Progresos en el conocimiento de la gastritis crónica y su evolución ...

VIII Congreso Virtual Hispanoamericanode Anatomía Patológica — Octubre de 2006

http://conganat.cs.urjc.esConferencias Invitadas

Mª Luisa Pardo LópezJ. Miguel Sanz Anquela (*)

Servicio de Anatomía PatológicaComplejo Hospitalario de SoriaHospital "Santa Bárbara"Soria, España.(*) Servicio Anatomía PatológicaHospital UniversitarioPríncipe de AsturiasDepto. de Especialidades MédicasFacultad de MedicinaUniversidad de Alcalá de HenaresMadrid, España.

Correspondencia:Dra. Mª Luisa Pardo LópezServicio de Anatomía PatológicaComplejo Hospitalario de SoriaHospital "Santa Bárbara"

Telf: +34 975 23 43 00Fax: +34 975 23 43 05E-mail: [email protected]

Progresos en el conocimiento de la gastritis crónica ysu evolución en el contexto de la lesión precursora decáncer gástrico

La presente revisión pretende presentar la situación actual del conocimiento científico sobrela gastritis crónica y su evolución en relación con el posible desarrollo del cáncer gástrico(CG). Aproximadamente la mitad de la población padece gastritis crónica y la infección porHelicobacter pylori(Hp) es responsable de casi un 90 % de los casos. Aunque la gastritiscrónica inducida por Hp es el factor de riesgo de CG de origen no cardial, más importan-te conocido hasta la fecha, sólo un grupo muy reducido de pacientes infectados llegan adesarrollar CG. La progresión de la gastritis crónica desdela infección por Hp hasta el desa-rrollo de atrofia y metaplasia intestinal (MI), por lo general dura décadas, siendo considera-blemente variable de unas a otras personas. La inflamación crónica (especialmente cuandopredomina en cuerpo gástrico), atrofia, MI y displasia, se consideran lesiones precursorasde CG (LPCG). La progresión de la LPCG hacia CG va a depender del efecto sinérgico de3 tipos de factores: la variable dotación citotóxica de la cepa de helicobacter, determinadospolimorfismos del huésped relacionados con la respuesta inflamatoria y factores ambientalesprincipalmente de índole alimentaria. Es preciso identificar qué parámetros de la LPCG soncruciales para el desarrollo del CG. El sistema Sydney proporcionó escalas semicuantitativaspara la gradación de estos parámetros. El método, aunque útil en materia de investigación,no resulta práctico su uso en la actividad asistencial. Con posterioridad se han propuestootros sistemas más simplificados de gradación y estadiaje dela LPCG, que hasta la fechasolo contemplan parámetros morfológicos de microscopía óptica. El creciente conocimientocientífico en materia de biología molecular, puede en un futuro conducir a un algoritmo enel que queden contemplados tanto factores inmunológicos del huésped, como factores devirulencia del Hp y otros factores relacionados con la dieta. En los últimos años va cobrandofuerza una hipótesis que constituye todo un reto en la patogenia de la LPCG. En modelosanimales de experimentación se ha comprobado que el daño tisular provocado por la infec-ción por Hp, estimula la colonización en la mucosa gástrica de células troncales circulantesde origen hematopoyético, que reemplazan en los cuellos glandulares a las células tronca-les propias de origen epitelial. Estas células acumulan mutaciones que darían lugar a la MI,displasia y carcinoma. El desarrollo tecnológico en el campo de la imagen endoscópica, haproporcionado nuevos métodos para el seguimiento y vigilancia de la LPCG que facilitarála detección, clasificación y monitorización de las lesiones. Dos de estos métodos son lacromoendoscopia y la microendoscopia confocal. Mediante la cromoendoscopia se puedeestudiar por vía endoscópica la mucosa y sus alteraciones, aplicando tinciones tópicas sobresu superficie y de esa manera realzar las lesiones existentes. La microendoscopia confo-cal consiste en la combinación de la microscopía laser confocal con la videoendoscopia. Elmicroscopio laser confocal lleva ya utilizándose con éxitodesde hace años para proporcio-nar imágenes histológicas "in vivo" mediante cortes virtuales. El microendoscopio confocaltiene integrado un microscopio laser confocal en la porcióndistal del fibroendoscopio Qui-zás en un futuro la microscopía endoscópica confocal permita la realización de diagnósticoshistológicos sin precisar biopsiar la mucosa, pero por el momento la resolución del corte his-tológico virtual queda a "años luz" de la correspondiente alcorte histológico convencionalen parafina.

Palabras clave:atrofia; biopsia; cáncer gástrico; consenso; fenotipo; gastritis;helicobacter; humanos; lesiones precursoras; metaplasiaintestinal;métodos endoscópicos; microscopía confocal

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INTRODUCCIÓN

La gastritis crónica es una patología multifactorial co-nectada patogénicamente tanto con el cáncer gástrico(CG), como con la úlcera péptica. La inflamación cróni-ca de la mucosa gástrica es el escenario común a ambosprocesos, cuyo protagonista mejor conocido es la infec-ción porHelicobacter pylori(Hp). Aunque se ha habla-do de úlceras pépticas gástricas y duodenales, su pato-genia es diferente ya que en la úlcera gástrica la agre-sión ácida pasa a segundo plano y es el fracaso de losmecanismos protectores de la mucosa lo que en últimotérmino la desencadena. Por este motivo, cada vez másse hace sinónimo de úlcera péptica con úlcera duodenal,y a la úlcera gástrica no se le debería denominar pépticaya que puede cursar con normo e incluso hipoclorhidria.Sólo las úlceras gástricas asociadas con úlcera duode-nal, corresponderían de forma inequívoca a enfermedadpéptica.

La historia natural de la gastritis crónica evoluciona deforma discontinua, con periodos de progresión hacia le-sión precursora de cáncer gástrico (LPCG), y periodosde regresión con involución de algunas lesiones (1). Lagastritis crónica atrófica (GCA), puede acompañarse ono de metaplasia intestinal (MI), y en algunas ocasionesde displasia. El conocimiento de los factores que condi-cionan tanto la progresión como la regresión, es todavíamuy precario. Las dificultades en la evaluación y esta-diaje de este proceso, son todavía numerosas.

Aunque se distinguen 2 tipos histológicos principales deCG, el denominado "intestinal" y el difuso, la LPCG pre-cede casi exclusivamente en el de patrón intestinal. To-pográficamente también se distingue el CG proximal ode región cardial y el CG distal o corporo-antral. La pre-sente revisión hace referencia exclusivamente al CG dis-tal, ya que si bien el CG proximal también es precedidopor lesiones precursoras, éstas acontecen en el contextodel esófago de Barrett y su etiopatogenia es completa-mente diferente. El CG proximal no guarda relación conel Hp.

El abordaje para la valoración de la LPCG sigue siendopuramente morfológico mediante el estudio histológicode las lesiones. No obstante, el aumento de los conoci-mientos en materia de biología molecular, puede ayudara la comprensión de este singular proceso inflamatorio,que unas veces culmina en enfermedad péptica; otras,las menos, en cáncer gástrico y en la mayor parte de los

casos permanece más o menos estable, con fases de pro-gresión y otras de involución espontánea.

PERSPECTIVA HISTORIA

La relación entre inflamación crónica y cáncer se remon-ta a 1863, cuando Virchow expuso la hipótesis de que elorigen del cáncer se hallaba en las áreas de inflamacióncrónica (2), basado en la idea de que la irritación, el dañotisular y la inflamación favorecían la proliferación celu-lar. Así, mientras que el daño tisular puntual y la reac-ción inflamatoria aguda que se genera es un proceso au-tolimitado, el daño crónico o la inflamación mantenidaen el tiempo conduce a una proliferación tisular sosteni-da que predispone al desarrollo de neoplasias (3).

En el caso concreto de la gastritis crónica y su supuestarelación con el CG (4), las primeras referencias datan de1898, cuando Dieulafoy otorgaba a la inflamación cró-nica un posible potencial carcinogénico: "en las gastritiscrónicas, las células glandulares sufrían modificacionesregresivas, adquiriendo un patrón de aspecto de célulacúbica de revestimiento. Estas células atípicas, tapizabanlos tubos glandulares y se asemejaban tanto al epitelio-ma que era difícil establecer el límite entre la gastritiscrónica, el adenoma y el cáncer".

En 1913 Johannes Andreas Grib Fibiger desarrolla elprimer modelo de CG en roedores, con el que propone laexistencia de un eslabón entre la irritación crónica y elcáncer (5). No obstante, si para otros tumores hay una es-trecha relación entre inflamación crónica y cáncer, en elcaso de la mucosa gástrica el proceso inflamatorio cróni-co no parece ser directamente responsable del desarrollodel CG, sino a través de la atrofia que sufre la mucosagástrica, si se prolonga en el tiempo el proceso irritativo.De esta forma no todos los tipos de gastritis tendrían elmismo potencial precursor del CG.

A principios de los años 70 Pelayo Correa y sus colabo-radores proponen la conocida secuencia carcinogénicade inflamación, atrofia, metaplasia, displasia y carcino-ma (6). Esta hipótesis, conocida como "cascada de Co-rrea", surge a partir de estudios epidemiológicos en losque se identifican factores de riesgo de CG (1). Estosfactores incidirían tanto en procesos de naturaleza au-toimmune (anemia perniciosa), como de naturaleza am-biental (7-9).

Ya se había observado que la prevalencia del CG va-

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riaba en función del área geográfica, los hábitos dietéti-cos, y las condiciones sanitarias (10-12). Desde el prin-cipio (13), Pelayo Correa consideró determinados facto-res dietéticos (dietas ricas en sal y nitratos, y deficien-tes de fruta y hortalizas), como responsables del inicioy progresión de la GCA hasta el desarrollo del carcino-ma. Mediante estudios de migración, Guillermo Haens-zel postuló la existencia de un factor ambiental asocia-do a las áreas de mayor riesgo de CG, que incidiendoprecozmente en la infancia, provocaría la irritabilidad dela mucosa gástrica a edades tempranas, aumentando elriesgo de CG en el adulto (14). Este factor iniciador des-conocido, que llegaría a bautizarse como "factor Haens-zel", debería ser común a las distintas áreas de alto riesgode CG, a pesar de las diferencias en el entorno ambientalde las mismas (15).

Hubo de transcurrir casi una década, hasta que en 1982Marshall and Warren (16) encontraran ese factor trans-misible de naturaleza infecciosa, el Hp. Esto supuso uncambio en la concepción etiopatogénica tanto de la úl-cera péptica como del CG. Aunque a principios del si-glo XIX ya se había identificado esta bacteria gástrica,Marshall and Warren la consiguieron aislar y cultivardesde la biopsia gástrica de pacientes con gastritis y ul-cera péptica (16). Originalmente incluida en el génerocampylobacter, en 1989 se consideró la conveniencia decrear un nuevo género para esta bacteria: helicobacter.

En 1994 el Hp fue clasificado como factor carcinogéni-co humano por la "International Agency for Research onCancer" (IARC) (17). Dos trabajos publicados en 1991por el "Journal of the National Cancer Institute" contri-buyeron a reconocer al Hp como un carcinógeno huma-no. Tanto el equipo de Parsonnet (18) como el de Talley(19) establecieron una asociación directa entre el adeno-carcinoma gástrico distal y la infección por Hp. Los pri-meros evaluando la prevalencia del Hp en las piezas degastrectomía por adenocarcinoma gástrico; y los segun-dos determinando los niveles de anticuerpos en los pa-cientes diagnosticados de CG. Otros estudios de cohortehistórica en Hawai (20), California (21) y Reino Unido(22), establecieron la relación de temporalidad entre lainfección por Hp y el desarrollo del carcinoma.

La prevalencia del Hp depende de la edad, la localiza-ción geográfica, las condiciones higiénicas e incluso dela raza. Coloniza en alrededor de la mitad de la pobla-ción mundial (23) y aunque muchos sujetos desarrollanuna gastritis crónica activa, la mayoría permanecen asin-

tomáticos. Alrededor del 15-20 % sufren una ulcera pép-tica (duodenal). Menos del 1 % de la población de lospaíses de más alta prevalencia de infección desarrollanun adenocarcinoma gástrico (24).

Estudios clínicos y epidemiológicos han revelado que lasenfermedades asociadas a Hp difieren drásticamente encuanto al riesgo de desarrollo de cáncer (25,26). A pesarde esos datos, la relación causal entre el Hp y el CG estáreconocida y avalada tanto por estudios epidemiológicosque incluyen estrategias de intervención, como por datosde laboratorio (27). Se recogen al menos seis evidenciasque apoyan al Hp como factor causal de CG:

1. La asociación geográfica entre la prevalencia de Hpen población infantil y la prevalencia de CG.2. La disminución de la incidencia de CG en algunospaíses está asociada a una disminución de la infecciónpor Hp.3. La inoculación de Hp en humanos origina una gastri-tis crónica activa, iniciadora de la LPCG.4. La infección por Hp en animales de experimentaciónprogresa a atrofia y metaplasia, ambas componentes dela LPCG.5. Modelos animales han mostrado que la infección gás-trica por Hp inducida experimentalmente conduce al de-sarrollo de CG.6. La erradicación del Hp en animales y humanos pareceevitar el desarrollo del CG a largo plazo.

La capacidad patogénica del Hp va a depender de su vi-rulencia, de la susceptibilidad genética del individuo, dela edad en la se produjo la infección y de factores me-dioambientales, como los dietéticos (28,29). Todos estosfactores actuando de forma orquestada van a modular laevolución de la LPCG (30). Establecer el riesgo de CGpara cada individuo es todavía difícil y el estudio his-tológico de la biopsia gástrica continúa siendo el únicorecurso disponible a efectos prácticos, ya que proporcio-na información sobre distintos parámetros morfológicoscuya evaluación puede proporcionar una estimación delriesgo de CG.

CLASIFICACIÓN Y ESTADIAJE DE LAGATRITIS CRÓNICA

Históricamente ha existido un interés en establecer enti-dades diagnósticas que permitan, desde el punto de vistaclínico, el manejo de los pacientes afectados. Varias hansido las denominaciones para una misma entidad bioló-

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gica, de tal manera que existen numerosas clasificacio-nes.

Whitehead y colaboradores (31), en 1972, elaboran unaclasificación morfológica de las gastritis de acuerdo con:1. el tipo de mucosa afectada: cardial, corporal o fúndi-ca, pilórica o antral y transicional o indeterminada; 2. eltipo y grado de inflamación: superficial o profunda; le-ve moderada o severa; con o sin atrofia; 3. la actividaddel proceso inflamatorio; y 4. la presencia y el tipo demetaplasia: pseudopilórica o intestinal.

Strickland y Mackay (32), en 1973, basan su clasifica-ción desde el punto de vista patogénico y topográficoestableciendo dos tipos de gastritis atróficas: El tipo Alimitada al cuerpo gástrico, mediada por mecanismosautoinmunes (anemia perniciosa); y el tipo B, que aunoriginándose en el antro con la edad se extiende a todala mucosa gástrica. Esta última relacionada con la úlce-ra gástrica (no péptica, no asociada a ulcera duodenal),vinculada con factores medioambientales y la más fre-cuente en la población. Ambos tipos de gastritis quedanen el espectro de la LPCG.

Paralelamente Lambert (33) llegaría a similares conclu-siones a través de análisis fisiopatológicos y clínicos,añadiendo un tercer tipo: la Gastritis Crónica Hiperse-cretora: limitada al antro y relacionada con la ulcera duo-denal (péptica), sin riesgo de evolución a CG. Lambertdenomina por primera vez a la gastritis tipo B de Stric-kland y Mackay, como Gastritis Atrófica Multifocal, tér-mino más tarde difundido por Pelayo Correa.

Correa en 1988 (34) propuso una clasificación clínico-patológica de las gastritis crónicas definiendo cinco gru-pos: 1. Gastritis Crónica Superficial (GCS); 2. GastritisDifusa Antral (GDA), equivalente a la Gastritis CrónicaHipersecretora de Lambert; 3. Gastritis Postgastrectomíao Gastritis por Reflujo; 4. Gastritis Atrófica Corporal Di-fusa (GACD), concordante con la gastritis Tipo A o au-toinmune de Strickland y Mackay; y 5. Gastritis AtróficaAlimentaria o Multifocal (GAM). (Figura 1)

En Europa existía una clasificación denominada "ABC"que consideraba 5 grupos (35): 1. Tipo A: Gastritis Au-toinmune. Igual a tipo A de Strickland y Mackay y laGastritis Atrófica Corporal Difusa de Correa; 2. Tipo B:Gastritis Bacteriana. Es superponible a la Gastritis Difu-sa Antral de Correa; 3. Tipo AB. Antral y corporal. Su-perponible al Tipo B de Strickland y Mackay y a la Gas-

tritis Atrófica Multifocal de Correa; 4. Tipo C: GastritisQuímica o Tóxica. (Gastritis postgastrectomía o gastritispor reflujo biliar de Correa); y 5. otras formas.

En 1990 el Sistema de Sydney original (36) y su actua-lización posterior en 1994 (37) conocida también como"Houston-updated Sydney System", siguiendo criteriostopográficos, morfológicos y etiológicos consiguió defi-nir los distintos tipos de gastritis crónicas y emplear unaterminología común aceptada en consenso, que acabaracon las discrepancias semánticas que existían a la horade definir una misma entidad. (Tabla 1).

Se establecieron dos tipos principales de gastritis cróni-cas: Gastritis no Atróficas. Producida por Hp, asociadacon la úlcera péptica duodenal y no al carcinoma. La se-gunda es la Gastritis Crónica atrófica (GCA) en la quese distinguen dos tipos: GCA multifocal de origen ali-mentario que afecta a cuerpo y antro gástrico relaciona-da con la infección por Hp y la úlcera gástrica; y la se-gunda la Gastritis Corporal Atrófica (GCA) autoinmune,que afecta a la región corporal gástrica de forma difusadesarrollándose una anemia perniciosa. (Tabla 2).

El Sistema Sydney además, ideó un método semicuan-titativo de gradación de la inflamación, atrofia, metapla-sia, displasia y Hp. De tal manera que valora con el 0a la mucosa normal y con el 3 a la lesión de intensidadsevera, pasando por los grados 1 (leve) y 2 (moderada)(37), ayudándose de escalas visuales (29).

Para ello recomienda la realización de 5 biopsias: dos delcuerpo gástrico: curvatura mayor y menor; una de la in-cisura angularis; dos biopsias antrales: curvatura mayory menor (29). De tal manera que en todas se determinael tipo de lesión y su grado, se compara los tipos de le-siones en cada región y se intenta encuadrar en algunade las entidades descritas.

En la aplicación de este Sistema existen ciertos proble-mas. Algunos autores consideran que en el caso de laatrofia existe cierta discrepancia en su valoración, en-tre los patólogos (38,39). Este problema lo intenta resol-ver un grupo internacional de patólogos (el denominadoClub de la Atrofia 2000), que propone una nueva catego-rización de la atrofia en ausente, indeterminada y presen-te. También establecen dos nuevas categorías: la atrofiametaplásica y no metaplásica (40,41). Ellos consideranque puede ser muy reproducible con poca variabilidad

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ínter-observador (41), pero en opinión de otros autoresfaltan trabajos que lo avalen (30).

A pesar de utilizar sus recomendaciones en cuanto al nú-mero de biopsias a realizar, El-Zimaity y Graham (42)observaron que la metaplasia intestinal (MI) fue pasa-da por alto en más del 50 % de las biopsias obtenidaspor ese método, en pacientes en los que se confirmó laexistencia de MI. Estos autores entienden que el intentardeterminar la existencia de MI en áreas preestablecidas,puede infravalorar su existencia y por lo tanto el SistemaSydeney no resultaría adecuado para establecer la preva-lencia de la MI, ni para estimar su riesgo en estudios deseguimiento. Ellos recomiendan al menos ocho biopsiasy no cinco.

Por otro lado el Sistema de gradación de Sydney es muylaborioso y consume mucho tiempo con respecto a larelevancia clínica que se obtiene y esto hace que no seutilice con asiduidad en la práctica asistencial.

Recientemente Rugger y Genta (30) han propuesto unnuevo sistema de gradación y estadiaje de estas lesiones,que simplifica e integra los parámetros del Sistema Syd-ney y los del Club de la Atrofia. Otorgan un "Grado",determinado por la intensidad de inflamación de acuer-do con las escalas visuales del Sistema de Sydney y un"Estadío", definido por la intensidad y extensión de laatrofia (con o sin metaplasia). Esto se valora tanto en elantro como en el cuerpo y el grado y estadío final es elresultado de combinar el grado y el estadío de ambaslocalizaciones (29). El problema de este nuevo sistemapropuesto es que todavía no se ha comprobado su re-producibilidad y si tiene valor pronostico en la práctica(30).

Todavía existe cierta controversia en la categorización dela LPCG, cuyos componentes son valorados de distintaforma según autores; para unos lo más importante seríael tipo de MI (43), para otros su extensión (44), otrossólo la considerarían importante por representar un mar-cador de atrofia, siendo la propia atrofia y no la MI lalesión precursora de riesgo (45). Respecto de la infla-mación, si bien la mayoría de los autores le concedenmenos importancia, algunos como Owen alertan del va-lor decisivo del gradiente de inflamación cuerpo/antro,que sólo cuando supera la unidad (intensidad de infla-mación en cuerpo igual o superior a la de antro), tieneconnotación de lesión precursora (30). En cuanto a ladisplasia su diagnostico es complicado y la terminología

y definición es distinta si se trata de autores japoneses uoccidentales (46). (Figuras 2 y 3). Tampoco hay acuer-do unánime en el número de biopsias necesarias para unadecuado muestreo (42).

ACONTECIMIENTOS MOLECULARES EN LASLESIONES PRECURSORAS DEL CÁNCERGÁSTRICO

En la base de esas lesiones morfológicas se encuentrantoda una serie de alteraciones moleculares que están de-trás de la carcinogénesis gástrica. Dos mecanismos que-dan implicados en dichas alteraciones moleculares: ge-néticos y epigenéticos (47-49). Los genéticos provocancambios en la secuencia del ADN, mientras que los epi-genéticos no los producen. La diferencia entre ambos es-triba en que los genéticos son, hasta la fecha, irreversi-bles, mientras que los epigenéticos son ya potencialmen-te reversibles, si se elimina el agente toxico o se utilizandistintas medidas terapéuticas. Entre las anomalías gené-ticas y epigenéticas figuran mutaciones puntuales, pérdi-da de la heterozigosidad, inestabilidad de microsatélitese hipermetilación (47-49).

La hipermetilación del ADN es el mecanismo epigené-ticos inicial que provoca las alteraciones de la mucosagástrica (50). El Hp al infectar la mucosa inicia una reac-ción inflamatoria en la que se liberan radicales de oxige-no activo (ROS) y eleva la síntesis de óxido nítrico (NO)(51-53), que causa la hipermetilación del ADN al activarla enzima ADN metil-tránsferasa (54,55).

La hipermetilación afecta múltiples genes que codi-fican determinadas moléculas, entre ellas se incluyenAPC, COX-2, DAP-Kinasa, E-cadherina, GSTP1, hML-HI, MGMT, p16, p14, RASSSF1A, THFS1 y TIMP3.Las alteraciones en la expresión de estas moléculas, porla activación o inactivación de sus genes, como conse-cuencia de la hipermetilación, se ve reflejada en las dis-tintas LPCG a lo largo del proceso de carcinogénesis(56). (Tabla 3) (57-73).

El estrés oxidativo al que se somete el ADN de las célu-las epiteliales gástricas y que provoca la hipermetilaciónde sus genes, es por ahora la teoría mantenida y ofre-cida por muchos autores para explicar el origen de lacarcinogénesis gástrica (74). Muchos de esos genes es-tán relacionados con la síntesis de enzimas reguladorasdel equilibrio entre la apoptosis y la proliferaron celular(P16, ADC, COX-2, Bcl2, etc.). Al verse alterados por la

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hipermetilación se produce una inhibición de la apopto-sis originándose un desequilibrio entre la muerte celulary la proliferación, resolviéndose a favor de esta última(75). La inhibición de la apoptosis es detectada en lasprimeras fases de la carcinogénesis gástrica (76-78).

También por la hipermetilación se producen mutacionescon perdida de genes propios de la mucosa gástrica (H+,k+, ATPasa, Muc5AC y factor intrínseco), apareciendoen las células expresión de genes característicos de lamucosa intestinal (Cdx2, Muc2, TFF3, villin) (75).

En cada paso de la evolución de las lesiones, esas muta-ciones se van acumulando paulatinamente a medida queavanzamos hasta que llegamos al carcinoma en el que laexpresión de estos marcadores es muy heterogénea den-tro incluso de un mismo tumor (79).

El origen de la célula que sustituye a las células perdidasen el proceso inflamatorio (atrofia), y que daría origen ala célula metaplásica y con el tiempo sufrirían una tras-formación maligna como consecuencia de toda una seriede mutaciones, todavía está por determinar. Actualmen-te se acepta que es una célula troncal de origen gástri-co. Pero recientemente se ha postulado la posibilidad deque el origen sea una célula troncal derivada de la médu-la ósea (27) reclutada hasta la mucosa gástrica duranteel proceso inflamatorio. Esto que por ahora se ha obser-vado en modelos animales, en concreto en ratones, nose ha comprobado en humanos, pero otorga importanciaal papel que juega en este proceso la respuesta inmune(75). (Figura 4).

Entre los marcadores con un potencial valor pronósticoen la evolución de la LPCG, figura la E-cadherina. Superdida de expresión está relacionada con la capacidadde progresión tumoral (80). En un estudio reciente en elque se ha determinado la expresión de la E- cadherina enla LPCG (81) se ha observado que existe una disminu-ción de su expresión en todas las lesiones, más marcadaen la MI, por lo que algunos autores consideran que po-dría ser un marcador precoz de evolución. No obstante,son precisos más estudios sobre los patrones de expre-sión de E-cadherina en la mucosa gástrica antes de sacarconclusiones (29).

LA REVERSIBILIDAD DE LAS LESIONESPRECURSORAS DEL CANCER GÁSTRICO

El interés por el conocimiento de la carcinogénesis gás-trica, así como la importancia de determinar los factoresque supongan un valor pronóstico predictivo en la evo-lución de la LPCG para cada individuo, radica en la po-sibilidad de poder detener su evolución natural, inclusohacer que regresen, para evitar la aparición del CG.

Existen trabajos en la literatura que revelan como lesio-nes precursoras de atrofia y MI experimentan una regre-sión después de la terapia de erradicación del Hp (82-85). Hojo y colaboradores (85) realizaron un revisión delos trabajos publicados en la literatura acerca de los efec-tos del tratamiento erradicador sobre la GCA y/o sobrela MI, desde 1992 hasta 2001. Estos autores observa-ron respecto a la atrofia, que en 11 de las 25 publicacio-nes revisadas, existía una mejoría significativa; en unade las publicaciones existía un empeoramiento; y en las13 publicaciones restantes no había cambios significati-vos. Sin embargo con respecto a la MI, de las 28 publi-caciones revisadas, sólo en 4 describieron una mejoríasignificativa. Nardone y colaboradores (56) ampliaron larevisión hasta el 2004 y no encontraron variaciones conrespecto a lo anterior. Una revisión realizada sólo condatos procedentes de Japón, reveló que existían más es-tudios que encontraban la regresión de las lesiones trastratamiento erradicador, que su progresión (86).

Si tenemos en cuenta el papel que juega la alimentacióny se añaden al tratamiento erradicador suplementos die-téticos antioxidantes (beta-carotenos yo ácido ascórbi-co), también se consigue una mejora y regresión de laatrofia y MI (87-89). Algunos estudios han sugerido quelos efectos de los dos tipos de intervención son indepen-dientes y no se suman (74). Mientras que con el trata-miento erradicador los efectos se mantienen hasta el finaldel seguimiento (aproximadamente 12 años), los efectoscon los suplementos dietéticos antioxidantes son discon-tinuos en la mitad de ese periodo y no están presentesal final del mismo. Teniendo en cuenta la intensidad yextensión de las LPCG, estas disminuyen directamen-te proporcional al cuadrado del tiempo de seguimiento,por lo que son precisos seguimientos de muchos añospara poder detectar el efecto.

En cuanto a la displasia gástrica, un estudio prospectivode largo seguimiento (90) ha observado que la displasiade alto grado no regresa, salvo cuando se localiza en una

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lesión polipoide y se extirpa completamente mediantetécnicas endoscopias. En las no asociadas a pólipos, sepropone su resección mediante mucosectomía endoscó-pica (EMR). La displasia de bajo grado y la indetermina-da, en la mayoría de los pacientes tienden a regresar y sebenefician del seguimiento endoscópico y del tratamien-to erradicador. La reversibilidad o no reversibilidad deestas lesiones se podría explicar desde el punto de vistamolecular, por la existencia o no de mutaciones establesen el ADN celular, las cuales otorgarían irreversibilidady evolución a carcinoma, dejadas a su libre evolución(56).

Hoy en día, cómo se ha visto en las revisiones de la li-teratura que tratan este tema, existen discrepancias en-tre los distintos estudios, probablemente debido a variosfactores como pueden ser la selección de la población aestudio, los distintos tiempos de seguimiento considera-dos, los protocolos de evaluación de biopsias, o los mar-cadores moleculares empleados (56).

¿QUÉ PASA EN LA PRÁCTICA DIARIA?

En el mundo de las LPCG todavía hay demasiadas "som-bras". Los sistemas de gradación y estadiaje no estánconsensuados, el valor clínico y pronóstico de los mar-cadores moleculares no está determinado, los periodosde tiempo de evolución de las lesiones tampoco se hanestablecido. Actualmente sólo contamos con los datosendoscópicos e histológicos para la valoración del esta-do de estas lesiones. A falta de protocolos establecidos,el manejo de los pacientes con esta patología requierede una estrecha colaboración entre el patólogo y el gas-troenterólogo (29).

De esta manera sería necesario que las muestras se obtu-vieran de las distintas regiones gástricas (cuerpo antro eincisura), y en número suficiente (el sistema Sydney re-comienda 5). Algo importante desde el punto vista prac-tico, es que las muestras se enviaran en al menos 3 enva-ses independizados, según la localización de las mues-tras. En algunos centros las biopsias se envían juntas enun mismo envase y de esa manera se puede dificultar suvaloración. Por ejemplo, para los patólogos resulta com-plicado distinguir una atrofia leve con metaplasia pseu-dopilórica del cuerpo gástrico, de una mucosa transicio-nal intermedia. Las muestras obtenidas tendrían que serlo suficientemente profundas como para incluir parte dela muscularis, y de esa manera poder establecer el espe-

sor de la mucosa. Una correcta orientación del bloque deparafina facilitaría la valoración histológica.

Existe un conjunto mínimo de datos que seria recomen-dable consignar en un informe anatomopatológico: 1. eltipo de inflamación (aguda, crónica o ambas), y su pre-dominio en cuerpo o antro; 2. la presencia o no de atro-fia; 3. la presencia o no, de MI; 4. la existencia o no deHp; 5. si se observa Displasia (neoplasia intraepitelial) ono, siguiendo la nomenclatura y clasificación más mane-jada en cada centro. Esta información es suficiente paradefinir la entidad clínicopatológica que presenta el pa-ciente, que por sí misma, ya informa del riesgo de CG.

Un tema recurrente es el del muestreo y representati-vidad de la lesión. El informe anatomopatológico debeobligadamente incluir un apartado de descripción ma-croscópica, en el que se consigne el número de envasesy de muestras recibidas. El patólogo sólo estaría en con-diciones de emitir un juicio diagnóstico tras un muestreosuficiente; es decir si recibe menos de 5 biopsias o menosde 3 regiones anatómicas muestreadas, se podría limitara dar un “diagnóstico descripitivo”. La interpretación deun informe anatomopatológico nunca debe pasar por al-to la descripción macroscópica y siempre ha de quedarclara la diferencia entre negatividad y la no representati-vidad.

Ante una lesión histológica "inquietante", sin criteriossuficientes de malignidad, la mejor decisión es la de unnuevo muestreo (29).

En el Reino Unido (91), sobre 166 pacientes con displa-sia, MI, GCA, pólipos y ulcera gástrica, sin informaciónsobre infección por Hp, que aceptaron participar en unprograma de vigilancia con endoscopia y biopsia anual,al cabo de 10 años de seguimiento, diagnosticaron 14 ca-sos de CG (8,4 %). La proporción de casos de CG en elgrupo de GCA y MI fue del 11 %. Los casos de cáncerdiagnosticados que participaron en este programa tuvie-ron estadíos menos avanzados y con mayor superviven-cia (50 % versus 10 % a los 5 años), lo que evidenció lautilidad del seguimiento de las lesiones para mejorar elpronóstico del CG.

Pero actualmente no se han establecido unos periodos deseguimiento concretos para cada tipo de lesión. En untrabajo reciente de Dinis-Ribeiro y colaboradores (92),llegaron a la conclusión de que la GCA y la MI tipoI no progresaban a una displasia gástrica de alto grado

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ni a cáncer, al menos en un periodo de seguimiento de3 años; y menos del 10 % de esos casos evolucionabana una displasia de bajo grado. En el caso de la MI in-completa sí progresaba a displasia de bajo grado y evo-lucionaba a una de alto grado en el primer año despuésdel diagnostico. Ante esto proponen que pacientes conGCA o MI completa pueden tener un seguimiento me-nos estricto, en torno a los dos o tres años mediante eva-luación clínica (pepsinógeno); mientras que los pacien-tes con MI incompleta requerirían un seguimiento másexhaustivo mediante endoscopia y test de pepsinógenocada seis o doce meses. Ellos mismos consideran que esnecesario que se corroboren sus conclusiones con másestudios.

NUEVAS TECNOLOGÍAS EN EL DIAGNOSTICODE LAS LESIONES PRECURSORAS DECÁNCER GÁSTRICO

Actualmente existen nuevas técnicas y modalidadesdiagnósticas relacionadas con el diagnostico endoscópi-co de lesiones iniciales o en estadios con potencial cura-tivo (93). Dos de estas técnicas son la cromoendoscopiay la microendoscopia confocal. Aunque estas técnicas sehan aplicado más en el caso de la patología colónica y enel esófago de Barrett para la detección de displasia y me-taplasia, su utilización en la LPCG es creciente. Sobre laespecificidad de sus hallazgos, los datos son contradic-torios en distintos estudios (94).

Mediante la cromoendoscopia se puede estudiar por víaendoscópica la mucosa y sus alteraciones, aplicando tin-ciones tópicas sobre su superficie y de esa manera real-zar las lesiones existentes (95) (algo parecido a las tin-ciones que se hacen en el cérvix uterino durante la col-poscopia).

Estas tinciones se pueden aplicar de manera directa me-diante spray o indirectamente por vía parenteral, oral orectal (enemas) (96). Las tinciones pueden ser (95): 1.contrastes como el indigo carmín; 2. agentes de tatuajescomo la tinta china; 3. absortivas como el azul de meti-leno, lugol, azul de toluidina; y 4. reactivas como el rojocongo (Figura 5).

En un estudio de 136 pacientes con un diagnostico pre-vio histológico de LPCG (97), utilizando el azul de meti-leno se definieron 3 patrones principales en función delcolor y la forma de tinción. Grupo I: No Metaplásico,que en el 85 % de los casos histológicamente la muco-

sa era normal o presentaba gastritis, pero sin MI; GrupoII: Metaplásico, donde en el 83 % la histología corres-pondía a MI; y el Grupo III: Displásico, en el que his-tológicamente en un 33 % existía displasia. Los autoresdel estudio concluyeron que esta técnica es reproducibley valida para el diagnostico de lesiones gástricas, espe-cialmente para la exclusión de las más graves como ladisplasia.

Otra de las nuevas técnicas endoscópicas es el microen-doscopio confocal. La microendoscopia confocal consis-te en la combinación de la microscopía laser confocalcon la videoendoscopia. El microscopio laser confocallleva ya utilizándose con éxito desde hace años para pro-porcionar imágenes histológicas "in vivo" mediante cor-tes virtuales. El microendoscopio confocal posee en laporción distal del fibroscopio un microscopio laser con-focal (Figura 6). Este permite la observación directa delas lesiones de la mucosa a nivel microscópico, sin preci-sar de biopsia ni estudio histológico al microscopio óp-tico (94,98). No obstante las imágenes de los cortes vir-tuales, carecen por el momento del nivel de resolucióndel corte histológico en parafina. (Figura 7).

Las principales ventajas de estas técnicas consisten enque facilitan el diagnostico de CG en fase inicial, así co-mo de sus lesiones precursoras, optimiza el examen de lamucosa y permite seleccionar mejor las zonas de muco-sa a muestrear por biopsia. Esto le otorga, según algunosautores, utilidad para el control y vigilancia de la LPCG(94).

El problema de estas nuevas técnicas (95,94,98) es quetodavía faltan estudios controlados que las avalen, los re-sultados y su aplicación son desconocidos para muchosfacultativos, no están determinadas con exactitud sus in-dicaciones clínicas y aumentan los gastos y el tiempo deintervención. Todo esto hace que no se utilicen todavíacon asiduidad en la práctica diaria. Pero en un futuro,cuando esos problemas se resuelvan, podrían alzarse co-mo una herramienta útil y eficaz en el diagnostico, se-guimiento y tratamiento de la LPCG.

CONCLUSIONES

Han transcurrido más de 30 años desde que Pelayo Co-rrea estudiase los cambios en la mucosa gástrica que pre-ceden al CG y formulase la secuencia lesional conocidacomo "cascada" de Correa. Durante este tiempo hemosasistido a un crecimiento exponencial en el progreso del

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conocimiento biomédico, especialmente en las áreas debiología molecular y biotecnología. No obstante, pocose ha avanzado en el manejo clínico de lesiones comola MI y/o displasia. No se dispone de ningún marcadorpronóstico de LPCG que ayude a identificar, con sufi-ciente especificidad, aquellas lesiones que dejadas a sulibre evolución culminarían su proceso hasta CG.

El descubrimiento del Hp supuso toda una revolución enpatología gástrica y todo parece indicar que el control dela infección por Hp es la medida más eficaz para evitar laprogresión de la LPCG. No obstante, no existe acuerdosobre la conveniencia o no del tratamiento erradicadoren la prevención del CG por 2 razones: la elevada tasade reinfección y la posibilidad de que exista un momentopuntual en la evolución de la LPCG, que si es superado,la erradicación del Hp no modificaría la evolución de laslesiones.

La investigación con células troncales hematopoyéticascirculantes, como precursoras de células epiteliales me-taplásicas y displásicas, puede proporcionar hallazgosde una relevancia comparable al descubrimiento del Hp.Hasta la fecha, estos estudios se han realizado solamenteen modelos animales de experimentación, pero puedentener un gran futuro y con una repercusión no solamentepara el control de la LPCG, sino de otros procesos in-flamatorios crónicos que preceden carcinomas como lacirrosis hepática y la pancreatitis crónica.

Sería deseable disponer de un sistema de gradación y/oestadiaje de la LPCG, suficientemente consensuado, quesirviera de base para establecer la frecuencia o periodici-dad de los controles a pacientes con LPCG. Existen pro-puestas, pero no se ha comprobado su utilidad en el ma-nejo y seguimiento del paciente con LPCG. El problemadel muestreo puede resultar insalvable, pero el endosco-pista debería realizar al menos 5 biopsias procedentes delas 3 regiones topográficas recomendadas por el SistemaSydney, además del muestro de imágenes mínimamentesospechosas. No se puede esperar que el patólogo sigalos criterios de Sydney si el gastroenterólogo no envíalas muestras siguiendo el protocolo adecuado.

El progreso tecnológico ha mejorado las prestacionesy resolución de los gastroendoscopios de forma espec-tacular. La utilización de colorantes vitales de la mu-cosa (cromoendoscopia), puede resultar de gran ayuda.La incorporación de un microscopio laser confocal enel extremo del fibrogastroscopio, propiciará el estudio

de "biopsias ópticas", mediante la obtención de "cortesvirtuales". Esta nueva técnica, conocida como endomi-croscopía confocal, ayudará en la identificación del áreaa muestrear tras realizar el barrido de buena parte de lasuperficie de la mucosa gástrica.

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99. Kiesslich R, Burg J, Vieth M, Gnaendiger J, Enders M, De-laney P, Polglase A, McLaren W, Janell D, Thomas S, NafeB, Galle PR, Neurath MF. Related Articles, Links Confo-cal laser endoscopy for diagnosing intraepithelial neopla-sias and colorectal cancer in vivo.Gastroenterology. 2004Sep;127(3):706-13.

100. Murra Saca J. El Salvador Atlas of Gastrointestinal VideoEndoscopyVer URL: (d)

Vínculos URLs:

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http://www.conganat.org/7congreso/trabajo.asp?id_trabajo=521&tipo=1&tema=23

http://www.fusmded.com/cromoendosc.pdf

http://www.encolombia.com/gastro14499-cromoendoscopia.htm

http://www.gastrointestinalatlas.com/index.html




ICONOGRAFÍA

Figura 1.- Imagen macroscópica de una gastritis crónica atrófica multifocal (GAM) con un área de carcinomagástrico precoz ulcerado. Este tipo de gastritis es la más frecuente en la población general. La ulceración parece serun epifenómeno independiente de la transformación neoplásica, que puede incidir tanto antes como después de lamisma. Está determinada, entre otros, por factores alimentarios y por Hp. (Imagen reproducida con permiso del Dr.FJ Bilbao Ercoreca).

Figura 2.- Displasia Gástrica de Bajo Grado. Multiseriación nuclear con leve hipercromasia. (Imagen reproducidacon permiso del Dr. JM Arrinda Yeregui).

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Figura 3.- Displasia Gastrica de Alto Grado. Acusada variación de tamaño y morfología nuclear con presencia demacronucelolos. Las células caliciformes en el cuadrante inferior izquierdo de la imagen, alertan de la metaplasiaintestinal que probablemente precedía al cambio displásico. Paciente de 55 años con gastritis atrófica multifocalulcerada con extenso cambio metaplásico. Transcurridos 8 años desde el diagnóstico de displasia de alto grado, no seha vuelto a observar displasia y la paciente se encuentra clínicamente bien. (Imagen reproducida con permiso del Dr.JM Arrinda Yeregui).

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Figura 4.- El proceso inflamatorio crónico prolongado en el tiempo provocaría una lesión tisular con pérdida decelularidad que las células troncales de la mucosa no seriancapaces de solventar. El fracaso de las células troncalesde la mucosas conduce al reclutamiento de células troncalesprocedentes de la médula ósea, que reemplazarían a lascélulas perdidas asumiendo su función, extendiéndose por toda la glándula, diferenciándose y sufriendo toda unaserie de mutaciones que darían lugar a la MI, displasia y carcinoma (Imagen reproducida con permiso de la Dra.JeanMarie Houghton) (27).

Figura 5.- Imagen mediante cromoendoscopia tras la aplicación de azul de metileno, de una Gastritis Crónica.(Imagen reproducida con permiso del Dr Julio Murra-Saca)(100).

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Figura 6.- Extremo distal del endoscopico confocal en el que queda integrado el microscopio laser confocal. (Imagenreproducida con permiso del Dr. Ralf Kiesslich) (99).

Figura 7.- Imagen de la mucosa colónica normal con el microendoscopio confocal tras la aplicación tópica dehidrocloruro de acriflavina (A), donde se visualiza sólo la porción más superficial de las vellosidades; y con inyecciónintravenosa de sodio fluoresceina (B y C), donde se pueden apreciar tanto las criptas(B), como el patrón vascular (C).Imágenes reproducidas con permiso del Dr. Ralf Kiesslich) (99).

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Progresos en el conocimiento de la gastritis crónica y su evolución ...

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