9,6mesesenlaramaplacebo(HR0.72;IC95%0.59-0.89).Aquellosquepresentaronrespuestaparcialconlaprimeralíneafueronlosquerecibieronmantenimientoconerlotinib(medianadeltiempodeSG:12,5versus12mesesenlaramaplacebo;HR0.94;IC0.74-1.20;p=0.618).Latoxicidadfuemayorconerlotinib;conunporcentajedepacientesconalmenosuneventoGrado3omayordel12%versus1%paraelplacebo.Nohubodiferenciasencalidaddevidaentreerlotinibyplacebo(HR0,96;IC95%0,79-1,16)relacionadasconeltiempotranscurridohastaeldeterioro.Aligualqueenelestudiodemanteni-mientoconpemetrexedsóloel21%delospacientesenlaramaplaceborecibieronITKluegodelaprogresiónporloqueestetrabajonoaclarasieltratamientotempranoconerlotinibresultómejorqueeltratamientoalarecidiva.ErlotinibfueanalizadotambiéncomoterapiademantenimientoenelestudioATLAS15enelcual,luegodeuntratamientodeprimeralíneaconpaclitaxel/carboplatino


+bevacizumab,lospacientesserandomizaronabevacizumab/placebo(ramacontrol)versusbeva-cizumab/erlotinib(ramaexperimental).Participaron743pacientesestablesoenrespuestaluegodelainducción.LaSLPfueestadísticamentesignificativa(HR0,72;p=0.001)perolamagnitudnofueclínicamenterelevante(1mes).LamedianadeSGfuede14,4mesesconbevacizumab/erlotinibversus13.3mesesconbevacizumab/placebo(p=nosignificativa).

Recomendaciones: agentes contra blancos moleculares EGFR TKI- Pemetrexed está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medi-

camentos (EMEA) para su uso en CaPCNP con histología no escamosa como terapia de mantenimiento.- Erlotinib está aprobado por la FDA y la EMEA para su uso en CaPCNP como terapia de manten-

imiento.- Si bien erlotinib o pemetrexed15 como terapia de mantenimiento luego de una primera línea de trata-

miento prolongan la supervivencia no hay estudios que comparen alguna de las dos drogas en manten-imiento al finalizar la primera línea versus controles y tratamiento cuando sea detectada la progresión.

- La terapia de mantenimiento es una opción en pacientes que no han progresado luego de una primera línea con platino aunque no puede considerarse un tratamiento estándar.

- Otra opción luego de una primera línea de quimioterapia es el seguimiento cercano y el tratamiento a la progresión.

- Pemetrexed sólo está indicado en tumores no escamosos.- Erlotinib mostró beneficio, independientemente de la expresión del EGFR y el estado de las muta-

ciones, aunque el mayor beneficio se observó en pacientes con tumores con mutaciones del gen de EGFR.

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c) Segunda línea de tratamiento c.1 InmunoterapiaSeconsideraalosInhibidorescheckpointcomoterapiadeelecciónensegundalíneapormejorarlaSG,laduraciónderespuestaymostrarmejortoleranciacomparadosconloscitotóxicos.NivolumabesunAnti-PD1,aprobadoporlaFDAenOctubrede2015,parapacientesconCaPCNPNo

escamosoprogresadosaunaprimeralíneadeQTbasadaenplatino,enbasealosresultadosdelestudioCheckMate-0571.ElCheckMate-0571,faseIII,randomizó582pacientesconCaPCNPNoescamosoanivolumab3mg/kgcadadossemanasversusdocetaxel75mg/m2cada21dias.Lamedianadesuperviven-ciafuesuperiorconnivolumab(12.2versus9.4meses;IC95%8.1-10.7)manifestándoseelbeneficiotambiénenlatasademortalidad(HR0.73;IC95%0.59-0.89;p=0.002).Latasadesupervivenciaalañofuedel51%versus39%;yalos18mesesdel39%y23%y;latasaderespuestatambiénresultósuperior19%y12%,paracadaunodelosgrupos,respectivamente(p=0.02).Lamedianadeduracióndelarespuestafuede17.2versus5.6meses,respectivamente.Latoxicidadgrado3-5fuemenorparanivolumab(10%versus54%).LostumoresquemarcaronPD-L1entre1-10%tuvieronunamedianadesupervivenciamayorconelinhibidor(17a19versus8a9meses).Encasodenohaberexpresión,sibienlasupervivenciafuelamisma,nivolumabmostrómejorperfildetoxicidadyduraciónderespuestaversusdocetaxel.LaFDAaprobó,enOctubrede2015,eltestdeDAKOIHC(28.8PharmDX)paratesteo;sibiennoesrequeridoparaprescribirlo,puedeserorientativo.Lospacientesfumadoresseríanmejoresrespondedores.NivolumabtambiénfueaprobadoporlaFDAenMarzode2015comosegundalíneaenpacientesconCaPCNPescamosoenbasealosresultadosdelestudiofaseIII(CheckMate017)2.Participarondelmismo272pacientesconCaPCNPescamosoprogresadosaprimeralíneadeQTenplatinorandomizadosalmismoesquema.Lamedianadesupervivenciafuede9.2versus6.0meses;latasaderespuesta20%versus9%(p=0,008);conunHRparariesgodemuertede0.59(IC95%0.44-0.79;p<0.001);unatasadesupervivenciaalañodel42%versus24%;yunaSLPde3.5y2.8meses,respectivamente.Latoxicidadgrado3-4semanifestóen7%delostratadosconnivolumaby55%delgrupodocetaxel.LaexpresióndePD-L1notuvovalorpronósticonipredictivodebeneficio.ANMATaprobóenfebrerode2016elusodenivolumabenprogresadosaplatinooTKIsaunadosisde3mg/kgen60minutoscadadossemanas.Pembrolizumabesunagenteanti-PD1cuyaaprobación,enOctubrede2015,sebasóenlosresultados

delosestudiosfaseII/III(KEYNOTE-010)3yfaseI(KEYNOTE-001)4.LaFDAaprobósuindicaciónenpacientesconCaPNPCmetastásicoescamosoonoescamosoPD-L1positivo(IHC:DAKOclonAc.22C3)progresadosaunaprimeralíneadeQTbasadaenplatino.ElestudioKEYNOTE-0103incluyó1034pacientesconCaPCNPpreviamentetratados,conmínimo1%expresióndePD-L1.Serandom-izaronatresramas:pembrolizumab2mg/kgcada3semanas;10mg/kgcada3semanas;ydocetaxel75mg/m2cada21días.Lamedianadesupervivenciafuesuperiorparaambasdosisdepembrolizumab:10.4y12.7versus8.5mesescondocetaxel;másaúnenloscasosconPDL-1≥50seregistraronvaloresde14.9y17.3versus8.2meses.Losefectosadversosgrado3-4fueronmenosfrecuentesenambas


dosisdepembrolizumab(13%y16%versus35%);sinembargo,seobservaron6muertes(3encadarama)enlostratadosconel inhibidordePD-1y5fallecimientosenelgrupodocetaxel.ElestudiofaseI4incluyóelmismogrupodepacientes(n=495)comparandopembrolizumab2o10mg/kgcada3semanasy10mg/kgcada2semanas.Lamedianadesupervivenciafuede12meses(enPDL-1≥50nosealcanzó),lamedianadeSLPfuede3.7mesesyenpacientesPDL-1≥50%de6.3meses;laduraciónderespuestafuede12.5mesesylatasaderespuestade19.5%y45%enindividuosPDL-1≥50%.Nohubodiferenciasentoxicidadyeficaciaconlasdiferentesdosis.Elestadodefumador(actualopasado)secorrelacionóconlarespuesta.Nota:latoxicidadinmunológicadelosInhibidorescheckpointessimilarysemanejaconcorticoides

condosisyvíadeadministraciónquedependendelagravedad.Encasodepresenciadeeventosquecomprometenlavidadelpaciente,comoneumonitissevera,sedebendiscontinuar.Atezolizumab(Anti-PDL1)fueaprobadoporlaFDAenOctubrede2016paratratarCaPCNPpro-

gresadoaunaprimeralíneadetratamiento.ElestudiofaseIII(OAK)5seefectuóen1225pacientesconCaPCNPtratadosconunaodoslíneaspreviasdeQTbasadaenplatino.Losparticipantesrecibieronatezolizumab1200mgodocetaxel75mg/m2cada3semanas.AtezolizumabmostrósuperioridadentérminosdesupervivenciaindependientementedelaexpresióndePD-L1ydelahistología.Lamedianadesupervivenciaglobalfuede13.8(IC95%11.8-15.78)versus9.6meses(8.6-11.28)(HR0.73;IC95%0.62-0.87;p=0.0003);conunamedianadesupervivenciaenPD-Ll1positivosde15.7(IC95%12.6-18.0)versus10.3meses(8.8-12.0)condocetaxel(HR0.74;IC95%0.58.0.93;p=0.0102).LospacientesconPD-L1bajoonodetectabletuvieronunamedianadesupervivenciasuperior12.6versus8.9meses(HR0.75;IC95%0.59–0.96).Latoxicidadgrado3-4fuedel15%versus43%,respectivamente.

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c.2 No inmunoterapia Docetaxel fueelprimerfármacoquemostróbeneficioenpacientesprogresadosaprimera líneadetratamientoconsaldeplatino,enestudiosdefaseII.EllodioorigenaldiseñodeestudiosfaseIII(TAX3171yTAX3202).ElestudioTAX3171, multicéntrico,randomizado,comparódocetaxel(adosdosisenunprincipioyluegosóloa75mg/m2pormayortoxicidadcon100mg/m2)contraelmejorsoporteclínico.Docetaxelmostróunbeneficiosignificativoensupervivenciaconladosisde75mg/m2,noasícon100mg/m2.Latasadesupervivenciaalañocombinandolasramasconlasdosdosisfuede29.9%versus19%ensoporteclínicoversus37%enlaramadocetaxel75mg/m2.Lamedianadesupervivenciafuede7.5mesesparadocetaxel75mg/m2comparadacon4.6mesesparaelsoporteclínico(p=0.01).Losanálisisdecalidaddevidadeesteestudiomostraronunadiferenciasignificativaafavordedocetaxel75mg/m2.ElestudioTAX3202,multicéntrico,randomizado,comparódocetaxel(inicialmentedosdosisde100y75mg/m2yluegoa75mg/m2),versusvinorelbineoifosfamida(V/I),siendounauotradrogaseleccionadasporelinvestigador.Latasadesupervivenciaa1añomostróbeneficioafavordedocetaxel


75mg/m2respectoaV/I(32%versus19%;p=0.025).Latasaderespuestafuemodestaperosignifica-tivamentemayorenlasdosdosisdedocetaxel.Losparámetrosdeeficaciaseanalizaronporsubgruposobservándosequelaexposiciónpreviaalpaclitaxelnoinfluyóenlarespuestanienlasupervivencia;encambiosíinfluyeronelPS(0-1versus2)ylarespuestapreviaalplatino.Sedemostróunaincidenciadeneutropeniagrado4del54%enlaramadocetaxel75mg/m2,yun8%deneutropeniafebril.Losresultadosdeambosensayosclínicossustentaronlaaprobacióndedocetaxel75mg/m2cada3semanascomoestándardetratamientoparapacientesportadoresdeCaPCNPprogresadosorecaídosaunaprimeralíneadeQTbasadaenplatino.EnlasguíasASCO2004yaserecomiendacomoesquemadesegundalínea,enpacientesconPS0-1.ElensayoclínicoFaseIII,JMEI3,randomizado,multicéntrico,conundiseñodenoinferioridad,com-

parópemetrexedensegundalíneaversuselestándar,docetaxel.SeestableciócomocriterioprimariolaSG.LospacientesasignadosapemetrexedrecibieronsuplementaciónconácidofólicoyvitaminaB12comenzandocomomínimounasemanaantes,másdexametasona.Lastasasderespuestaglobal(respuestaparcial+ respuesta completa) fueron similares (9.1%pemetrexed y 8.8%docetaxel); lomismosucedióconlastasasdeenfermedad(45.8%y46.4%,respectivamente).Encuantoalamedianadetiempodesupervivenciaysupervivenciaalañotampocohubodiferenciasignificativa(8.3mesespemetrexedy7.9mesesdocetaxel);conunatasadesupervivenciaalañodel29.7%paraambasramas.Seencontrarondiferenciasenlatoxicidadobservándoseneutropeniafebrilenel2%delgrupopeme-trexedyenel13%delgrupodocetaxel,conmayorusodefactoresestimulantesyhospitalizacionesenlaramacondocetaxel.LosresultadosdeesteestudiofaseIIIsustentaronalaaprobacióndelusodepemetrexedensegundalíneadequimioterapia.Erlotinib,uninhibidordelaEGFRTKI,fuelaterceradrogaquedemostróutilidadensegunda

yterceralíneadetratamiento.ElestudiofaseIIIBR.214examinóaunapoblaciónenlacualel50%habíanrecibidounalíneadeQT,ademásestabapermitidalainclusióndepacientesconPS0a3yrecaídosa2líneasdeQT.Losparticipantesserandomizaron,enproporción2:1,aerlotiniboplacebo.Latasaderespuestafuedel9%conunatasadeenfermedadestabledel35%.Lamedianadeltiempodesupervivenciafue6.7mesesyladesupervivenciaa1añodel31%.Estosdatosfueronsimilaresalosobtenidoscondocetaxelypemetrexed.Latasadecontroldelaenfermedadenlaramaconerlotinibfuedel45%.LarespuestaaladroganofuealteradaporelPS,eltratamientoprevio,larespuestaaltratamientoprevio,nilaedad.Enelanálisismultivariadoseobservóunamayortasaderespuestaalerlotinibenmujeres(p=0.006),nofumadores(p<0.01),asiáticos(p=0.02),adenocarcinoma(p<0.01)yexpresióndeEGFR10%(p=0.10).Lastoxicidadesmásfrecuentesfueronerupcióncutáneaydiarrea,perodegradosmoderados.Hubounbeneficioencalidaddevidaenlaramaactiva.GefitinibseexaminóenelestudiodefaseIIIINTEREST5,comparativocondocetaxelen2°línea

detratamientoenpacientesconCaPCNP.LasupervivenciamediaySGfueronsimilaresenambosgrupos.Latoxicidadcutáneaydiarreafueronmayoresenelgrupogefitinibmientrasquedocetaxelseasocióaunamayorincidenciadeneutropenia,asteniayalopecia.LosgruposmásbeneficiadosconeltratamientodeinhibidoresdeEGFRfueronmujeres,nofumadores,pacientesconadenocar-cinomasyasiáticos.Nintedanibesuninhibidordeangioquinasaconpotenteactividadinhibidoradelasvíasproangio-

génicascomoelVEGFR1-3,receptordeFactordeCrecimientoFibroblástico(FGFR),ydelReceptordelFactordeCrecimientoDerivadodePlaquetas(PDGFR).UnestudioFaseIII6randomizadocomparóensegundalíneadocetaxel/nintedanib(n=655)versus nintedanib(n=650)docetaxelmásplacebo.LaSLPfavorecióalacombinaciónconnintedanib:3,4versus2.7meses(HR0.79;p=0.019).LaSGfuesuperiorenelgrupodocetaxel/nintedanibsóloenpacientesconadenocarcinoma:12,6versus


10.3meses(HR0.83;IC95%0.70-0.99;p=0.03).Enaquellospacientesdeespecialmalpronóstico(p.ej.:progresiónantesdelos9mesesdehaberiniciadolaprimeralínea)laSGmejoróenelgrupotratadoconlacombinacióndocetaxel/nintedanib10.9versus7.9meses(HR0.75).Nintedanibestáaprobadoensegundalíneaencombinacióncondocetaxelenpacientesconadenocarcinoma.RamucirumabesunanticuerpomonoclonalIgG1completamentehumanizadoqueseunealdominio

extracelulardelVEGFR2.UnestudiorandomizadofaseIII7comparódocetaxel/ramucirumabversusdocetaxel/placeboensegundalíneaenpacientesconCaPCNP.LaSGfuemayorenelgrupodocetaxel/ramucirumab(10.5mesesversus9.1;HR0.860.75-0.98)LamedianadeSLPtambiénfavorecióalacombinaciónconramucirumab[4.5versus3meses;HR0.76(0.68-0.86)].Elbeneficiofueobservadoentumoresconhistologíaescamosaynoescamosa.Ramucirumabmásdocetaxelestáaprobadoensegundalíneatantoparahistologíaescamosacomoadenocarcinoma.

Recomendación - Los pacientes con recaída o progresión a la primera línea de QT podrán realizar un esquema de

segunda línea.- Docetaxel 75 mg/m2 cada 21 días.- Pemetrexed 500 mg/m2 cada 21 días (con soporte de acido fólico, vitamina B12 y corticoides). En

pacientes con tumores no escamosos.- Erlotinib 150 mg/día.- Gefitinib 250 mg/día en portadores de mutación activadora de EGFR - Docetaxel más Nintedanib en pacientes con adenocarcinoma.- Docetaxel más Ramucirumab en segunda línea para histología escamosa y adenocarcinoma.

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Abreviaturas:E:estadio;cx:cirugía;QT:quimioterapia;RT:radioterapia;RQT:radioquimioterapia.

Figura 1. Algoritmo de abordaje terapéuticodelCaPdeparedcostal,bronquispróximosalacarinaymediastino1-3

Situaciones especiales

• Tumoresdelaparedcostal,bronquiospróximosalacarinaymediastinoT3-4N0-1• Vérticepulmonar• Nódulossatélites• SBRTenenfermedadavanzada

Tumores de la pared costal, bronquios próximos a la carina y mediastino T3-4 N0-1

Laprimeraopciónterapéuticaeslacirugía.SonopcioneslaRQTneoadyuvante(vertécnicasydosisenGeneralidadesdelTratamientoRadiante,Anexo2)1-3,ylaQTneoadyuvante,ambastienencriteriosprequirúrgicos.SiluegodelacirugíaseobtienenmárgenesR0seaconsejaQTadyuvante,sinofueutilizadaanterior-mente.ConmárgenesR1oR2seaconsejanuevaresecciónparaampliarmárgenesyQTsinoserealizócomoneoadyuvante,óRQTsinoseutilizócomoneoadyuvanciaprevia(Figura 1).

T2-3N0-1

´

(RQT)

R1-2

R1-2 R1-2

R0

R0 R0

¿QT?

¿QT?

(RQT) (RQT)

(RQT)


Referencias1. CerfolioRJycol.PulmonaryresectionafterconcurrentchemotherapyandhighDose(60Gy)radiationfornon-small-cell

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Vértice pulmonar

SedenominatumordePancoastodel“surcosuperior”aloscarcinomasbroncogénicosdelvérticepulmonarqueinvadenlasestructurasdelaparedtorácica,entreellaslascostillassuperioresosuperiostio,lasraícespodálicasdelplexobraquial,lapartedelacadenasimpáticacercanaalvérticetorácicoolosvasossubclavios.ParalaclasificaciónTNM,correspondenaT3oT4segúnloscasos.LosestudiosindicadosparaeldiagnósticodecompromisodeestructurasparietalesyextratorácicassonlaTC,angiotomografíayRM.Estaúltimaesespecialmenteútilparaestudiarelplexobraquialyraquisporlocualserecomiendasiemprequesesospecheinvasiónomuyestrechaproximidadaesasestructuras.LospacientesconbuenPS(0-1)sinmetástasisregionalesnidistantes,candidatosacirugíatienen

siempreindicacióndetratamientodeinducciónconQTyRTprecediendoalaresecciónquirúrgica1.IgualconductaseríaaplicableapacientesseleccionadosconmetástasisganglionaresenmediastinoyrespuestacompletaalaRQT(porimágenesyconfirmaciónhistopatológica)2-5,14.Encasitodaslasseriespublicadasnohuboningúnbeneficiodelacirugíaenlospacientesconevidenciadecompro-misomediastinal,porlocuallapresenciadeN2seconsideraunacontraindicaciónparalaexéresisquirúrgicaaligualqueelcompromisodelosvasos(especialmentelasubclavia)olainvasióndelafosasupraclavicular3-4,6.Porlogeneral,estánexcluidosparatratamientopotencialmentecurativoloscasosconinvasiónde

cuerposvertebralesyvasossubclavios,quedandoreservadossolamenteapocoscentrosespecializadosquehanadquiridociertaexperienciaenintervencionesextendidas.SibienlapresenciadesíndromedeClaudeBernard-Hornernoesunacontraindicaciónabsolutaha

sidounfactordemuymalpronósticoencasitodaslasseriesestudiadas7-9.EnpacientesintervenidosquirúrgicamenteelusodeQTadyuvantehademostradobeneficiosenlos

casosconT3oT4-N0-M0,aunquesolamente42%pudieroncompletarlaQTposoperatoria2.EldolorcausadoporextensiónlocaltienebuenarespuestaaRTasociadaaQT,sielestadogeneral

lapermite.Lascirugíasrecomendadassonaquellasqueincluyenellóbulosuperiorylasestructurasextrapulmo-

narescomprometidasincorporadasalapiezaderesección.Lasexéresissublobaresnoestánindicadasenestalocalizacióndetumores.Elmuestreodelosgangliosmediastinalesdebeserderutina,delamismamaneraqueentodoCaPsometidoacirugía10-13.EnlaFigura 2sedescribeelabordajeterapéuticodelCaPdePancoast.


M0 M1

N0 porimágenes N2 por

imágenes

¿Cirugía?(1)

C.B.HORNER

Invasión deraquis o

vasos

Abreviaturas:Bx:biopsia;CaPCNP:cáncerdepulmóncélulasnopequeñas;EBUS:ultrasonografíaendobronquial;RM:resonanciamagnética;PET/TC:tomografíaporemisióndepositrones/tomografíacomputada.(1) Cirugía reservada a pocos centros con experiencia(2)Encentrosquelapracticanenformasistemática(3)Quimioterapiaadyuvantedeconsolidación(4)EBUSdisponibleenpocoscentros(5)SisehizoEBUSantes,ahoramediastinoscopía;sinonuevamediatinoscopia

Figura 2. Algoritmo delabordajeterapéuticodelCaPdePancoast8-10,14

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Nódulos satélites c.1 Tumores metacrónicos y sincrónicosSedefinencomotumoressincrónicos(deapariciónsimultánea)aaquellosseparadosfísicamenteydehistologíadiferente.

SincrónicoSi lahistologíaessimilarparaserconsideradotumorsincrónicodebecumpliralmenosdosde losrequisitossiguientes:localizaciónanatómicadiferente,sinmetástasisadistancia,sincompromisodeganglioslinfáticosmediastinales,ploidíadiferente.EnpacientescandidatosparatratamientocurativoconunNPSdominanteyunoomásnódulosadicionalesmenoresserecomiendaevaluarindividualmentecadalesión,ynodescartareltratamientocurativoamenosquehayaconfirmaciónhistopatológicademetástasis.Encandidatosintervenciónquirúrgicaconmetástasispulmonarsolitariaserecomiendalareseccióndelametástasis,siemprequenohayaevidenciadeenfermedadmalignaextrapulmonaryniunmejortratamientodisponible.EnindividuoconCaPCNPyunnódulosatéliteenelmismolóbulo(sinmetástasismediastinalesniadistancia)serecomiendalaresecciónmediantelobectomía.AnteunaCaPsospechadooprobadoyunnódulosatéliteenelmismolóbulo,serecomiendanorealizarestudiosadicionalesdelnódulosatélite.Entumorespulmonaressincrónicoscandidatosacirugíaserecomiendalaresecciónanatómicadeambaslesiones;elabordajesecuencialestáindicadoparalostumorescontra-laterales.CuandosesospechalaexistenciadedosCaPCNPprimariosserecomiendabuscarexhausti-vamenteuncáncerprimarioextratorácicoparaexcluirqueambaslesionespulmonarescorrespondanametástasis.Enpacientesenlosquedurantelacirugíaseencuentraunalesióntumoralmalignaenotrolóbulo,nosospechadapreviamente,serecomiendaresecarcadalesiónsiempreycuandolareservafuncionalseaadecuadaynohayacompromisoN2.EntumoresprimariosCaPCNPN0-1sincrónicosresecablesconunametástasiscerebralúnica,sinmetástasisenotrossitios,serecomiendalaresección


oablaciónradioquirúrgicadelametástasisytambiénlareseccióndeltumorprimario.LaestadificaciónTNMdelostumoressincrónicoscorrespondealadeltumormásavanzadocolocandoentreparéntesiselnúmerodetumoresobservados.(p.ej:T1bN0M0+T1aN0M0=T1bN0M0-estadioIb).

MetacrónicoEnpacientesconCaPCNPmetacrónicocandidatosaresecciónquirúrgicacurativaserecomiendalamismamodalidadde estadificaciónaconsejadapara cualquier tumordepulmón.Se recomienda lareseccióndelalesiónaplicandocriteriosoncológicos.Enlosnódulospulmonaresipsilateraleseltrata-mientoinicialdeelccióneslacirugía.GRA.Posteriormente,seharáunaevaluacióndelosmárgenesysedecidirálaconductaaseguir(R0QTadyuvantepostoperatoria.R1óR2RQTpostoperatoria)(Ver Anexo 2:TécnicasydosisenGeneralidadesdelTratamientoRadiante,DosisRecomendadasparaTratamientosRTeIMRT,ítemb)5.

c.2 SBRT en tumores primarios múltiples sincrónicos o multifocalesLaSBRTpuedeserunaopcióndetratamientocurativaparapacientescontumoresmúltiplessincróni-cosometacrónicos,yaquetieneníndicedecontroltumoralequivalentesytoxicidadsimilaratumoresúnicos,perodisminucióndelosíndicesdesupervivenciatotal1-4(Figura 1). Tambiénpuedeserunaopción curativa enpacientes con tumores pulmonaresmúltiples post-neumonectomía, obteniendocontroltumoralequivalenteatumoresúnicos,peroaexpensasdeaumentodetoxicidadpulmonarenpacientesconcapacidadventilatorialimitada5-7(Figura 2).

Abreviaturas:Cx:cirugía;QT:quimioterapia;RT:Radioterapia;R0:reseccióncompleta;R1:resecciónre-sidualmicroscópica;R2:resecciónresidualmacroscópica;SBRT:radioterapiaestereotácticacorporal.

Figura 1.SBRTenpacientescontumoresprimariosmúltiplessincrónicosomultifocales


T3-N0/T4-N0

R0 R1-2

Abreviaturas:QT:quimioterapia;RT:Radioterapia;R0:reseccióncompleta;R1:resecciónresidualmicroscó-pica;R2:resecciónresidualmacroscópica;SBRT:radioterapiaestereotácticacorporal.

Figura 2. Tratamiento multimodal(SBRT/RT+/-cirugía)entumoresprimariosmúltiplessincrónicosomultifocales

Referencias 1. GriffioenGH,LagerwaardFJ,HaasbeekCJ,SmitEF,SlotmanBJ,SenanS.Treatmentofmultipleprimarylungcancers

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c3) Nódulo pulmonar único contralateral- Estadio IV (T1-4 N0 M1A)CuandolosnódulossoncontralateralesyselosconsideraprimariossimultáneoslaopciónaconsejadaeslacirugíaseguidadeQTadyuvantesi losmárgenessonR0óQT+RTencasodetumoresR1-21 (Figura 1).

Encasodesernecesariaunainduccióncon:QTóQT+RT,sedebenevaluardespuésdelacirugíalosmárgenes.EncasodemárgenesR0seplanteanlassiguientesopciones:control;QTóQT+RT.Laelecciónseinclinahacialaopciónquenosehubieraaplicadocomoinducciónanteriormente1-2.Encaso

R0 R1-2

R0 R1-2

Abreviaturas:QT:quimioterapia;RT:Radioterapia;R0:reseccióncompleta;R1:resecciónresidualmicroscópica;R2:resecciónresidual macroscópica

Figura 1. Manejo del nódulo único pulmonar contralateral


Abreviaturas:Cx:cirugía;QT:quimioterapia;RT:radioterapia;SBRT:radioterapiaestereotácticacorporal;R0:reseccióncompleta;R1:resecciónresidualmicroscópica;R2:resecciónresidualmacroscópica.

Figura 2. Manejo Multimodal de MúltiplesNódulospulmonarescontralaterales

demárgenesR1-2lasalternativassonQT+RTóQT,eligiéndoseaquellaquenohubierarecibidocomoinducciónantesdelacirugía3-4(Figura 2).

Referencias1. GriffioenGH,LagerwaardFJ,HaasbeekCJ,etal.Treatmentofmultipleprimarylungcancersusingstereotacticradiotherapy,

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lungcancersurvivorsfollowedwithroutinecomputedtomographysurveillance.JThoracCardiovascSurg.2013;145(1):75-81;discussion:81-72.

c4) Metástasis cerebrales aisladasLospacientespuedenserconsideradospararesecciónconintencionescurativasdemetástasiscere-bralesaisladassiempreycuandoseaposiblelareseccióndeltumorpulmonarprimario1,2(GRC).Las


posibilidades terapéuticas incluyen la resecciónquirúrgica o la ablación radioquirurgica (RCx).Lasupervivenciamediaa5añosesdel15%aproximadamente.Sesugierelaradioterapiaholocraneana“adyuvante”debidoalareducciónenlatasaderecaídalocal,sibiennosehademostradomejoríaenlasupervivencia1-4.

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c5) Metástasis adrenales aisladasLasmetástasisadrenalessepresentanhastaenel30%delospacientesconCaP,debiendoserconfir-madasmediantebiopsiaparapoderdiferencialasdeadenomasdelaadrenal.Lospacientesconlesionessolitariasenlassuprarrenalesytumoresprimariospulmonaresresecablespodríanbeneficiarsedelaresecciónquirúrgicadeambaslesiones1-4(Gradoderecomendación1C).LaSBRTesunaopciónviableenestacondiciónyaquecumpleloscriteriosdeenfermedadoligome-

tastásica.Alafecha,10estudioshanmostradolautilidaddeestatécnicaevidenciandouncontrollocala2añosdel70%,lamayoríacondosisequivalentesmayoresa60Gy5.

Referencias1. PorteH,SiatJ,GuibertB,etal.Resectionofadrenalmetastasesfromnon-smallcelllungcancer:amulticenterstudy.Ann

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bettaMolfese,LucioTrodella,andSaraRamella.RepPractOncolRadiother.2015;20(6):484-490.

SBRT en enfermedad avanzadaa.1 Metástasis cerebrales 1 a 3

Unestudiorandomizadoevaluólafuncióncognitivaen213pacientesconunaatresmetástasisce-rebralestratadosconRCxsolaoRCxmásRTholocraneal.LamayoríadelospacientesteníanCaP.AtresmeseslaramadeRCxsolatuvomenosdeteriorocognitivoenformasignificativarespectodelacombinaciónRCxmásRTcerebral,sinmejoríadesupervivencia1-6.LaRCxcranealseconsideraeltra-tamientoestándarenpacientesconenfermedadcerebrallimitada,<3cm,sinefectodemasayPS0-1.


b.2 Enfermedad oligo-metastásica (Oligomts)Eltratamientolocaldefinitivoparaenfermedadmetastásicalimitada(1a5sitios)osolitarialograunasupervivenciaprolongadaenungrupodepacientesaltamenteseleccionadosconexcelentePS,contratamientoradicaldelaenfermedadtorácicaprimariayoligo-progresión.Elinterésenestetipodeafecciónestáfundadoenelcriteriodecontroldelaenfermedadyeventualmentelacuración.Lascategoriasderiesgosegúnpronósticoson: 1) Bajo:Oligomtsmetacrónica,supervivencia5años48%;2)Intermedio:OligomtssincrónicayN0,supervivencia5años36%;3)Alto:OligomtssincrónicayN1-2,supervivencia5años14%.Alahoradeoptarporeltratamientosetenerencuentaquelasoligomtssincrónicasenelmomento

deldiagnóstico,tienenmejoríadelASLPconlaQTdeltratamientodebase+SBRTóCx.(Ver Ane-xo 2 Tabla 1 DosisSBRT).Y,lasoligomtsmetacrónicascontratamientosradicaleslocalizados(SBRTóCx),tambiénmejoranlaDFS.Laslesionessolitariasenelpulmóncontralateral,queseconsiderencomoSecundarioPrimarioSincrónico,setratanradicalmenteconCxoSBRT.Unensayoclinicocom-parativodeterapiaconsolidativalocalversusmantenimientouobservaciónenpacientesCaPCNPsinprogresiónluegodetratamientodeprimeralinea,mostróquelaRTconosintratamientosistémicoenpacientesconhasta3sitiosmetastásicosprolongaelperíodolibredeenfermedadcomparadaconlaterapiademantenimiento7.EltratamientodefinitivoconRTablativaparaelstatusoligomtsesunaopciónapropiada,paraentregaraltasdosisenformaseguraensitioscomprometidos8,9.

c.3 Recaída local post radioterapia convencionalElusodeSBRTderescatepuedeserunaopciónenpacientesseleccionados.Hahabidoreportesfavorablesdecontrollocalysupervivencia.Dichospacientesrequierenserinformadosdelaumentodetoxicidadenformasignificativa,principalmenteanivelpulmonar.Sehanempleadovariosesquemas(12Gyx4,10Gy×5,8Gy×5y20Gy×3).Losautoresconcluyenque,apesardetenerunperfildeseguridadaceptable,serequieremayorinformaciónyseguimientoparademostrarlaeficaciaalargoplazo1,2.

d.4 Recaída local post SBRTLospacientesseleccionadosparaunnuevotratamientoconSBRTrequierenunprocesoaltamenteindividualizado.LarecaídalocalpostSBRTsepresentaenaproximadamente5-20%delospacientes,estandolaliteraturalimitadaadosseriesretrospectivas3,4.

e.5 Recaída luego de la resección sublobarAligualqueelcasoanteriorladecisióncomprendeunprocesoindividualizado.Haydatosilimitadosenpacientesconrecaídaluegoderesecciónsublobarybraquiterapia5.LospacientesrecibieronrescateconSBRTconunaprescripciónde48Gyen4fracciones.

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TRATAMIENTOS PALIATIVOS

• Obstruccióndelavíaaéreacentral• Derramepleural• Tos• Disnea• Síndromedevenacavasuperior• Hemoptisis• Metástasisadistancia

Obstrucción de la vía aérea central

LospacientesconCaPpuedentenerobstruidalaviaaéreacentralporlalesiónprimariaoporlainva-siónlocorregional.Lossíntomasdominantessondisnea,hemoptisisytos.Enalgunassituacionessuseveridadpuederequerirunaintervenciónurgente.Factoresdependientesdelcuadroclínicogeneral,ladisponibilidaddelequipamientoydelpersonalidóneo,asícomolaaceptacióndelpacienteydesufamiliadeunaintervenciónendoscópicaderiesgo,danlugaraunacomplejasituaciónética.Laeva-luaciónclínica,elestudioporimágenesylacurvaflujovolumenyflujosmáximos,puedenorientareldiagnósticodelagravedaddelcompromisodelavíaáreaprincipal.

a) BroncoscopíaLabroncoscopíaes fundamentalpara certificareldiagnósticoy establecerunplande tratamientoadecuadoacordealanaturalezadelcompromiso:invasióndelavíaaéreaporeltumor,compresiónextrínseca,ounaformacombinada.Esmuyfrecuentequeeltratamientoendoscópicologreunamejoríadeladisneaylahemoptisis.Elcontroldelatosesmáscomplicadoyaquesueletenermúltiplescausas.Enlaurgenciaesprimordialestabilizaralpacienteasegurandolapermeabilidaddelavíaaérea.Estosepuedeobteneratravésdelabroncoscopíarígiday,denoserposible,porintubaciónorotraqueal1.Labroncoscopíarígidaeselmejormétodopararesolverlaobstrucciónyaqueesmásrápidoyseguro,permitiendorecuperarlavíaaéreayelmejorcontroldelsangrado.Enlamayoríadeloscasosseconsiguerestablecerlapermeabilidaddelavíaaéreayextubaralpaciente2,3;ademásrequieredemenosacceso-riosquelabroncoscopíaflexible.Cuandoelcrecimientotumoralesendoluminallaresecciónmecánicaconelbroncoscopioasícomolaevaporaciónyreduccióndeltumorsepuedenlograrmásefectivamenteconelauxiliodelláserydelelectrocauteriolograndolarepermeabilizacióndelavíaaérea4-6.Contandoconlaayudadelláser,elelectrocauterioyelbalóndedilataciónlabroncoscopíaflexiblepuedeseruna


alternativaalabroncoscopíarígida5,6.Lacolocacióndeunstent,resultaimprescindiblecuandolavíaaéreacentralestácomprometidaporcompresiónextrínsecayaquepermiterecuperarlaluzdelavíaaéreayunaefectivahemostasia7;esteprocedimientopuederequerirpreviamentedisminuirelgradodeestenosiscondilatación.Cuandolaobstruccióndelavíaaéreanogeneraunasituacióndeurgenciaotrosmétodoscomolacrioterapia,eltratamientofotodinámico,labraquiterapiaolaradioterapiaex-ternapuedeserefectivos8-10.

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b) Radioterapia Laradioterapiaexternaesuntratamientonoinvasivoalternativo,factiblesiemprequeelpacientenopresenteunaobstrucciónseveraqueocasioneunaatelectasia,yaquelosíndicesderespuestasólosondel20al50%1.Porotrolado,sedebetenerencuentaeltiempotranscurridodesdeelcomienzodelossíntomasyeliniciodeltratamientoradiante;el71%delospacientespresentaronevidenciadere-expansióncompletadeatelectasiacuandoiniciaronRTdentrodelasdosprimerassemanasversusel23%enelgrupodeiniciotardío2.Seutilizandistintosfraccionamientos(4Gy×5fracciones,3Gy×10fracciones,2.5Gy×15fracciones)enfuncióndelestadogeneraldelpaciente.Labraquiterapiaendobronquialofreceuntratamientopaliativoconíndicesderecanalizaciónymejoría

delasintomatologíadel60%al80%.Esuntratamientodeprobadaeficacia,aúnencasodetumoresendo-luminalesconpresenciadecomponenteextrabronquial.Comoprecauciónparasuindicación,serecomiendaconsignarlaposibilidaddehaberrecibidoRTendichalocalizaciónenformaprevia.UnmetaanálisisdeCochranecomparóambostratamientosconcluyendoquelabraquiterapiafuemenosefectivaqueenlospacientestratadosconRTexterna3.EnlasFiguras 1 y 2 seresumeelmanejodelaobstrucciónbronquial.

RecomendaciónEn todos los pacientes con CaP y disnea o hemoptisis dependientes del compromiso de la vía aérea

central debe evaluarse una intervención endoscópica para aliviar el síntoma


Abreviaturas:Cx:cirugía;RT:radioterapia;SBRT:radioterapiaestereostáticacorporal.

Figura 2. Manejo MultimodaldelaObstrucciónBronquial

´

Abreviatura:RT:ratioterapia

Figura 1. Manejo radiante/endoscópicodelaobstrucciónbronquial

´

´ ´

´


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Derrame pleural

ElPSyelscoredeKarnofskyseasocianamortalidadenpacientesconderramepleuralrelacionadoalCaP.Lamedianadesupervivenciamediaesde6meses.SielíndicedeKarnofskyes<30lasuper-vivenciaesdeaproximadamente1mes;perosies>70alcanzalos13meses1,2.Elprimertratamientoessiemprelatoracocentesisevacuadora,permitevalorarlaposibilidadde

expansióndelpulmónyeltiempoderecidiva.Esinfrecuenteveredemaporreexpansiónentoracocen-tesisevacuadorasconaguja,porlocualserecomiendadrenarlamayorcantidadposibledelíquido.Elprocedimientodebesuspenderseencasodetos,dolortorácicoodisnea1,2.La pleurodesis permite el sellamiento pleural y disminuye la posibilidadde reacumulacióndel

derrame,siendoeltalcoeselagenteesclerosantemasefectivo1,2,5.Aúnencasosdondelaaposiciónpleuralesparciallapleurodesispuedemejorarelcuadro1-3.Encasosdefallodelapleurodesisinicialeltratamientodependedelaexpectativadevida,silamismaes<3mesessóloserecomiendaelusodetoracocentesisarepetición1.Latoracoscopíaestáindicadapararealizarlapleurodesisenpacientesconbuenperformance status5.

Loscatéteresintrapleuralesconectadosaunabolsadeevacuaciónofrascodevacíosonunbuenrecursoparapacientesconcortaexpectativadevidaycomoalternativaalaspuncionesrepetidas.Seprefierencatéteresfinos1,4,5.Latasadeéxitoesmenorqueeldelatoracoscopíayrequiereinternacióndomiciliaria.

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Tos

Latosseencuentrahastaenel65%delospacientesconCaPcomosíntomainicial1.Puedeserproduc-tivaonoproductivaeindica,habitualmente,compromisodelavíaaéreadebidoaqueallíselocalizanlosreceptorestusígenos2,3.Losopioidesconstituyenlamejorterapiafarmacológicadesupresióndelatos2,3,5,siendolacodeína

elmásutilizadoconestafinalidad2-5.Basadosenconversionesequi-analgésicasnohayopioidesque


resultenmejoresqueotrosenelcontrolsintomático4.Elusodebroncodilatadoresycorticoidesparaeltratamientodepatologíascomórbidas(p.ej.:bronquitiscrónica)generaríamejoríasintomáticaenlospacientesconCaP(Gradoderecomendación1B)2-5.

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Disnea

LadisneaesunodelossíntomasmásfrecuentesdelospacientesportadoresdeCaP,habiéndosere-portadohastaenel46%delospacientesconenfermedadavanzada1.Losopioides.Unmetaanálisisde18estudiosrandomizadosdemostrólaefectividaddelosopiodes2-4,porloqueconstituyenelpilarfundamentaldeltratamientodeladisnea2,3.Losopioidessonsignificativamentemejoresqueeloxígenoenlapaliacióndeladisneaenpacienteshipoxémicosynohipoxémicos(Gradoderecomendación1C)5.Nohayevidenciaqueavalelaefectividaddelusodebenzodiacepinaseneltratamientodeladisneaaunquealgunosdatosindicanquesuusosuplementarioaldelosopioidespodríaserdeutilidad(Gradoderecomendación2C)6,7.

Referencias1. VainioAetal,SymptomPrevalenceGroup.(1996)Prevalenceofsymptomsamongpatientswithadvancedcancer:aninter-

nationalcollaborativestudy.JPainSymptomManage.1996;12:3–102. KvalePAetal,PalliativeCareinLungCancer:ACCAPEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines(2ndEdition)American

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withadvancedcancer.JPainSymptomManage.2006;31(1):38-47.

Síndrome de vena cava superior

Lavenacavasuperiortieneunaparedfina,flujodebajapresiónyestárodeadadenumerososganglios;puedesufrircompresiónextrínseca,invasiónoinfiltracióndirectadesupared,trombosisintraluminalounacombinacióndelosmecanismosprecedentes1,2.Elestudioporimágenesrecomendadoencasodesospechadesindromedelavenacavasuperior(SVCS)eslaangiotomografía.Lavenografíaengeneralserealizaenelcursodelacolocacióndeunstentendovascular1,2.EldiagnósticohistológicoocitológicoesunrequisitoantesdeiniciarlaterapiaadecuadaenpacientesconSVCSasociadoapatologíama-ligna,especialmenteporqueel60%delospacientessepresentansindiagnósticoconocidodecáncer.El


objetivodeltratamientoesdoble,porunladopaliarlaobstrucciónalflujovenosodelaVCSyporotrotratarlaneoplasiapulmonarsubyacente(Figura 1).

Abreviaturas:AP:anatomíapatológica;RT:Radioterapia;SNC:sistemanerviosocentral

Figura 1. Algoritmodeabordajeterapéuticodelsindromedevenacavasuperior.

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a) Situaciones clínicasSVCS con estridor, compromiso respiratorio o depresión del sistema nervioso central.SerecomiendalaurgentecolocacióndeunstentendovascularseguidodeRT.Elstentpercutáneopermiteunarápidaresolucióndelaobstrucciónvenosaconunmínimodisconfortyunarápidarecuperación,idealparapacientesencuidadospaliativosoestadiosavanzadosdeCaP.Tambiénenpacientesconsíntomasseve-ros,lacolocacióndeunstentendovascularpuedeusarseparalograrunrápidoalivio.

CaPCNP no diagnosticados previamente. Sesugiere lacolocacióndeunstentendovascularparaaliviarlossíntomas(GRC),seguidodeRTsolaocomopartedeuntratamientomultimodal(Grado2C).

Tratamiento previo con progresión o recidiva y SVCS sintomático.Sesugierelacolocacióndeunstentendovascularparaaliviarlossíntomas(Grado2B).EncasoderecidivadelSVCSlacolocacióndeunnuevostentesunaopciónválida.

Tumores quimiosensibles no diagnosticados previamente.Serecomiendalaquimioterapiasistémica,talcomoseríausadaenausenciadeSVCS(GRC)1,2.

RT de emergencia por compromiso severo de la vía aérea.Sesugiereuntratamientohipofraccionadoconaltasdosisdecorticoidesparaminimizarelriesgodeobstruccióndelavíaaérea(GRC)3.

Otros casos. Silasimágenessonconsistentesconmalignidad,serequiereeldiagnósticohistológicoantesdeiniciarlaterapiaoncológica.

Recomendaciones- El tratamiento específico del tumor debe ser considerado en cada caso basándose en los tratamientos

previos y el pronóstico general.- Se sugiere anticoagulación a los pacientes con stent endovascular (Grado 2C). - Se recomienda que los pacientes con CaPCNP T4 N0-1 (Estadio IIIA) con SVCS, sean evaluados por

un grupo multidisciplinario que incluya un cirujano torácico con experiencia en CaP para determinar si el paciente es operable.

- La cirugía no se recomienda si hay compromiso N2 (Grado 1C).

Referencias1. FriedmanT,QuencerKB,KishoreSAetal.MalignantVenousObstruction:SuperiorVenaCavaSyndromeandBeyond.

SeminInterventRadiol.2017;34(4):398-408.2. SeligsonMT,SurowiecSMetal.SuperiorVenaCavaSyndromeStatPearls [Internet].TreasureIsland(FL):StatPearls

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2016;12(2):515-9.

Hemoptisis

Lahemoptisisapareceenel7-10%delospacientesconCaP,yesmásfrecuenteenpacientesconlesionescentralesdelavíaaéreaqueenlesionesperiféricasdelparénquimapulmonar.Lahemoptisislevenosuelerequerirningúnprocedimientobroncoscópico,perolasdemayorcuantíapuedenprecisartratamientosmásespecíficos.LahemoptisisamenazanteoseveraenlospacientesconCaPtienepeorpronósticoquelaproducidaporotrascausas1.Elmanejodebeenfocarseenfuncióndelorigendelsangradoteniendocomoobjetivocontrolarelsíntoma(Figura 1)1.


Abreviatura:RT:Radioterapia

Figura 1. Manejoterapéuticodelahemoptisis.

Cuandolahemoptisisnoesamenazanteyeltumoresresecablelaresecciónquirúrgicaeselmejortratamiento,siemprequeelpacienteseaoperable.LaRTpaliativasereservaparaloscasosdetumornoresecable;tieneclarasindicacionesenenfermosincurablesyconenfermedadavanzadaenquieneslacirugíanosueleserunaalternativaysehanagotadoelrestodeopcionesterapéuticas.Eltratamientosepuedeadministrarmedianteradioterapiaexternaobraquiterapiadealtadosis.Unaopcióneslabra-dioterapiaexternaenesquemasmuyhipofraccionados(30Gyen10fracciones,5Gyen3fraccioneso4Gyen5fracciones)conlosqueseobtienenlosmismosresultadosqueconunfraccionamientoestándar;tambiensepuedeindicarbraquiterapiadealtasdosis(2fraccionesde8Gyo3fraccionesde5-7Gy).

Referencias1. G.RodriguesG.Videtic,R.Sur,A.Bezjak,J.Bradley,C.A.Hahn.Palliativethoracicradiotherapyinlungcancer:AnAmerican

SocietyforRadiationOncologyevidence-basedclinicalpracticeguideline.PractRadiatOncol.2011:60-71.

Metástasis a distancia

a) Metástasis óseasLa incidenciademetástasisóseassecundariasacarcinomasy lagraverepercusión funcionalqueprovocansonmotivosdeconstanteatenciónenlaprácticaclínicahabitual.Eldoloreselsíntomamásfrecuenteysueleaparecercomoprimersíntomadeformaprogresiva,constante,nocedeconelreposo,seexacerbaconeldescansonocturnoytienepobrerespuestaalosanalgésicoshabituales,puedecomenzarantesdequelametástasisseaevidenteenlosestudiosdiagnósticos1,2.Eltratamientorequiereunabordajemultidisciplinarioteniendocomoobjetivomejorareldolor,recuperarlafunción


deformarápidayduraderaparaconseguir,siesposible,autonomíaparalasactividadescotidianashabituales1,2(Tabla 1).

TABLA 1. Abordaje multidisciplinario de las metástasis óseas

Médico(Bisfosfonatos+Analgésico)

Quimioterapia,hormonoterapia,inmunoterapia

Cirugía seguida de RT postoperatoria

Radioterapia (Ver Anexo 2: 1-DosisRecomendada:RTPaliativa)

Radiofármacos

Referencias1. ManualPrácticodeOncologíaRadioterapia.SEOR2. GuiasClinicasNCCNCancerdepulmon.Version1.2011.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.

pdf

b) Síndrome de compresion medularLacompresiónmedularconstituyeunadelasprincipalesurgenciasenoncologíapuestoqueelretrasoeneldiagnósticoy/oeneliniciodeltratamientopuededarlugaradéficitneurológicosirreversibles.Elsíndromedecompresiónmedulareselresultadodelacompresióndelamédulaespinalodelasraícesnerviosasqueformanlacoladecaballo,debidoacualquierlesiónrelacionadaconlaenfermedadneoplásicadebase.Lascausasmásfrecuentesdecompresiónmedularsonlasmetástasisóseasverte-brales,aunquetambiénpuedeestarprovocadapormetástasisintradurales,oinclusointramedulares,lainvasióntumoraldirectaporneoplasiasadyacentes,ytumoresprimariosmedulares.Elcuadroclínicoesmuycaracterísticoenlamayoríadeloscasos,yseiniciacondolorprogresivode

espaldaqueaumentaconlosmovimientos,paresia,pérdidasensitivaydecontroldeesfíntereshastallegaralacompresióncompletamedularconparálisis.Lavelocidaddeinstauracióndelasintoma-tologíaesloquedeterminalaurgenciadelcuadroclínico.Laclaveparaevitarllegaralainstauracióndelacompresiónmedularestáeneldiagnósticoylainstauracióndetratamientodeformaprecoz.Lahistoriaclínicaylaexploraciónorientanlalocalizacióndelnivelafectado.Latécnicaóptimadeimagenquesirveparadiagnósticoyplanificacióndeltratamientoeslaresonanciamagnética1.Elobjetivodeltratamientoesconservary/orecuperarlafunciónneurológica, juntoconladisminucióny/oresolu-cióndelasintomatologíadolorosa,consiguiendoconellomejorarlacalidaddevidadelpaciente1-3.Eltratamientomédicosebasaenelusodecorticoides.La“descompresión”selograconcirugíaseguidadeRTpostoperatoriaen2semanas(30Gyen10fracciones).LaRTdebeiniciarsedemaneraurgente;sinembargo,silatetraplejiaoparaplejiatotalpresenta>24horasdeevoluciónydolorcontroladolaRTpuedeserdiferida.Enpacientesconenfermedadmetastásicadiseminada,expectativadevidademenosde6mesesehistologíadesfavorableestáindicadaunaúnicafracciónde8Gy;enindividuosconhistologíasfavorablesseaplican30Gyen10fracciones3.Enpacientesconbuenpronósticoeltrata-mientodeeleccióneslaCxsiempreseguidadeRT;sielpronósticoesdesfavorableoelpacientenoescandidatoacirugíalaopcióneslaRTdesdeelinicio.


Referencias1. PrasadD,SchiffD.Malignantspinal-cordcompression.LancetOncol.2005;6:15–24.2. RadesD,VeningaT,etal.Outcomeafterradiotherapyaloneformetastaticspinalcordcompressioninpatientswitholigo-

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uploads/Manual-Practico-de-Oncología-Radioterapica.pdf.Mayo2014.

c) Metástasis cerebralesEltratamientoradiantedelospacientesconmetástasiscerebralesporCaPCNPsinmutaciónconduc-tora(“driver mutation”)seenfocaenvariosparámetros.

c.1 Pronóstico1 (Figura 1)

ClaseI:≤65añosconíndicedeKarnofsky(IK)≥70%,sinmetástasisenotrosórganosytumorprimariocontrolado-ClaseII:TodoslospacientesconIK≥70%,quenocumplimentenalgunosrequisitosdelaClaseI-ClaseIII:IK<70%EnpacientesClaseIóIIseindicaCxoRCx2,paralosClaseIIIesconvenientecuidadospaliativoso

radioterapiaholoencefálica3(RTHE)QUARTZ4,5.

(T1-2N0-1M1/T3M0N1)

CIRUGÍA RCx

RCx

Abreviaturas:RCx:Radiocirugia

Figura 1. Algoritmo de manejo de metástasis cerebrales.


c.2 Número de metástasis-Enfermedadcerebrallimitada:≤3cmdiámetroy≤4metástasisybuenPS,eltratamientodeRCxsolaseconsideraestándar-Pacientescon1metástasisCxoRCx,oCx+RCxdellecho-Hasta4metástasisRCx2.Haytrabajosquelleganatratarhasta10lesionesconRCx4,5

-NosedemostróventajaensobrevidatotalconRTHEpostCxóRCx6.LaRTHEpostSRSnoestáindicadayenlosindividuos≤50años,nomejoralasobrevidaglobalyempeoralacalidaddevida.

Recomendaciones- Dosis de RCx 18 – 20Gy en 1Fx.- Dosis de RTHE 30Gy-10 Fx 3Gy – 20Gy- 4Fx 5Gy3

- En pacientes con metástasis asintomáticas que no recibieron QT sistémica, puede indicarse la QT antes del tratamiento RTHE

- En estudios randomizados con pacientes con CaPCNP y metástasis cerebrales los tratados con RCx sola tuvieron menos deterioro cognitivo que los que recibieron RCx + RTHE, sin mejoría de la sobrevida total7

- En pacientes con mutación conductora (receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR), trans-locación activadora (Kinasa de linfoma anaplásico, ALK) asintomáticos se puede comenzar tratamiento con TKIs (inhibidores tirosinkinasa, Gefitinib-Erlotinib) y retrasar la aplicación de RTHE6.

Referencias1. SperdutoPW,KasedN,RobergeDetal.Summaryreportonthegradedprognosticassessment:anaccurateandfacile

diagnosis-specifictooltoestimatesurvivalforpatientswithbrainmetastases.JClinOncol.2012;30(4):419–425.2. YamamotoM,SerizawaT,ShutoTetal.Stereotacticradiosurgeryforpatientswithmultiplebrainmetastases(JLGK0901):

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ANEXOS

Anexo 1

a) Escalas de performance status Elestadogeneraldeunpacienteoncológico,esunvaliosoelementoclínicoquepermitetomardecisionesencuantoalmanejoyclarificarengranmedidasupronóstico.Existenalmenos2escalas,queatravésdelaobjetivacióndelniveldesintomatologíaydelgradodedeambulaciónopostracióndeterminannivelesomagnituddecompromisodeesteestadogeneral.

b) Escalas del East Cooperative Oncology Group (E.C.O.G.)1

Puntúaelestadofuncional(Tabla 1)

TABLA 1. Escala E.C.O.G.

0- Completamenteactivo,capazdellevaracabotodaslasactividadesquerealizabaantesdelaenfermedad,sinrestricción.1- Restringidoenlaactividadfísicaextremaperocapazdellevaracabountrabajosedentarioodecargaliviana,porejemplo,

el trabajo de oficina.2- Ambulatorioycapazderealizartodoslosauto-cuidado,peronoparallevaracabocualquieractividaddetrabajomásde

50% de las horas de día.3- Capacidaddeautocuidadolimitado,confinadoaunacamaounasillamásdel50%delashorasdeldía.4 - Completamente incapaz, no puede realizar el autocuidado por sí mismo. Totalmente confinado a una cama o una silla.5 - Fallecido.

c) Indice de Karnofsky2

LapuntuacióndeKarnofskyesunmétodoquemideelrendimientodelospacientesenlasactividadesdelavidadiaria.Lacalificaciónhademostradoserútilnosóloparaseguirelcursodelaenfermedad(déficitporlogeneralprogresivoyfinalmentelamuerte),sinotambiénunfactorpronóstico:lospaci-entesconmásaltapuntuacióndeKarnofskyenelmomentodeldiagnósticodeltumortienelamejorsupervivenciaycalidaddelavidaeneltranscursodesuenfermedad(Tabla 2).

TABLA 2. IndicedeKarnofsky

100% Normal,sinevidenciadeenfermedad90% CaPaz de realizar sus actividades normales con sólo síntomas menores.80% Actividadnormalconesfuerzo,algunosdelossíntomas70% Capaz de autocuidado, incapaz de hacer actividades normales.60% Requiereasistenciaocasional50% Requiereunaasistenciaconsiderable40% Incapaz,requieredeasistenciaespecial30% Discapacidad grave.20% Muyenfermo,exigeuntratamientodeapoyoactivo.10% Moribundo


Referencias1. OkenM,CreechR,TormeyD,etal.ToxicityandresponsecriteriaoftheEasternCooperativeOncologyGroup.AmJClin

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Anexo 2

a) Generalidades del tratamiento radiante1 a.1 Técnica

Elmayordesafíode laRTesmejorar la relación terapéutica, loque significaalcanzarunamayorprobabilidaddecuraciónconmenormorbilidad.UnanálisisdelaNational Cancer Data Base(NCDB)encontróqueelusodeRTtridimensional(RT3D)oRTdeIntensidadModulada(IMRTsiglaeninglés)mejorólasupervivenciaenpacientesenestadioIII,encomparaciónconlostratadosconRTbidimen-sional(RT2D).Lostratamientoscontécnica3Dconformadosy/olaIMRT,sonlosaconsejadosprefer-entementeparalosestadiosIIyIII.Sinembargo,cuandoRT3DeIMRTseevaluaronporseparado,nohubomejorsupervivenciaconIMRTylosbeneficiosdelaIMRTselimitaronagruposespecíficosdepacientes.OtroanálisisdelNCDBsugirióunamejoraa5añosdelasupervivenciamediaconIMRTparatumoresT3yT4.LaIMRTfacilitaunareduccióndeladosisalosórganossanosadyacentes,comoelcorazón,esófago,

médulaypulmones.Estastecnologías,requierendeunamayorprecisiónensuplanificación,paraelloserealizaunaTCdesimulación,colocandoalpacienteenposiciónsupinaconlosbrazossobrelaca-bezaeinmovilizadoconapoyabrazosoalfa cradle(posicionamientoqueserárepetidoadiarioparasutratamiento,porlocualdebesercómodoyfácilmentereproducibleparaelpaciente).Loscortestomo-gráficosdebenrealizarsecada5mmdesdelaglotishastapordebajodeldiafragma.SedebedeterminarelPTV(planning tumor volumen,volumentumoralplanificado),teniendoenconsideraciónelGTV(gross tumor volume,volumentumoralvisibleyadenopatías)yelCTV(clinical tumor volume,volumentumoralclínicoincluyendoposiblecompromisomicroscópico)ymárgenesparaelmovimientodelblancoyerroresdelposicionamientodiario.SeaconsejaladeterminacióndelGTVporTCy/oPET-TC.Laenergíadefotonesaconsejadaparairradiarlosblancosubicadosenparénquimapulmonaresde6-10MV(riesgodeinfra-dosisdeltumorconaltasenergíasenlainterfasetumor-parénquimapulmonar)

a.2 Dosis recomendada para tratamientos de RT3D conformada e IMRTRT Pre-operatoria. 1)40-50Gy/2GyporFracción(Fx)tratamientoconcomitante.2)40-45Gy/1.5Gy-2GyporFx,tratamientoacelerado(DefinitivooSecuencial).ElusodemayoresdosisenRTPreoperatoria(60-63Gy)noestáestandarizado,sóloseutilizaríadentrodeprotocolos.RT Post-operatoria. 1)50-54Gy/1.8-2GyporFx,margennegativo.2)54-60Gy/1.8-2GyporFx,margenmicroscópicopositivooextensiónextracapsular.ElprotocoloLung ARTestáevaluandoesteesquematerapéuticoadyuvante:Cx+QTadyuvanteversusCx+QTadyuvante+RT54Gysecuencial.RT definitiva (QT + RT Concomitante o Secuencial). 1) QT+RTConcomitante:FraccionamientoEs-tándar60-66Gy/1.8-2GyporFx/den30-33días.LostratamientosAceleradosnosonprácticaestándarenQT+RTconcomitante.Hayqueevitarlaprolongacióndeltratamientomásalláde7semanas.2)QT+RTSecuencial:FraccionamientoAcelerado66Gy/2.75GyporFx/den24días,quetendríamejoresvaloresensobrevidatotal.3)QT+RTConcomitantede“Inducción”:Hiperfraccionamiento45Gy/1.5Gypor2Fx/d.Evaluaciónendosbrazos:QT+RTConcomitanteAdaptativa“boost”hasta65-71Gy,yCxRT situaciones especiales. 1)Metástasisensistemanerviosocentral:RCx18-20Gyenunaúnicafracción,1día.Holoencéfalo30Gyen3GyporFx/do20Gyen5GyporFx/d.Enfermedadoligo-metastásica:


(Ver Dosis – Anexo 2 Tabla 1).2)Vérticepulmonar(Pancoast):RTpre-operatoria45-46Gy/1.8-2GyporFx/d+QTRT paliativa. 1) Enfermedadobstructiva(SVCSy/uobstrucciónbronquial)30-45Gy/3GyporFx/d,en2-3semanas.2)Metástasisóseasconcompromisodepartesblandas:20Gy/4GyporFx/do30Gy/3GyporFx/d,en1-2semanas.3)Metástasisóseassincompromisodepartesblandas:8Gy/8GyporFx/d(únicafracción)o30Gy/3GyporFx/d,en2semanas.4)CualquiermetástasisenpacienteconbajoPS8Gy/8GyporFx/d(únicafracción)o20Gy/4GyporFx/d,en1semana.

TABLA 1. Dosis Sugeridas de acuerdo a las distintas localizaciones

Localización Dosis

Periférico 18Gyx3Fracciones

Muyperiférico 12 Gy x 5 Fracciones

Central 10-11 Gy x 5 Fracciones

Supercentral 7.5 Gy x 8 Fracciones

Nota: RTExternacontécnicas3D/IMRTRadioterapiaTridimensionalConformadaoIMRT Radioterapia de Intensidad Modulada. (Ver Tratamiento Radiante Estadio I y Estadio II-III)

Nota:RTExternacontécnicas3D/IMRT(Ver Tratamiento Radiante Estadio I y Estadio II-III)

TABLA 2. RestriccionesparahistogramaDosis/Volumen(HDV)detejidosnormales

Estructura Límite

Médulaespinal Max ≤ 50GyMLD*≤ 20 GyV20*≤35%V5 ≤65%

Pulmón V40 ≤ 80%V45 ≤60%V60≤30%Mean ≤35Gy

Corazón Dosis Media ≤34Gy

Esófago Max ≤ 105% de dosis prescripta

Plexobraquial Max ≤66Gy


a.3 Radioterapia guiada por imágenesLaradioterapiaguiadaporimágenes(IGRT,siglaeninglés)consisteenelusodeimágenesduranteeltratamientoradianteparamejorarlaprecisiónyexactituddesuadministración.EnelcasodelCaPlaIGRTtieneindicaciónparatrataraquellostumoresqueexperimentenmayormovilidad,y/oesténpróximosaestructurascríticascomolasmediastinales.Losaceleradoreslinealesderadioterapiaeq-uipadoscontecnologíasdetomadeimágeneslepermitenalmédicoobtenerimágenesdeltumorantesyduranteeltratamiento.Mediantelacomparacióndeestasimágenesconlasdereferenciatomadasdurantelasimulaciónsepuedenajustarlaposicióndelpacientey/oloshacesderadiaciónparaentregarunadosisderadiaciónadecuadaaltumor.Enlasúltimasdosdécadaslosdesarrollostecnológicosdedelineacióndeblancos,manejodemovi-

miento,planificaciónconformadaeimagenguiadahanpermitidoeldesarrolloylaimplementacióndeSBRT,unaestrategiaqueempleadosisablativaderadioterapiasobreeltargettumoralen1a5fracciones.Elprincipiomayordeestamodalidadterapéuticaeslapronunciadacaídadelgradientededosisporfueradeltumor,contribuyendoaquelasestructurasvecinassanasnoesténexpuestasadosisablativasderadiación.ConlaevidenciaproporcionadaporestudiosprospectivosyretrospectivoslaSBRTseconsideraahoraelestándardetratamientoparalospacientesmédicamenteinoperablesconCaPCNPenestadiotempranoperiférico.LaSBRTutilizamárgenespequeñosparaelposicionamiento,facilitadoporlatomografíacomputarizadade4dimensiones(TC4D).ParapreparareltratamientodeRTencuatrodimensiones(RT4D),acadapacienteselerealiza

unaTCdesimulaciónenlaposiciónenlaquevaasertratado.Unodelosprincipalesproblemasquepresentalairradiacióndelostumorespulmonareseselmovimientoprovocadoporlarespiraciónyenmenormedidaporloslatidoscardíacos,quehacennecesarioirradiareltumorconunmargendetejidopulmonarsanoalrededorparaasegurarquelalesiónrecibeladosisnecesaria.ParasolucionaresteproblemalaTC4Dofreceinformaciónprecisadelaposicióndeltumoralestudiarsucomportamientololargodetodoelciclorespiratorio,existiendounidadesdetratamientoqueadministranlaradiacióndeformasincronizadaconlarespiracióndecadapacienteloquepermitereducirlasdosissobrelosórganossanosadyacentes.Lasnuevastecnologíasofrecenunaalternativaenestoscasos,comosoneltrakingyelgatingesdecir,lasincronizacióndeltratamientoconelmovimientorespiratorio.Enelgatingselocalizaneltumorydemásórganosderiesgoenunmomentodeterminadodelciclorespira-torio,mientrasqueeneltrakingserealizaun«rastreo»deltumorydelosórganosderiesgoalolargodelciclorespiratorio,siendoentoncesfundamentalcontarconbuenasimágenesycorrelacionarlasconcadafasedelciclorespiratorio.ParalaSBRTladosisrecomendadaporfracciónes≥5Gy(rango5Gya34Gyporfracción)yelnúmerodefracciones5(rango:1a5).Laentregadedosisdebeserrealizadaenformasegurayprecisadebidoaaltasdosisporfracciónyescasassesiones,medianteIGRTyRT4D.

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Anexo 3

Recomendaciones para el manejo de muestras de tejido y citológicas, para equipos de cirugía, endoscopía, imágenes y patología1

Estasrecomendacionessonválidasparaelprocesamientohabitual,peroindispensablesparaestudiosdeinmunohistoquímicaymoleculares,porquedeellasdependelaposibilidaddeconservarlaantige-nicidadyrecuperarácidosnucleicos.Colocarlasmuestrasenformolenformainmediata,cuidandodecubrirlasmuestrasenformacomp-

leta,minimizandoeltiempodesdelatomadelamuestraalafijación.Anotarlafechayhoraenlaquesecolocólapiezaobiopsiaenformolenlasolicituddeestudio.RemitirlomásrápidoposiblelasmuestrasalosServiciosoLaboratoriosdePatología,oestablecer

comunicaciónparaquelasmuestrasseanretiradas.Fijación:Utilizarformolbufferal10%(NousarBouinniotrosfijadores)durante6-12horaslas

muestraspequeñasy8-18horasparamuestrasmayores.Esrecomendablequeelpatólogoseasegurequeelformolqueseuseestábienpreparadocuandonoloprovee.UsardescalcificadoresbasadosenEDTA,noenácidonítrico.PuncionesbajocontrolradioscópicooTC:Esrecomendablequeelpatólogoestépresenteduranteel

procedimiento,nosóloparaevaluacióndelarepresentatividaddelamuestrasinoparaadecuacióndelmaterial,previendoposiblesestudiosmoleculares.Serecomiendarealizacióndeextendidosycoágulosparainclusión.Noserecomiendatomarmuestrasquevayandirectamenteaestudiosmolecularessineldiagnóstico

yrevisióndelpatólogo,porquesedebeconfirmarlapresenciadetumorenlamuestraantesderealizarotrosanálisis.

Referencias1. TravisWD,BrambillaE,BurkeAP,MarxA,NicholsonAG.WHOClassificationofTumoursoftheLung,Pleura,Thymus

andHeart.Lyon:InternationalAgencyforResearchonCancer;2015

Anexo 4

Grados de recomendaciónA.Extremadamenterecomendable(buenaevidenciadequelamedidaeseficazylosbeneficiossuperanampliamentealosperjuicios).B.Recomendable(almenosmoderadaevidenciadequelamedidaeseficazylosbeneficiossuperanalosperjuicios).C.Nirecomendablenidesaconsejable(almenosmoderadaevidenciadequelamedidaeseficaz,perolosbeneficiossonmuysimilaresalosperjuiciosynopuedejustificarseunarecomendacióngeneral).D.Desaconsejable(almenosmoderadaevidenciadequelamedidaesineficazodequelosperjuiciossuperanalosbeneficios).I.Evidenciainsuficiente,demalacalidadocontradictoria,yelbalanceentrebeneficiosyperjuiciosnopuedeserdeterminado.Todas las recomendaciones tienen grado B, excepto donde esté específicamente indicado.


CONCLUSIÓN

ElCáncerdePulmóndeCélulasNoPequeñasesunapatologíadegranimpactoanivelmundial.Con-sideramosqueesdesumaimportanciadesarrollarunespaciodediscusión,análisisyrevisióndeestaafección,yesteconsensoeselpasoinicialhaciaesteobjetivo.Estedocumentopretendedestacarlaimportanciadelasospechatempranamedianteladetección

designosysíntomasdealarma.Además,sesubrayalanecesidaddeabreviaralmáximolosplazosdelprocesodiagnósticoydeiniciodeltratamiento.Proponemosqueelmanejodeunpacienteconcáncerdepulmóndecélulasnopequeñasdeberíaser

discutidoporunequipomultidisciplinario,enelcontextodeunComitéOncológico.Respectodeltratamiento,revisamosevidenciasquesustentanque lasnuevasterapiasconllevan

beneficios,prolongandolasobrevidaymejorandolacalidaddevida.Sinembargo,aúnquedamuchocaminoporandar.Lacomunidadmédicatieneelcompromisoineludibledefacilitarelingresodeestospacientesaprotocolosclínicosdeinvestigación,particularmentedeaquellosconenfermedadavanzada,conelobjetivodeobteneramedianoplazouncambioenelpronóstico.Estamosesperanzadosquelasrecomendacionesdeesteconsensoserándeutilidadalacomunidad

oncológicadelpaístantocomoalospacientesconestaenfermedad.

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