Prolactina

NEUROENDOCRINOLOGÍANEUROENDOCRINOLOGÍA

Prolactina

HIPOTÁLAMO

LACTOTROPO

DOPAMINA (-)

EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN EL VARÓN

TESTICULOAumenta: capacidad de binding de LH a su receptor en la cél. de Leydig

GLANDULAS ACCESORIASEstimula: desarrollo y funciónsinérgicamente con andrógenos

ESPERMATOZOIDESEstimula: formación de AMPc, utilizaciónde fructosa y oxidación de glucosa

EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINAEN LA MUJER

MAMA

Junto con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido mamario y la lactancia

Durante el embarazo, en conjunción con estrógenos, progesterona y lactógeno placentario (en presencia de insulina y cortisol) induce un crecimiento adicional del tejido mamario, para la producción de leche

Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y progesterona, permite la iniciación de la lactancia

RECEPTORES DE PROLACTINA

EN APARATO REPRODUCTOR

Div. Endocrinología - Hosp. C.Durand

TESTICULO: Cél. de LeydigORGANOS SEXUALES ACCESORIOS

PróstataVesíc. SeminalesEpidídimoEspermatozoides

OVARIOCél. de la granulosaCél. del cuerpo lúteo

EPITELIO MAMARIO

Funciones de la Prolactina

REPRODUCCION OSMO-REGULACION

COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION

ACTUA A NIVEL:

Endocrino ParacrinoAutocrino

HIPERPROLACTINEMIA Y GONADASHIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS

Div.Endocrinología-Hosp.Durand

PRL Y TESTICULOAltera respuesta de testosterona a HCG?Altera respuesta de DHT a HCG?

PRL Y OVARIO desarrollo folicular Impide la ovulación bajo estímulo gonadotróficoAltera la fase lútea la producción de progesterona

POSIBLES MECANISMOS DEL HIPOGONADISMO EN LA HIPERPROLACTINEMIA

POSIBLES MECANISMOS DEL HIPOGONADISMO EN

LA HIPERPROLACTINEMIA

PRL

CEREBRO? HIPOFISISAlterando secreción de gonadotrofinas

HIPOTALAMOAlterando secreción de GnRH

TESTICULOSobre receptor de LHSobre 5-alfareductasa

OVARIOSobre receptor de LH Sobre cuerpo lúteo

GLAND. ANEXASProstata - EpididimoVes.Seminal - Zoides

Causas de Hiperprolactinemia

• Enfermedades Hipotalámicas

– Tumores, Metástasis, Craneofaringeoma, Glioma, Hamartoma, Quistes

– Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, Tuberculosis, Histiocitosis X)

– Radiación cerebral


• Enfermedades hipofisarias– Prolactinoma– Acromegalia– Enfermedad de Cushing– Gonadotrofinoma– Tumores no secretorios– Sección del tallo hipofisario– Silla turca vacía– Otros tumores (MTS, Meningioma,

Germinoma)– Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, TBC)


• Drogas– Antagonistas dopaminérgicos (sulpirida,

clorpromazida, flufenazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida)

– Otras (reserpina, metildopa, verapamil, estrógenos, opiáceos, cimetidina)

• General– Hipotiroidismo– Insuficiencia renal crónica– Cirrosis– Lesiones de pared torácica


• Fisiológicas– Estrés

– Embarazo– Lactancia

– Período neonatal– Ejercicio– Sueño

– Relación sexual

• Idiopática

HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER

Sindrome de Amenorrea-GalactorreaChiari-Frommel (postparto), Ahumada-Del Castillo ó Forbes-Albright

Oligo/amenorrea

Galactorrea

Infertilidad

Cefalea

Alteración del campo visual

Oftalmoplejía

Retraso puberal

Hipogonadismo hipogonadotrófico

HIPERPROLACTINEMIA EN EL VARON

SINTOMAS Y SIGNOS

Disminución de libido y erecciónCefaleaGinecomastia - GalactorreaAlteración del campo visualOligospermia - AstenospermiaOftalmoplejíaDisminución volumen del ejaculadoRetraso puberalHipogonadismo hipogonadotrófico

674 casos de adenomas pituitarios

Tumor Productor de %

Prolactina 28.6

No productores 25

Hormona de Crecimiento 15.5

ACTH 14.3

Plurihormonales 4.6

Gonadotropinas 3.6

TSH 0.6

Asa S, Kovacs, K. Clinics in Endocrinol Metab 12:567, 1983

INCIDENCIA DE HIPERPROLACTINEMIA

Div.Endocrinología-Hosp. C.Durand

NPRL

NORMALPRL ELEVADA

TUMORNO

TUMOR%

GINECOM. 222,0 204,0 7,0 11,0 8,1

INFERTILID 714,0 686,0 4,0 24,0 3,9

DISF. SEXUAL

488,0 450,0 18,0 20,0 7,8

TOTAL 1424,0 1340,0 29,0 55,0 5,9

PROLACTINOMAPROLACTINOMA

• Es el adenoma hipofisario más

frecuente

• El cuadro clínico depende de:

– sexo

– edad de presentación

– tiempo de hiperprolactinemia

– tamaño del tumor

PLAN DIAGNOSTICO DE HIPERPROLACTINEMIA

POOL DE PROLACTINA < 20 ng/ml : Normal 20 - 100 : Hiperprolactinemia funcional 50 - 100 : Microadenoma 100 - 200 : Macroadenoma Probable > 200 : Prolactinoma Seguro > 500 : Prolactinoma Invasivo

T4 TSH . Descartar Enfermedad sistémica

CAMPIMETRIA

Resonancia Magnética Nuclear

PROLACTINOMAPROLACTINOMA

• Microadenoma (< 10 mm)

• Macroadenoma (> 10 mm)

– Intraselar

– Expansión supraselar, seno cavernoso,

seno esfenoidal

– Invasivo

Tratamiento de la

Hiperprolactinemia Tumoral e

Idiopática

Alternativas terapéuticas

- Agonistas Dopaminérgicos

- Cirugía

MEDICAL THERAPIES FOR PROLACTINOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL PROLACTINOMA

Nombre Genérico Dosis Habitual

Bromocriptina 2.5 mg -15 mg (2/día)

Cabergolina0.5-3 mg, 1-2 veces/semana

Pergolide 0.05-0.2 mg/día

Quinagolide 0.075-0.4 mg/día

Población: Síntomas pretratamiento

• Amenorrea-galactorrea 18/32• Oligomenorrea 8/32• Oligomenorrea-galactorrea 4/32• Amenorrea 1/32• Disfunción sexual 7/7• Cefalea 17/39• Trastornos visuales 2/39• Déficit de talla 1/39• Retraso puberal 1/39• Hipotiroidismo 1/39

Prolactina sérica bajo cabergolina

0

300

600

900

1200

1500

1800

2100

PR

L (

ng/

ml)

Basal Mes 1 Mes 3 Mes 6

X±EE

Div.Endocrinología, Hosp.Durand

Niveles de PRL sérica bajo Cabergolina en los tres grupos de

pacientesPRL

Basal

PRL

Mes 3

PRL

Mes 6

Macroadenoma

N=8

XEE

Rango

75215242

80-43000

130 60

2 - 344

47 22

2 - 157

Microadenoma

N=21

XEE

Rango

147 23

39 - 442

37 14

3 - 241

18 4

6 - 66

Idiopatico

N=10

XEE

Rango

72 10

39 - 120

11 5

1 - 30

11 2

2 - 20

Div.Endocrinología, Hosp.Durand

Efectos colaterales con CAB en 39 pacientes

SINTOMAS N (%) Intensidad mg/sem Semanas

Cefalea 9 (23) Lev-Mod 0.5 - 2 1 a 24

Dolor Abdomin 6 (15) Lev-Mod 0.5 4 a 8

Nausea-Vómito 4 (10) Lev-Mod# 0.5 2 a 24

Mareo 4 (10) Lev-Mod 0.5 - 2 4 a 8

Constipación 4 (10) Lev-Mod 0.5 - 2 4 a 8

Astenia 3 (8) Leve 1 4 a 24

Sudoración 2 (5) Leve 0.5 4 a 24

Hipot. Arterial 2 (5) Lev-Sev# 0.5 - 2 4 a 24

Epigastralgia 1 (2) Severo# 2 24# Motivo de suspensión en dos casos

Efectos adversos con BEC en 18 pacientes. Comparación con CAB

SINTOMAS BEC CAB

N % N %Náusea - Vómito 16 88.8 3 16.7Dolor Abdominal 4 22.2 4 22.2Cefalea 8 44.4 3 16.7Epigastralgia 3 16.7 1 5.5Hipotens. Arterial 2 11.1 1 5.5Mareo -- -- 1 5.5Sudoración -- -- 1 5.5TOTAL PACIENTES 18 9

HIPERPROLACTINEMIA IDIOPATICA

EVOLUCION DE LA CUENTA ESPERMATICA

20 pacientes tratados durante 90 días

con agonistas dopaminérgicos

Espermograma basal, 45, 90 y 120 días

Resultados:

8/20 normalizaron la cuenta espermática

4/20 embarazaron

PROLACTINOMA DEL VARONSINTOMAS INICIALES (n=33)

N %

Disfunción Sexual 27,0 81,8

Cefalea 24,0 72,7

Campimetría alter. 22,0 66,7

Esterilidad 9,0 27,3

Ginecomastia 8,0 24,2

Galactorrea 5,0 15,2

Panhipopituitarismo 3,0 9,1

PROLACTINOMA DEL VARONRADIOLOGIA SELAR (n=33)

N %

Normal 6 18,2

Grande 8 24,2

Doble Piso 12 36,4

Destruída 4 12,1

Fantasma 3 9,1

PROLACTINOMA DEL VARONABORDAJE QUIRURGICO (n=16)

N %

Transesfenoidal 8 30,8

Subfrontal 4 15,4

Mixta 4 15,4

PROLACTINOMA DEL VARON

ESTADO ENDOCRINO POSTCIRUGIA (n=16)

N %

Insuf. gonadal 13,0 81,3

Insuf. adrenal 6,0 35,5

Insuf. tiroidea 4,0 25,0

Insuf. neurohipofis.

2,0 12,5

PROLACTINOMA Y FUNCION SEXUAL

Disfunción sexual en 27 de 33 pacientes (81.8%)

Trat. Inicial Mejoría Post Cx Mejoría

Cirugía 1/14 Agon.Dopam. 9/13

Agon.Dopam 10/13

Mejoría Total:

20/27 (74,1%)

Tamaño Tumoral

Microadenoma: 74%

Macroadenoma: 53%

Adenoma invasivo: 28%

CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737)CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737)

Normalización de PRL séricaNormalización de PRL sérica

Laws E.R. Endocrine Times, 1993

Nivel de PRL Pre Cx

< de 200 ng/ml: 83%

> de 200 ng/ml: 43%

La PRL circula en 3 formas moleculares:

1) PRL nativa

2) PRL grande (Big PRL)

3) Macroprolactina (Big-Big PRL)

Las formas 2 y 3 tienen baja o nula actividad biológica

El método ideal de detección es la cromatografía, pero el Test de precipitación con PEG ha sido validado para la identificación de la Macroprolactinemia (big-big PRL)

MACROPROLACTINEMIA

Se asocia a falta de síntomas habitualmente atribuídos a la hiperprolactinemia, como los transtornos del ciclo y la galactorrea

El objetivo del trabajo fue analizar las características clínicas, y los hallazgos de imágenes en pacientes con hiperPRL en los cuales se constató el predominio de macroPRL y compararlos con pacientes con predominio de PRL Nativa

POBLACION Y METODOS

- 973 pacientes que consultaron por esterilidad - 32 pacientes eran hiperPRL (3.3%)

- 4 de ellos presentaron T sérica normal, sin disfunción erectiva ni trastorno de la libido.

La causa de esterilidad fue independiente de la hiperPRL:

1) falla testicular primaria 2) infección seminal3) factor obstructivo

4) varicocele

Funciones de la Prolactina

REPRODUCCION OSMO-REGULACION

COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION

ACTUA A NIVEL:

Endocrino ParacrinoAutocrino

FUNCION DE PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE

• Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos)

• Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T

• Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células

PROLACTINA COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA

• Durante el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a CRH

• Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (el mecanismo principal es la inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T)

• PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona

ROL DE PRL COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA

• En ratas hipofisectomizadas o tratadas con BC y expuestas a infecciones, la administración de PRL reduce un 66% la mortalidad (estimula producción de Interferon gamma)

• En humanos, la disminución de PRL con Agon. Dopamin. induce disminución transitoria de la respuesta de Linfocitos perifericos a mitógenos

• CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones

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