Propiedades de la Memantina y mecanismo de acción
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Propiedades de la Memantina y mecanismo de acción
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Propiedades de la Memantina y mecanismo de acción. Fórmula estructural de la Memantina. NH 3 +. CH 3. H 3 C. 1-amino-3,5-dimetil-adamantano. La Memantina es un antagonista del canal del receptor de NMDA. Unión de (³H)-MK-801 a homogenizados de corteza humana postmortem. 100 80 60 40 - PowerPoint PPT Presentation
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Propiedades de la Memantina y mecanismo de acción
NH3+
CH3
H3C
Fórmula estructural de la Memantina
1-amino-3,5-dimetil-adamantano
Kornhuber et al., Eur J Pharmacol 1989
Unión de (³H)-MK-801 a homogenizados de corteza humana postmortem
% d
e un
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a (3 H
)-M
K-8
01
10.01 0.1 10 100
100
80
60
40
20
0
La Memantina es un antagonista del canal del receptor de NMDA
Concentración (µM)
Memantina Ki = 0.54 ± 0.04 µM
MK-801 Ki = 0.0012 ± 0.00015 µM
El Mg2+ muestra un bloqueo muy rápido de los receptores de NMDAy también un desbloqueo rápido(+)MK-801 muestra un bloqueo muy lento de los receptores de NMDAy también un desbloqueo lentoLa Memantina muestra un bloqueo rápido de los receptores de NMDA y también un desbloqueo relativamente rápido
La cinética del bloqueo del receptor de NMDA es intermedia entre el Mg2+ y MK-801
MK-801MemantinaMg2+
Los picos representan
respuestas a la aplicación de
NMDAtiempo
Parsons et al., Neuropharmacology 1993
Parsons et al., Neuropharmacology 1993
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100
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La dependencia del voltaje de la Memantina es intermedia entre la del Mg2+ y la de MK-801
Condición de reposo
Activaciónpatológica
Transmisiónsináptica fisiológica
Memantina
Mg2+
MK-801
Incremento en el potencial de membrana
Dependencia moderada del voltaje de la Memantina
Memantina
MK-801, PCP
Magnesio
Condiciónde reposo(- 70mV)
Condiciónpatológica(- 50mV)
Neurotransmisiónsináptica fisiológica
(- 20mV)
Parsons et al., Neuropharmacolgy 1999 (mod. de Kornhuber)
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Propiedades de la Memantina
Situación normal
Presináptica:Señal neuronal
• Reciclaje del glutamato en la célula neuroglial
Postsináptica:Señal detectada
GLUTAMATO
• El glutamato transmite la señal a través del receptor de NMDA
Axura: Mecanismo de acción
Axura: Mecanismo de acción
GLUTAMATO
Presináptica:Señal neuronal
• El exceso de glutamato enmascara la transmisión de la señal
ß-Amiloide
• El β-Amiloide inhibe el reciclaje del glutamato
Enfermedad de Alzheimer
Postsináptica:Inhibición de la detección de la señal
ß-Amiloide
Tratamiento con AXURA
AXURA: Mecanismo de acción
Presináptica:Señal neuronal
• Restauración de la transmisión fisiológica de la señal
Postsináptica:Estabilización de la detección de la señal
• AXURA bloquea el efecto del exceso de glutamato
GLUTAMATO
Memantina: Mecanismo de acción
Situación normal
Presináptica:Señal neuronal
• Reciclaje del glutamato en la célula neuroglial
Postsináptica:Señal detectada
GLUTAMATO
• El glutamato transmite la señal a través del receptor de NMDA
Memantina: Mecanismo de acción
GLUTAMATO
Presináptica:Señal neuronal
• El exceso de glutamato enmascara la transmisión de la señal
ß-Amiloide
• El β-Amiloide inhibe el reciclaje del glutamato
Enfermedad de Alzheimer
Postsináptica:Inhibición de la detección de la señal
Memantina: Mecanismo de acción
ß-Amiloide
Tratamiento con Memantina
Presináptica:Señal neuronal
• Restauración de la transmisión fisiológica de la señal
Postsináptica:Estabilización de la detección de la señal
GLUTAMATO
• La memantina bloquea el efecto del exceso de glutamato
Memantina
Situación normal
AXURA: Mecanismo de acción
GLUTAMATO
Glutamato como transmisor de la señal
Postsináptica:Señal detectada
Presináptica:Señal neuronal
Enfermedad de Alzheimer
AXURA: Mecanismo de acción
GLUTAMATO
El exceso de glutamato enmascara la señal
Exceso de glutamato
Postsináptica:Inhibición de la detección de la señal
Presináptica:Señal neuronal
Tratamiento con AXURA
AXURA: Mecanismo de acción
Postsináptica:Estabilización de la detección de la señal
Presináptica:Señal neuronal
Excess glutamate
Exceso de glutamato
GLUTAMATO
• AXURA bloquea el efecto del exceso de glutamato• Restauración de la transmisión fisiológica de la señal
Situación normal
Memantina: Mecanismo de acción
GLUTAMATO
Glutamato como transmisor de la señal
Postsináptica:Señal detectada
Presináptica:Señal neuronal
Enfermedad de Alzheimer
Memantina: Mecanismo de acción
GLUTAMATO
El exceso de glutamato enmascara la señal
Exceso de glutamato
Postsináptica:Inhibición de la detección de la señal
Presináptica:Señal neuronal
Tratamiento con Memantina
Memantina: Mecanismo de acción
Postsináptica:Estabilización de la detección de la señal
Presináptica:Señal neuronal
Excess glutamate
GLUTAMATO
Exceso de glutamato
• Restauración de la transmisión fisiológica de la señal
• La memantina bloque el efecto del exceso de glutamato
Memantine
El tratamiento con Memantina no puede reemplazarse con magnesio
Razones farmacocinéticas:
• El Mg2+: es muy poco absorbido a partir del tracto gastrointestinal (Fawcett et al., 1999)
• El Mg2+: difícilmente atraviesa la barrera hemato-encefálica (Hallak, 1998)
Se requieren altas dosis parenterales lo cual puede llevar a eventos adversos potencialmente mortales debidos a hipermagnesiemia (reviewed by Fung et al., 1995)
Razones farmacodinámicas:
• Se espera que el Mg2+ debido a su alta dependencia del voltaje tenga menos capacidad de bloquear el ruido de fondo constante
• La interacción potencial del Mg2+ con el sistema colinérgico central puede llevar el deterioro de la neurotransmisión colinérgica(Fung et al., 1995; Ladner y Lee, 1999)
Empeoramiento del déficit colinérgico en los pacientes con AD
