CAP Í T U L O

1Propiedades y generalidades

de las respuestas inmunitarias

INMUNIDADES INNATA Y ADAPTATIVA, 2

TIPOS DE RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS, 3

CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LAS RESPUESTASINMUNITARIAS ADAPTATIVAS, 6

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA INMUNITARIOADAPTATIVO, 8

CITOCINAS, MEDIADORES SOLUBLES DEL SISTEMAINMUNITARIO, 8

GENERALIDADES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIASA LOS MICROBIOS, 10

La respuesta inmunitaria innata temprana a los microbios, 10

La respuesta inmunitaria adaptativa, 10

RESUMEN, 13

El término inmunidad deriva de la palabra latina immunitas,que se refiere a la protección frente a procesos legales de quedisfrutaban los senadores romanos mientras permanecían enel ejercicio de su cargo. Históricamente, el término inmunidadha hecho referencia a la protección frente a la enfermedad y,de formamás específica, frente a las enfermedades infecciosas.Las células y lasmoléculas responsables de la inmunidad cons-tituyen el sistema inmunitario, y a su respuesta conjunta ycoordinada a la introducción de sustancias extrañas se le llamarespuesta inmunitaria.

La función fisiológica del sistema inmunitario es la defensacontra los microbios infecciosos. Sin embargo, incluso sustan-cias extrañas no infecciosas pueden desencadenar respuestasinmunitarias. Además, en algunas situaciones, los mecanis-mos que normalmente protegen a los individuos de la in-fección y eliminan las sustancias extrañas también son capacesde provocar lesiones tisulares y enfermedad. Por tanto, unadefinición más concreta de la respuesta inmunitaria es la deuna reacción a los componentes de los microbios, así como a

macromoléculas, como proteínas y polisacáridos y pequeñassustancias químicas, que son reconocidos como extraños, in-dependientemente de la consecuencia fisiológica o patológicade tal reacción. En ciertas situaciones, incluso moléculas pro-pias pueden desencadenar respuestas inmunitarias (lo que sellama respuestas autoinmunitarias). La inmunología es elestudio de las respuestas inmunitarias en este sentido amplioy de los acontecimientos celulares y moleculares que se pro-ducen después de que un organismo se encuentra con micro-bios y otras macromoléculas extrañas.

Los historiadores atribuyen a Tucídides, en el siglo V a. C. enAtenas, la primera mención a la inmunidad frente a unainfección que él llamó peste (pero que probablemente no fuela peste bubónica que hoy conocemos). La idea de una inmu-nidad protectora puede haber existido desde mucho tiempoantes, como indica la antigua costumbre china de hacer a losniños resistentes a la viruela haciéndoles inhalar polvos obte-nidos de lesiones cutáneas de pacientes que se recuperaban dela enfermedad. La inmunología, en su forma moderna, es unaciencia experimental, en la que las explicaciones de los fenó-menos inmunitarios se basan en observaciones experimentalesy en las conclusiones extraídas de ellas. La evolución de lainmunología como disciplina experimental ha dependido denuestra capacidad paramanipular la función del sistema inmu-nitario en condiciones controladas. El primer ejemplo claro deesta manipulación y el que sigue siendo uno de los más espec-taculares registradonunca fue la vacunación exitosa de EdwardJenner contra la viruela. Jenner, unmédico inglés, observó quelas ordeñadoras que se recuperaban de la viruela vacuna nuncacontraían la forma de viruela más grave. En función de estaobservación, inyectó material procedente de una pústula deviruela vacuna en el brazo de un niño de 8 años. Cuando seinoculó después a este niño la viruela de forma intencionada,no surgió la enfermedad. El tratado de referencia de Jennersobre la vacunación (en latín vaccinus, de las vacas) se publicóen 1798. Llevó a la aceptación generalizada de este método deinducción de la inmunidad frente a las enfermedades infeccio-sas, y la vacunación continúa siendo el método más eficaz deprevenir las infecciones (tabla 1-1). Una declaración elocuentede la importancia de la inmunología fue el anuncio de laOrganización Mundial de la Salud en 1980 de que la viruelaera la primera enfermedad erradicada en todo el mundomediante un programa de vacunación.

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Desde los años sesenta se ha transformado notablementenuestro conocimiento del sistema inmunitario y sus funcio-nes. Los avances en las técnicas de cultivo celular (incluida laproducción de anticuerposmonoclonales), la inmunoquímica,el método del ADN recombinante y la cristalografía con ra-yos x, junto con la creación de animales con modificacionesgénicas (en especial, ratones transgénicos y ratones con genesinactivados) han cambiado la inmunología de una ciencia engran medida descriptiva a otra que puede explicar diversosfenómenos inmunitarios en términos estructurales y bioquí-micos. En este capítulo abordaremos las características gene-rales de las respuestas inmunitarias e introduciremos losconceptos que forman los pilares de la moderna inmuno-logía y que se repiten a lo largo de este libro.

INMUNIDADES INNATA Y ADAPTATIVA

La defensa contra los microbios está mediada por las reaccio-nes tempranas de la inmunidad innata y las respuestas tardíasde la inmunidad adaptativa (fig. 1-1 y tabla 1-2). La inmuni-dad innata (también llamada inmunidad natural o nativa)constituye la primera línea de defensa contra los microbios.Consta demecanismos de defensa celulares y bioquímicos queexisten antes incluso de la infección y que pueden respondercon rapidez a ella. Estosmecanismos reaccionan con losmicro-bios y con los productos de las células dañadas, y respondende una forma prácticamente idéntica a infecciones repetidas.Los principales componentes de la inmunidad innata son:1) barreras físicas y químicas, como el epitelio y las sustanciasquímicas antimicrobianas producidas en las superficies epite-liales; 2) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), célulasdendríticas y linfocitos citolíticos naturales (NK); 3) proteínassanguíneas, incluidos miembros del sistema del complementoy otros mediadores de la inflamación, y 4) proteínas llamadascitocinas, que regulan y coordinan muchas de las actividadesde las células de la inmunidad innata. Los mecanismos de lainmunidad innata son específicos frente a estructuras que soncomunes a grupos de microbios relacionados y pueden nodistinguir diferencias ligeras entre microbios.

Al contrario que la inmunidad innata, hay otras respuestasinmunitarias estimuladas por la exposición amicroorganismosinfecciosos que aumentan en magnitud y capacidades defen-sivas con cada exposición sucesiva a unmicrobio en particular.

Debido a que esta forma de inmunidad surge como respuestaa la infección y se adapta a ella, se denomina inmunidadadaptativa. Las características definidoras de la inmunidadadaptativa son una exquisita especificidad frente a moléculasdiferentes y una capacidad de «recordar» y responder deforma más intensa a exposiciones repetidas al mismo micro-bio. El sistema inmunitario adaptativo es capaz de reconocer yreaccionar a un gran número de sustancias microbianas y deotro tipo. Además, tiene una extraordinaria capacidad paradistinguir entre diferentes microbios y moléculas, inclusoestrechamente relacionadas, y por esta razón también sedenomina inmunidad específica. También se denomina aveces inmunidad adquirida, para subrayar que se «adquiere»por medio de la experiencia. Los principales componentes dela inmunidad adaptativa son unas células llamadas linfocitosy sus productos de secreción, como los anticuerpos. Las sus-tancias ajenas que suscitan respuestas inmunitarias específicaso son reconocidas por linfocitos o anticuerpos se llamanantígenos.

Hay mecanismos de algún tipo para defender al anfitrióncontra los microbios en todos los organismos multicelulares.Estos mecanismos constituyen la inmunidad innata. Losmecanismos de defensa más especializados que constituyenla inmunidad adaptativa se encuentran solo en los ver-tebrados. En diferentes momentos de la evolución surgierondos sistemas inmunitarios adaptativos con una función pare-cida, pero con una constitución molecular diferente. Haceunos 500 millones de años, los peces sin mandíbula, comolas lampreas y las mixinas, desarrollaron un sistema inmuni-tario único que contenía diversas células similares a los linfo-citos, que podían actuar como ellos en especies más avanzadase incluso respondían a la inmunización. Los receptores parael antígeno de estas células creaban receptores variablesricos en leucinas, que eran capaces de reconocer muchosantígenos, pero eran diferentes de los anticuerpos y los re-ceptores del linfocito T, que aparecieron más tarde en laevolución. La mayoría de los componentes del sistema inmu-nitario adaptativo, incluidos los linfocitos con receptores muydiversos para el antígeno, los anticuerpos y los tejidos linfáticosespecializados, evolucionaron de una forma coordinada enun período corto en los vertebrados con mandíbula (p. ej.,los tiburones) hace unos 360 millones de años. El sistemainmunitario también se ha especializado cada vez más con laevolución.

TABLA 1-1 Eficacia de las vacunas para algunas enfermedades infecciosas frecuentes

Enfermedad Número máximo de casos (año) Número de casos en 2009 Cambio porcentual

Difteria 206.939 (1921) 0 �99,99

Sarampión 894.134 (1941) 61 �99,99

Parotiditis 152.209 (1968) 982 �99,35

Tos ferina 265.269 (1934) 13.506 �94,72

Poliomielitis (paralítica) 21.269 (1952) 0 �100

Rubéola 57.686 (1969) 4 �99,99

Tétanos 1.560 (1923) 14 �99,1

Haemophilus influenzae del tipo B �20.000 (1984) 25 �99,88

Hepatitis B 26.611 (1985) 3.020 �87,66

Esta tabla ilustra el descenso llamativo de la incidencia de algunas infecciones para las cuales se han preparado vacunas eficaces.Datos tomados de Orenstein WA, AR Hinman, KJ Bart, and SC Hadler. Immunization. In Mandell GL, JE Bennett, and R Dolin (eds). Principles and Practices of InfectiousDiseases, 4th ed. Churchill Livingstone, New York, 1995, and Morbidity and Mortality Weekly Report 58:1458-1469, 2010.

2 Capítulo 1 – Propiedades y generalidades de las respuestas inmunitarias

Las respuestas inmunitarias innata y adaptativa son losingredientes de un sistema integral encargado de defender alanfitrión, en el que funcionan conjuntamente numerosascélulas y moléculas. Los mecanismos de la inmunidad innataconstituyen una primera defensa eficaz contra las infecciones.Sin embargo, muchos microorganismos patógenos han evo-lucionado hasta ser resistentes a la inmunidad innata, y sueliminación exige aquellos mecanismos más potentes de lainmunidad adaptativa. Hay muchas conexiones entre el sis-tema inmunitario innato y el adaptativo. La respuesta inmu-nitaria innata frente a los microbios estimula las respuestasinmunitarias adaptativas e influye en la naturaleza de lasrespuestas adaptativas. Por el contrario, las respuestas in-munitarias adaptativas actúan a menudo potenciando los

mecanismos protectores de la inmunidad innata, lo que lashace capaces de combatir eficazmente a los microbios pa-tógenos.

TIPOS DE RESPUESTAS INMUNITARIASADAPTATIVAS

Existen dos tipos de respuestas inmunitarias adaptativas, lla-madas inmunidad humoral e inmunidad celular, en las queintervienen componentes diferentes del sistema inmunitario yque sirven para eliminar microbios de distintos tipos (fig. 1-2).La inmunidad humoral cuenta con unas moléculas

[(Figura_1)TD$FIG]

Microbio

Inmunidad adaptativa

Barrerasepiteliales

Fagocitos Célulasdendríticas

Linfocitos NK

Linfocitos B

Linfocitos T

Anticuerpos

Linfocitos T efectores

Horas Días

Complemento

Tiempo despuésde la infección

0 6 12 1 4 7

Inmunidad innata

FIGURA 1-1 Inmunidades innata y adaptativa. Los mecanismos de la inmunidad innata proporcionan la defensa inicial contra las infecciones. Las respuestasinmunitarias adaptativas aparecen después y consisten en la activación de los linfocitos. La cinética de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa son aproximaciones y pueden variar endiferentes infecciones.

TABLA 1-2 Características de las inmunidades innata y adaptativa

Innata Adaptativa

Características

Especificidad Frente a moléculas compartidas por grupos demicrobios y moléculas relacionadas producidas porcélulas dañadas del anfitrión

Frente a antígenos microbianos y no microbianos

Diversidad Limitada; codificada en línea germinal Muy grande; los receptores se producen porrecombinación somática de segmentos génicos

Memoria Ninguna Sí

Falta de reactividad frente a lo propio Sí Sí

Componentes

Barreras celulares y químicas Piel, epitelio de mucosa; moléculas antimicrobianas Linfocitos en epitelio; anticuerpos secretados ensuperficies epiteliales

Proteínas sanguíneas Complemento, otros Anticuerpos

Células Fagocitos (macrófagos, neutrófilos), linfocitoscitolíticos naturales

Linfocitos

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presentes en la sangre y en las secreciones mucosas, que reci-ben el nombre de anticuerpos, producidas por unas célulasdenominadas linfocitos B (o también células B). Los anticuer-pos reconocen los antígenosmicrobianos, neutralizan la infec-ciosidad de los microorganismos y los marcan como una dianapara su eliminación por diversos mecanismos efectores. Lainmunidad humoral es el principal mecanismo de defensacontra los microbios extracelulares y sus toxinas, debido aque los anticuerpos segregados pueden unirse a ellos y con-tribuir a su destrucción. Los propios anticuerpos están espe-cializados, y cada tipo diferente puede activar unos mecanis-mos efectores distintos. Por ejemplo, hay algunas clases quefavorecen la ingestión de los microorganismos por las célulasdel anfitrión (fagocitosis), mientras que otras se fijan a ellos ydesencadenan la liberación celular de los mediadores de lainflamación, y son transportadas activamente a las luces delos órganos mucosos y a través de la placenta para proporcio-nar una defensa frente a microbios ingeridos e inhalados ycontra infecciones del recién nacido, respectivamente. Lainmunidad celular queda a cargo de los linfocitos T(también llamados células T). Los microbios intracelulares,como los virus y algunas bacterias, sobreviven y proliferanen el interior de los fagocitos y de otras células del anfitrión,

donde los anticuerpos circulantes no los tienen a su alcance. Ladefensa contra estas infecciones corresponde a la inmunidadcelular, que fomenta la destrucción de los microorganismosresidentes en los fagocitos o la desaparición de las célulasinfectadas para suprimir los reservorios de la infección.

La inmunidad protectora frente a unmicroorganismo sueleinducirla la respuesta del anfitrión frente al microbio (fig. 1-3).El tipo de inmunidad que se despierta por la exposición a unantígeno extraño se denomina inmunidad activa, porque lapersona inmunizada cumple una función activa en la res-puesta al antígeno. Las personas y los linfocitos que no hantropezado aún con un antígeno concreto reciben el nombre devírgenes, lo que quiere decir que carecen de experiencia inmu-nitaria. En cambio, cuando ya han respondido a un antígenomicrobiano y se encuentran protegidos frente a cualquierexposición posterior, se los califica de inmunes.

Una persona también puede adquirir la inmunidad me-diante el paso de suero o de linfocitos desde otra persona dotadade una inmunidad específica, proceso denominado transfe-rencia adoptiva si tiene lugar en condiciones experimentales(v. fig. 1-3). El individuo receptor de esta transferencia sevuelve inmune al antígeno específico sin haber estado jamásexpuesto a él ni haber respondido nunca en este sentido. Por

[(Figura_2)TD$FIG]

FIGURA 1-2 Tipos de inmunidadadaptativa. En la inmunidad humoral, loslinfocitos B secretan anticuerpos que evitan lasinfecciones y eliminan los microbios extracelu-lares. En la inmunidad celular, los linfocitos Tcooperadores activan los macrófagos para quematen a los microbios fagocitados, o los linfocitos Tcitotóxicos destruyen directamente las células in-fectadas.

Inmunidadhumoral

Inmunidadcelular

Microbio

Funciones

Transferido por

Linfocitosreactivos

Mecanismoefector

Microbiosextracelulares

Linfocito B

Anticuerposecretado

Suero(anticuerpos)

Células(linfocitos T)

Células(linfocitos T)

Microbiosfagocitadosen el macrófago

LinfocitoT cooperador

Microbiosintracelulares(p. ej., virus) que sereplican dentro dela célula infectada

LinfocitoT citotóxico

Activa losmacrófagos

para que matena los microbios

fagocitados

Bloquea lasinfecciones y

elimina losmicrobios

extracelulares

Mata las célulasinfectadasy elimina

los reservoriosde la infección

4 Capítulo 1 – Propiedades y generalidades de las respuestas inmunitarias

tanto, esta otra forma recibe el nombre de inmunidadpasiva. La inmunización pasiva es unmétodoútil para aportarresistencia con rapidez, sin tener que esperar al desencadena-miento de una respuesta inmunitaria activa. Un ejemplo deinmunidad pasiva con gran importancia fisiológica lo ofrece elpaso de los anticuerpos maternos al feto, que permite a losrecién nacidos combatir las infecciones antes de adquirir lacapacidad para producirlos por sí mismos. La inmunizaciónpasiva contra las toxinas bacterianas mediante la adminis-tración de anticuerpos procedentes de animales inmunizadoses un tratamiento capaz de salvarle la vida a una personainfectada por un proceso que sea mortal en potencia, comoel tétanos y las picaduras de serpientes. La técnica de la trans-ferencia adoptiva también ha permitido delimitar cuáles sonlas diversas células y moléculas responsables de ejecutar lainmunidad específica. De hecho, en un primer momento,la inmunidad humoral se definió como aquel tipo de inmuni-dad que podía transferirse a las personas sin inmunizar, ovírgenes, a través de una fracción sanguínea acelular que con-tuviera anticuerpos (es decir, plasma o suero [antaño llamadoshumores]) obtenida de un individuo ya inmunizado. De unaforma análoga, la inmunidad celular se definió como aquella for-ma de inmunidad capaz de transferirse a los animales vírgenesmediante células (linfocitos T) procedentes de animales inmu-nizados, pero no con plasma o suero.

La primera demostración experimental de la inmunidadhumoral la llevaron a cabo Emil von Behring y ShibasaburoKitasato en 1890. Estos autores pusieron de manifiesto quesi se transfería suero de unos animales con difteria a otrosanimales vírgenes una vez repuestos de su infección, losreceptores adquirían una resistencia específica frente a ella.A los componentes activos del suero se les adjudicó ladenominación de antitoxinas, porque neutralizaban los efec-tos patológicos de la toxina diftérica. Esto dio lugar al trata-miento de la infección, por otro lado mortal, de la difteriamediante la administración de antitoxina, un logro que se

reconoció con la concesión del primer premio Nobel deFisiología y Medicina a von Behring. A principios del siglo XX,Paul Ehrlich propuso que las células inmunitarias usabanreceptores, a los que llamó cadenas laterales, para reconocertoxinas microbianas y que después los secretaban para com-batir los microbios. También acuñó el término anticuerpos(antikörper en alemán) para las proteínas séricas que se unían alas toxinas, y a las sustancias que estimulaban la producción deanticuerpos se las llamó antígenos. La moderna definición deantígenos abarca sustancias que se unen a receptores especí-ficos de los linfocitos, estimulen o no las respuestas inmunita-rias. Según definiciones estrictas, las sustancias que estimulanrespuestas inmunitarias se llaman inmunógenos. Las propie-dades de los anticuerpos y los antígenos se describen en elcapítulo 5. Las ideas de Ehrlich son un modelo notablementeprofético de la función de los linfocitos B en la inmunidadhumoral. Este primer énfasis en los anticuerpos llevó a laaceptación general de la teoría humoral de la inmunidad,según la cual la defensa del anfitrión frente a las infeccionesestá mediada por sustancias presentes en los líquidos corpora-les (llamados una vez humores).

La teoría celular de la inmunidad, que propugnaba que lascélulasdelanfitrióneran losprincipalesmediadoresdesudesarro-llo, fue defendida en un principio por Elie Metchnikoff. Sudemostración de la presencia de fagocitos alrededor de unaespina clavada en una larva translúcida de estrella de mar,publicada en 1883, tal vez fuera la primera prueba experimen-tal de que las células responden a un invasor extraño. Ehrlich yMetchnikoff compartieron el premio Nobel en 1908 en reco-nocimiento a sus contribuciones al establecimiento de estosprincipios fundamentales de la inmunidad. La observaciónrealizada por sir Almroth Wright a principios del siglo XX deque los factores contenidos en el suero inmunitario favorecíanla fagocitosis de las bacterias después de revestirlas, procesodenominado opsonización, prestó apoyo a la idea de que losanticuerpos preparaban a los microbios para que los fagocitos

[(Figura_3)TD$FIG]

Inmunidadactiva

Inmunidadpasiva

Antígenomicrobiano(vacuna oinfección)

Suero (anticuerpos)procedente desujetos inmunes

Días osemanas

Infección

Infección

Recuperación(inmunidad)

Recuperación(inmunidad)Administración

de sueroa sujetono infectado

Memoria

Sí Sí

Sí No

Especificidad

FIGURA 1-3 Inmunidad activa y pasiva. La inmunidad activa se confiere mediante la respuesta del anfitrión a un microbio o un antígeno microbiano, mientras que lainmunidad pasiva se confiere mediante la transferencia adoptiva de anticuerpos o linfocitos T específicos frente al microbio. Ambas formas de inmunidad proporcionan resistencia a lainfección y son específicas frente a antígenos microbianos, pero solo las respuestas inmunitarias activas generan memoria inmunitaria. Las transferencias celulares pueden hacerse entre undonante y un receptor con una constitución génica idéntica (p. ej., ratones endogámicos) para evitar el rechazo de las células transferidas.

TIPOS DE RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS 5©

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los ingirieran. Estos primeros «celularistas» no consiguieronverificar que la inmunidad específica frente a los microorganis-mos podía correr a cargo de las células. La teoría celular de lainmunidad sí quedó demostrada con rotundidad en los añoscincuenta, cuando se observó que la resistencia a una bacteriaintracelular, Listeria monocytogenes, podía adquirirse por mediode la transferencia adoptiva de células, pero no de suero. Hoysabemos que la especificidad de la inmunidad celular se debe alos linfocitos, que actúan muchas veces de forma conjunta conotras células, como los fagocitos, para eliminar a los microbios.

En el ámbito clínico, la inmunidad frente a un microorga-nismo con el que haya existido un contacto en el pasado secalcula de manera indirecta analizando la presencia de pro-ductos derivados de las respuestas inmunitarias (como anti-cuerpos séricos específicos frente a antígenos microbianos) oadministrando sustancias purificadas a partir del microorga-nismo y midiendo las reacciones que suscitan. La respuestaa un antígeno microbiano solo es detectable en las personasque ya hayan entrado en contacto con él en el pasado; se diceque estos individuos están «sensibilizados» al antígeno, y lareacción es un indicio de su «sensibilidad». Aunque la res-puesta al antígeno purificado carezca de función protectora,implica que el sujeto sensibilizado sí es capaz de desplegar unarespuesta inmunitaria protectora contra el microbio.

CARACTERÍSTICAS PRINCIPALESDE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS

Todas las respuestas inmunitarias humorales y celulares diri-gidas contra antígenos extraños poseen una serie de propie-dades fundamentales que reflejan las características de loslinfocitos encargados de su producción (tabla 1-3).

l Especificidad y diversidad. Las respuestas inmunitarias sonespecíficas frente a los distintos antígenos y, de hecho,también frente a las diversas porciones de un solo complejoproteínico, de un polisacárido o de cualquier otra macro-molécula (fig. 1-4). Los elementos de tales antígenos que

son reconocidos específicamente por ciertos linfocitos sedenominandeterminantes o epítopos.Esta especificidadtan exquisita obedece a que cada linfocito expresa recep-tores de membrana capaces de discernir diferencias sutilesen la estructura de dos epítopos distintos. En las personassin inmunizar hay clones de linfocitos dotados de diversasespecificidades, que son capaces de reconocer un antígenoextraño y de responder oportunamente. Este concepto cons-tituye el principio básico de la hipótesis de la selecciónclonal, que se explica con mayor detalle más adelante eneste mismo capítulo.

El número total de especificidades antigénicas que pre-sentan los linfocitos de una sola persona, lo que recibe elnombre de repertorio linfocítico, es elevadísimo. Se cal-cula que el sistema inmunitario de cada individuo es capazde distinguir entre 107 y 109 determinantes antigénicosdiferentes. Esta propiedad que caracteriza al repertoriolinfocítico de reconocer un número muy elevado de antí-genos es el resultado de la variabilidad de las estructuras delos lugares de unión al antígeno que tiene el linfocito, lo quese denomina diversidad. Dicho de otro modo, existenmuchos clones distintos de linfocitos que difieren en laestructura de sus receptores para el antígeno y, por tanto,en su especificidad frente a los antígenos, lo que sirve paraaglutinar un repertorio total sumamente diverso. La va-riación de receptores para el antígeno entre los diferentesclones de linfocitos T y B es la razón de que se diga que estosreceptores muestran una «distribución clonal». Los meca-nismos moleculares que generan esta disparidad en losreceptores del antígeno se explican en el capítulo 8.

l Memoria. La exposición del sistema inmunitario a unantígeno extraño favorece su capacidad para responder denuevo a ese mismo antígeno. Las respuestas a esta segundaexposición y a las sucesivas, llamadas respuestas inmunita-rias secundarias, suelen ser más rápidas y amplias que laprimera respuesta inmunitaria a ese antígeno, o primaria, ya menudo son cualitativamente diferentes (v. fig. 1-4). Lamemoria inmunitaria se debe a que cada exposición a unantígeno genera células memoria específicas frente al antí-geno de vida larga, que son más numerosas que los linfoci-tos T vírgenes específicos frente al antígeno que había antesde la exposición al antígeno. Además, estas célulasmemoriatienen características especiales que las hacen más efi-cientes en la respuesta y eliminación del antígeno que loslinfocitos vírgenes que no se habían expuesto al antígeno.Por ejemplo, los linfocitos B memoria sintetizan anticuer-pos que se unen a los antígenos con una afinidad superiorque los producidos en las respuestas inmunitarias pri-marias, y los linfocitos T memoria reaccionan de formamucho más rápida y enérgica al estímulo antigénico quelos linfocitos T vírgenes.

l Expansión clonal. Los linfocitos específicos frente a unantígeno experimentan una considerable proliferación trasexponerse a un antígeno. El término expansión clonal de-signa un aumento de la cantidad de células que expresanreceptores idénticos frente al mismo antígeno y, por tanto,que pertenecen a un clon. Este crecimiento de las célulasespecíficas frente a un antígeno permite a la respuestainmunitaria adaptativa seguir el ritmo de los microorganis-mos infecciosos que se dividen con rapidez.

l Especialización. Como ya hemos señalado, el sistemainmunitario responde de manera distinta y especial a losdiversos microorganismos, lo que aumenta al máximo laeficacia de los mecanismos de defensa antimicrobiana. Portanto, son diferentes las clases de microbios que desenca-denan la inmunidad humoral y la celular, o las fases de la

TABLA 1-3 Características principales de las respuestasinmunitarias adaptativas

Característica Significado funcional

Especificidad Asegura que la respuesta inmunitaria frente aun microbio (o antígeno no microbiano) se dirijaa ese microbio (o antígeno)

Diversidad Capacita al sistema inmunitario para respondera una gran variedad de antígenos

Memoria Aumenta la capacidad de combatir infeccionesrepetidas por el mismo microbio

Expansión clonal Aumenta el número de linfocitos específicosfrente al antígeno capaces de controlar losmicrobios

Especialización Genera respuestas que son óptimas para ladefensa contra diferentes tipos de microbios

Contención yhomeostasis

Permite al sistema inmunitario recuperarse deuna respuesta de modo que pueda responderde forma eficaz a los antígenos con los que seencuentre de nuevo

Falta de reactividadfrente a lo propio

Impide dañar al anfitrión durante las respuestasa antígenos extraños

6 Capítulo 1 – Propiedades y generalidades de las respuestas inmunitarias

infección por las que pasa el mismo microbio (extracelular eintracelular), y cada tipo de respuesta inmunitaria protegeal anfitrión contra esa clase concreta de microorganismo.Incluso en la propia respuesta inmunitariahumoral o celular,puede variar la naturaleza de los anticuerpos o de los linfo-citos T generados según la clase de microbio. En capítulosposteriores volveremos a hablar de los mecanismos de dichaespecialización y de su trascendencia funcional.

l Contención y homeostasis. Todas las respuestas inmunita-rias normales declinan con el paso del tiempo después de suestimulación por el antígeno, con lo que el sistema inmu-nitario recupera su estado basal de reposo, situación lla-mada homeostasis (v. fig. 1-4). Esta contención de lasrespuestas inmunitarias tiene lugar básicamente porquelas reacciones desencadenadas por los antígenos sirven paraeliminarlos, y esto suprime así el estímulo esencial quepermite la supervivencia y la activación de los linfocitos.Los linfocitos, diferentes a las células memoria, privadosde estos estímulos mueren por apoptosis.

l Falta de reactividad frente a lo propio. Una de las propie-dades más destacadas del sistema inmunitario normal encualquier persona es su capacidad para reconocer muchosantígenos extraños (ajenos), responder a ellos y eliminarlossin reaccionar contra las sustancias antigénicas del mismoindividuo (propias). La insensibilidad inmunitaria tambiénse denomina tolerancia. La tolerancia frente a los antí-genos propios, o autotolerancia, se conserva por diversosmecanismos. Entre ellos están la eliminación de linfocitosque expresan receptores específicos para antígenos propios,la inactivación de linfocitos autorreactivos o la supresión deestas células por las acciones de otras células (reguladoras).Las anomalías en la inducción o mantenimiento de tole-rancia frente a lo propio llevan a respuestas inmunitarias

contra antígenos propios (autógenos), lo que puede darlugar a trastornos denominados enfermedades autoin-munes. Los mecanismos de tolerancia frente a lo propio ysu fracaso se exponen en el capítulo 14.

Estas características de la inmunidad adaptativa son nece-sarias para que el sistema inmunitario cumpla su función nor-mal en la defensa del anfitrión (v. tabla 1-3). La especificidad yla memoria le permiten organizar una respuesta mayor tras laexposición persistente o recurrente al mismo antígeno y, portanto, combatir las infecciones prolongadas o las contraídasrepetidas veces. La diversidad resulta fundamental si se pre-tende que el sistema inmunitario proteja a las personascontra los numerosos microorganismos patógenos posiblesque hay en el medio. La especialización pone al anfitrión enlas mejores condiciones de ofrecer unas respuestas «diseñadasa medida» para luchar contra diferentes tipos de microbios.La contención de la respuesta deja que el sistema recupereun estado de reposo después de eliminar cada antígenoextraño y se encuentre preparado para responder frente aotros antígenos. La autotolerancia es vital para impedir lasreacciones intensas contra las propias células y tejidos sin per-der un repertorio variado de linfocitos específicos dirigidocontra los antígenos extraños.

Las respuestas inmunitarias están reguladas por un sis-tema de retroalimentación positiva en asa que amplifica lareacción y por mecanismos de control que impiden reaccionesinapropiadas o patológicas. Cuando los linfocitos se activan,desencadenanmecanismos que aumentan aúnmás lamagnitudde la respuesta. Esta retroalimentación positiva es importantepara que un pequeño número de linfocitos específicos frentea un microbio sea capaz de generar la respuesta necesariapara erradicar esa infección. En las respuestas inmunitarias se

[(Figura_4)TD$FIG]

Títu

lo d

e an

ticue

rpos

en

el s

uero

Linfocito Banti-X

Respuestaanti-Xsecundaria

Semanas2

Linfocitos Bmemoria

Linfocitos Bmemoria

Linfocitos Bmemoria

Célulaplasmática

Célulaplasmática

Células plasmáticas

4 6 8 10

Linfocito Banti-Y

Linfocitos Bvírgenes

Respuestaanti-Yprimaria

Respuestaanti-Xprimaria

Antígeno XAntígeno X+ antígeno Y

FIGURA1-4 Especificidad,memoria y contenciónde las respuestas inmunitarias adaptativas. Los antígenos X e Y inducen la producción dediferentes anticuerpos (especificidad). La respuesta secundaria al antígeno X es más rápida y mayor que la respuesta primaria (memoria). Las concentraciones del anticuerpo declinan con eltiempo después de cada inmunización (contención, el proceso que mantiene la homeostasis). Se observan las mismas características en las respuestas inmunitarias celulares.

CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS 7©

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activan muchos mecanismos de control con el fin de evitar unaactivación excesiva de los linfocitos, lo que puede causar undaño colateral en los tejidos normales y evitar respuestas contraantígenos propios. De hecho, es característico un equilibrioentre señales activadoras e inhibidoras en todas las respuestasinmunitarias. Mencionaremos ejemplos específicos de estascaracterísticas fundamentales del sistema inmunitario a lo largodel libro.

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMAINMUNITARIO ADAPTATIVO

Las principales células del sistema inmunitario son los lin-focitos, las células presentadoras de antígenos y las célulasefectoras. Los linfocitos son las células que reconocen losantígenos extraños de manera específica y responden contraellos, por lo que constituyen los mediadores de la inmunidadhumoral y celular. Existen distintas subpoblaciones que difie-ren en la forma de reconocer los antígenos y en sus funciones(fig. 1-5). Los linfocitos B son las únicas células capaces deproducir anticuerpos. Reconocen los antígenos extracelulares(incluso sobre su propia superficie) y se diferencian en célulasplasmáticas secretoras de anticuerpos, por lo que actúan comomediadores de la inmunidad humoral. Los linfocitos T, lascélulas de la inmunidad celular, reconocen los antígenos delos microorganismos intracelulares y sirven para destruir estosmicrobios o las células infectadas. Los linfocitos T no pro-ducen moléculas de anticuerpo. Sus receptores del antígenoson moléculas de membrana distintas de ellos, pero dotadasde una estructura afín (v. capítulo 7). Los linfocitos T presentanuna especificidad restringida hacia los antígenos; reconocenpéptidos derivados de proteínas extrañas que están unidas aproteínas propias llamadasmoléculas del complejo principal dehistocompatibilidad (MHC), que se expresan en las superficiesde otras células. Como resultado de ello, estos linfocitos Treconocen y responden a antígenos asociados a la superficiecelular, aunque insolubles (v. capítulo 6). Los linfocitos Tconstan de poblaciones con funciones diferentes, entre lascuales las mejor definidas son las de los linfocitos T coope-radores y los linfocitos T citotóxicos (o citolíticos) (CTL).En respuesta a un estímulo antigénico, los linfocitos T coope-radores secretan proteínas llamadas citocinas, que son res-ponsables de muchas respuestas celulares de las inmunidadesinnata y adaptativa, y actúan así como «moléculas mensa-jeras» del sistema inmunitario. Las citocinas secretadas porlos linfocitos T cooperadores estimulan la proliferación ydiferenciación de los propios linfocitos T y activan otrascélulas, incluidos los linfocitos B, los macrófagos y otros leu-cocitos. Los CTL matan a las células que producen antígenosextraños, como las células infectadas por virus y otros micro-bios intracelulares. Algunos linfocitos T, que se denominanlinfocitos T reguladores, actúan, sobre todo, inhibiendo res-puestas inmunitarias. Una tercera clase de linfocitos, los linfo-citos citolíticos naturales (NK), participa en la inmunidadinnata contra los virus y otros microbios intracelulares. Unapequeña población de linfocitos T que expresan una proteínade superficie celular que se encuentra en los linfocitos NK sedenominan linfocitos NKT; no se conocen bien sus especifi-cidades ni su función en la defensa del anfitrión. Volveremospara exponer con mayor detalle las propiedades de los linfo-citos en el capítulo 2 y posteriores capítulos. Pueden distin-guirse diferentes clases de linfocitos por la expresión en susuperficie de proteínas que se denominan moléculas CD yestán numeradas (v. capítulo 2).

El inicio de las respuestas inmunitarias adaptativas y sudesarrollo requiere la captación de los antígenos y su expo-sición ante unos linfocitos específicos. Las células que cum-plen esta misión se denominan células presentadoras deantígenos (APC). Entre ellas, las más especializadas son lascélulas dendríticas, encargadas de atrapar los antígenosmicro-bianos que penetran desde el medio externo, transportarloshacia los órganos linfáticos y presentárselos a unos linfocitos Tvírgenes para desencadenar las respuestas inmunitarias. Otrostipos celulares también actúan como APC en diversas etapasde las respuestas inmunitarias celular y humoral. En elcapítulo 6 describiremos las funciones de estas APC.

La activación de los linfocitos por los antígenos provoca lapuesta enmarcha de numerosos mecanismos destinados a eli-minar su presencia. Este objetivo suele entrañar la participa-ción de unas células llamadas células efectoras, porqueintervienen en los efectos finales obtenidos con la respuestainmunitaria, que consisten en deshacerse del microbio. Loslinfocitos T activados, los fagocitos mononucleares y otrosleucocitos actúan como células efectoras en sus distintasmodalidades.

Los linfocitos y las APC se encuentran concentrados enunos órganos linfáticos independientes desde el punto de vistaanatómico, donde interaccionan entre sí para poner enmarcha las respuestas inmunitarias. Los linfocitos tambiénestán presentes en la sangre; desde ella, pueden volver a cir-cular por los tejidos linfáticos y asentarse en lugares periféricosexpuestos a los antígenos para proceder a su eliminación(v. capítulo 3).

Las células de la inmunidad innata interaccionan entre sí ycon otras células del anfitrión durante las fases de iniciación yefectora de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa.Muchas de estas interacciones están mediadas por proteínassecretadas llamadas citocinas. Describiremos las propiedadesy funciones de algunas citocinas cuando expongamos lasrespuestas inmunitarias en que estas proteínas desempeñanfunciones importantes. Resumimos a continuación algunas delas características generales y categorías funcionales de lascitocinas.

CITOCINAS, MEDIADORES SOLUBLES DEL SISTEMAINMUNITARIO

Las citocinas, un grupo grande y heterogéneo de proteínassecretadas producidas por muchos tipos de células diferentes,median y regulan todos los aspectos de las inmunidades innatay adaptativa. El genoma humano contiene unos 180 genesque pueden codificar proteínas con las características estruc-turales de las citocinas. La nomenclatura de las citocinas esalgo fortuita, de manera que muchas citocinas se denominande forma arbitraria en función de una de las actividadesbiológicas que se han descubierto que poseen (p. ej., factorde necrosis tumoral, interferones) y a otras se les llama inter-leucinas, con diversos sufijos, porque se pensaba que las cito-cinas se formaban y actuaban sobre los leucocitos.

Las citocinas no suelen almacenarse en forma demoléculaspreformadas, y su síntesis la inicia la transcripción nueva deun gen tras una activación celular. Tal tipo de activaciónde la transcripción es transitoria, y el ARNmensajero que codi-fica la mayoría de las citocinas es inestable y a menudo sedegrada con rapidez, de manera que la síntesis de las citocinases también transitoria. La producción de algunas citoci-nas puede estar regulada, además, por un procesamientodel ARN y mecanismos postraslacionales, como la liberación

8 Capítulo 1 – Propiedades y generalidades de las respuestas inmunitarias

proteolítica de un producto activo de un precursor inactivo.Una vez sintetizadas, las citocinas se secretan con rapidez,lo que provoca una liberación intensa y brusca cuando esnecesario.

Las citocinas comparten muchas otras propiedades genera-les. Una citocina puede actuar sobre diversos tipos de célulasy tener múltiples efectos biológicos, una propiedad que sedenomina pleotropismo. Por el contrario, múltiples citocinaspueden desempeñar la misma acción, y se dice que son

redundantes. Una citocina puede estimular o inhibir la pro-ducción de otras, y las citocinas pueden antagonizarse entre sío producir efectos aditivos o sinérgicos.

La mayoría de las citocinas actúan cerca de donde se pro-ducen, en la misma célula que secreta la citocina (acciónautocrina) o sobre una célula cercana (acción paracrina).Los linfocitos T secretan a menudo citocinas en la zona decontacto con la APC, lo que se denomina sinapsis inmunitaria(v. capítulo 9). Esta puede ser una de las razones por las que

[(Figura_5)TD$FIG]

+Microbio

Anticuerpo

Antígeno microbianopresentado porcélula presentadorade antígeno

Célula infectada que expresael antígeno microbiano

Citocinas

Célula infectada

LinfocitoB

Linfocito Tcooperador

Linfocito Tcitotóxico

(CTL)

Linfocitocitolítico

natural (NK)

Linfocito Tregulador

Reconocimiento del antígeno Funciones efectoras

Neutralizacióndel microbio,fagocitosis,

activación delcomplemento

Muertede célulainfectada

Muertede célulainfectada

Supresión derespuesta

inmunitaria

Activación delos macrófagos

Inflamación

Activación(proliferación ydiferenciación)

de linfocitosT y B

FIGURA1-5 Clases de linfocitos. Los linfocitos B reconocen antígenos solubles y evolucionan a células secretoras de anticuerpos. Los linfocitos T cooperadores reconocenantígenos situados en las superficies de las células presentadoras de antígenos y secretan citocinas, que estimulan diferentes mecanismos de inmunidad e inflamación. Los linfocitos Tcitotóxicos reconocen antígenos situados en las células infectadas y las destruyen. Los linfocitos T reguladores suprimen e impiden la respuesta inmunitaria (p. ej., frente a antígenospropios). Los linfocitos NK usan receptores con una diversidad más limitada que los receptores para el antígeno de los linfocitos T o B, con el fin de reconocer y destruir a sus dianas, como lascélulas infectadas.

CITOCINAS, MEDIADORES SOLUBLES DEL SISTEMA INMUNITARIO 9©

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las citocinas actúan a menudo sobre células que están en con-tacto con las productoras de la citocina. Cuando se producenen grandes cantidades, las citocinas pueden entrar en lacirculación y actuar a distancia del lugar de producción(acción endocrina). El factor de necrosis tumoral (TNF) esun ejemplo de una citocina que tiene efectos importanteslocales y a distancia (sistémicos).

Algunas citocinas son mediadores y reguladores de lainmunidad innata. Son producidas por células inmunitariasinnatas, como las células dendríticas, los macrófagos y losmastocitos, y dirigen el proceso de la inflamación o contribu-yen a la defensa contra las infecciones víricas. Otras citocinas,especialmente las producidas por subgrupos de linfocitos Tcooperadores, contribuyen a la defensa del anfitrión mediadapor el sistema inmunitario adaptativo y también regulanrespuestas inmunitarias. Los miembros de esta categoría decitocinas también son responsables de la activación y dife-renciación de los linfocitos T y B. Algunas citocinas son fac-tores de crecimiento para la hematopoyesis y regulan lageneración de diferentes tipos de células inmunitarias a partirde los precursores presentes en la médula ósea.

En general, las citocinas de las inmunidades innata y adap-tativa las producen diferentes poblaciones celulares, actúansobre diferentes células diana y tienen otras propiedades espe-ciales. Sin embargo, estas distinciones no son absolutas, porquela misma citocina puede producirse durante reacciones inmu-nitarias innatas y adaptativas, y diferentes citocinas producidasdurante tales reacciones pueden tener acciones solapadas.

GENERALIDADES DE LAS RESPUESTASINMUNITARIAS A LOS MICROBIOS

Ahora que hemos introducido los componentes fundamenta-les del sistema inmunitario y sus propiedades, conviene sinte-tizar los principios que rigen las respuestas inmunitarias frentea los distintos tipos de microbios. Un resumen de esta claseservirá de fundamento de las materias que se explican a lolargo del libro. El sistema inmunitario tiene que combatirmuchos microorganismos muy dispares. Tal como veremosbrevemente, algunos rasgos de las respuestas inmunitariasson comunes a todos los microorganismos infecciosos y otrospertenecen exclusivamente a distintas clases de estos micro-bios. Las cuestiones fundamentales que interesan a la inmu-nología consisten en saber cómo se ponen enmarcha, orques-tan y controlan estas reacciones inmunitarias adaptativas.Comenzamos por ofrecer una explicación sobre la respuestainmunitaria innata.

La respuesta inmunitaria innata tempranaa los microbios

El sistema inmunitario innato obstaculiza la entrada de losmicroorganismos y elimina o limita el crecimiento de muchosde ellos capaces de colonizar los tejidos. Los principales puntosde interacción entre las personas y su medio –la piel y losaparatos digestivo y respiratorio– se encuentran revestidospor epitelios continuos, que actúan como barreras para impe-dir la entrada de los microbios procedentes del medio externo.Si al final abren con éxito una brecha en estas barreras epite-liales, se encuentran con las células de la inmunidad innata. Larespuesta inmunitaria celular innata a los microbios consisteen dos tipos principales de reacciones: inflamación y defensaantivírica. La inflamación es el proceso de reclutamiento de

leucocitos y proteínas plasmáticas desde la sangre, su acu-mulación en los tejidos y su activación para destruir los micro-bios. Enmuchas de estas reacciones intervienen citocinas, queproducen las células dendríticas, los macrófagos y otros tiposde células durante las reacciones inmunitarias innatas. Losprincipales leucocitos que se reclutan en la inflamación sonlos fagocitos, los neutrófilos (que tienen una vida corta en lostejidos) y los monocitos (que se desarrollan en macrófagostisulares). Estos fagocitos expresan en su superficie receptoresque se unen a los microbios, a los que fagocitan, y otros recep-tores que reconocen diferentes moléculas microbianas y acti-van las células. La unión de estos receptores a sus ligandosinduce la producción en los fagocitos de especies reactivas deloxígeno y del nitrógeno y enzimas lisosómicas, que destruyenlos microbios ingeridos. Los macrófagos residentes en lostejidos realizan, en gran medida, las mismas funciones. Ladefensa antivírica consiste en una reacción mediada porcitocinas en la que las células adquieren resistencia frente ala infección vírica y los linfocitos NK matan a las células infec-tadas por los virus.

Losmicrobios capaces de resistir estas reacciones defensivasde los tejidos pueden entrar en la sangre, donde son recono-cidos por las proteínas circulantes de la inmunidad innata.Entre las proteínas plasmáticas más importantes de la inmu-nidad innata se encuentran los componentes de la vía alterna-tiva del sistema del complemento. Cuando superficies micro-bianas activan esta vía, se generan productos de la escisiónproteolítica que median las respuestas inflamatorias, cubrenlos microbios para potenciar su fagocitosis y provocan su lisisdirectamente. (Como expondremos más adelante, los anti-cuerpos también pueden activar el complemento —lo que sellama la vía clásica, por razones históricas— con las mismasconsecuencias funcionales). Muchas de las proteínas circulan-tes entran en las zonas de infección durante las reaccionesinflamatorias y así ayudan a combatir a los microbios en lostejidos extravasculares.

Las reacciones de inmunidad innata controlan e inclusoerradican las infecciones. Sin embargo, una característica demuchos microbios patógenos es que han evolucionado pararesistir la inmunidad innata. La defensa contra estos micro-organismos patógenos requiere los mecanismos más potentesy especializados de la inmunidad adaptativa, que les impideninvadir y replicarse en las células y los tejidos del anfitrión.

La respuesta inmunitaria adaptativa

El sistema inmunitario adaptativo recurre a tres estrategiasprincipales para combatir a la mayoría de los microbios.

l Los anticuerpos segregados se unen a los microorganismosextracelulares, bloquean su capacidad para infectar lascélulas del anfitrión y favorecen su ingestión por los fago-citos y su destrucción posterior.

l Los fagocitos ingieren los microbios y los destruyen, ylos linfocitos T cooperadores fomentan sus capacidadesmicrobicidas.

l Los linfocitos T citotóxicos (CTL) destruyen las células infec-tadas por los microbios que son inaccesibles a los anticuer-pos y a la destrucción por los fagocitos.

El objetivo de la respuesta adaptativa consiste en activaruno o varios de estos mecanismos de defensa contra losdiversos microbios que puedan hallarse presentes en distintoslugares anatómicos, como la luz intestinal, la circulación o elinterior de las células.

10 Capítulo 1 – Propiedades y generalidades de las respuestas inmunitarias

Todas las respuestas inmunitarias adaptativas se desarro-llan en fases, cada una correspondiente a reacciones particu-lares de los linfocitos (fig. 1-6). Empezaremos este apartadosobre las generalidades de la inmunidad adaptativa con elprimer paso, que es el reconocimiento de los antígenos.

La captura y muestra de los antígenos microbianosComo el número de linfocitos vírgenes que son específicosfrente a cualquier antígeno es muy pequeño (del orden de 1cada 105 o 106 linfocitos) y la cantidad de antígeno disponibletambién puede serlo, hacen falta unos mecanismos especialespara captar los microbios, concentrar sus antígenos en el lugarcorrecto y exponerlos a los linfocitos específicos. Las célulasdendríticas son las APC que muestran los péptidos microbia-nos a los linfocitos T CD4+ y CD8+ vírgenes y ponen enmarchalas respuestas inmunitarias adaptativas contra los antígenosproteínicos. Las que se encuentran situadas en los epitelios ylos tejidos conjuntivos atrapan los microorganismos, digierensus proteínas en péptidos y los expresan en su superficie uni-dos a las moléculas del MHC, que están especializadas en lapresentación de péptidos en el sistema inmunitario adaptativo.Las células dendríticas transportan su cargamento antigénicohasta los ganglios linfáticos de drenaje y fijan su residencia enlas mismas regiones ganglionares por las que constantementerecirculan los linfocitos T vírgenes. Por tanto, la concentracióndel antígeno bajo una forma reconocible en el lugar anatómico

correcto dispara claramente las posibilidades de que un linfo-cito encuentre aquel antígeno al que correspondan sus recep-tores. Las células dendríticas también se encargan de exhibiren otros tejidos linfáticos los péptidos de los microbios quepenetran, como en el bazo.

Los microorganismos íntegros o los antígenos microbianosque llegan a los ganglios linfáticos y al bazo son reconocidospor linfocitos B específicos en su forma sin procesar (natural).También hay APC especializadas quemuestran los antígenos alos linfocitos B.

Reconocimiento del antígeno por los linfocitosHay linfocitos específicos frente a un gran número de antígenosantes de exponerse al antígeno y, cuando un antígeno entra,selecciona las células específicas y las activa (fig. 1-7). Este con-cepto fundamental se denomina hipótesis de la selecciónclonal. La indicó por primera vez Niels Jerne en 1955 y fueenunciada de forma más clara por Macfarlane Burnet en1957, como una hipótesis que explica cómo puede responderel sistema inmunitario a un gran número y variedad de antí-genos. Según esta hipótesis, se desarrollan clones de linfocitosespecíficos frente al antígeno antes de exponerse al antígenoe independientemente de él. Un «clon» se refiere a un lin-focito de una especificidad y su progenie. Una característicadel sistema inmunitario es que genera un número muyelevado de clones durante la maduración de los linfocitos, lo

[(Figura_6)TD$FIG]

Célulaproductora deanticuerpos

Linfocito Tefector

Activacióndel linfocito

Eliminacióndel antígeno

Contención(homeostasis)

MemoriaReconocimientodel antígeno

Inmunidadhumoral

Inmunidadcelular

Célulasmemoria

supervivientes

Célulapresentadorade antígeno

Linfocito Tvirgen

Linfocito Bvirgen

0 7 14 21Días después de la exposición

Apoptosis

Eliminaciónde antígenos

Expansiónclonal

Diferenciación

FIGURA1-6 Fases de las respuestas inmunitarias adaptativas. Las respuestas inmunitarias adaptativas constan de fases distintas; las tres primeras son elreconocimiento del antígeno, la activación de los linfocitos y la eliminación del antígeno (la fase efectora). La respuesta se contrae (declina) a medida que los linfocitos estimulados por elantígeno mueren por apoptosis, lo que restaura la homeostasis, y las células específicas frente al antígeno que sobreviven son responsables de la memoria. La duración de cada fase puedevariar en diferentes respuestas inmunitarias. El eje y representa una medida arbitraria de la magnitud de la respuesta. Estos principios se aplican a la inmunidad humoral (mediada porlinfocitos B) y a la inmunidad celular (mediada por linfocitos T).

GENERALIDADES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS A LOS MICROBIOS 11©

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que maximiza el potencial de reconocimiento de microbiosdiversos.

La activación de linfocitos T vírgenes requiere el reconoci-miento de complejos péptido-MHC presentados en las célulasdendríticas. La naturaleza del antígeno que activa los linfoci-tos T (es decir, péptidos unidos a moléculas del MHC) aseguraque estos linfocitos puedan interactuar solo con otras células(porque las moléculas del MHC son proteínas de superficie) yno con el antígeno libre. Esta característica es necesaria, porquetodas las funciones de los linfocitos T dependen de sus interac-ciones físicas con otras células. Para responder, los linfocitos Tdeben reconocer no solo antígenos, sino otras moléculas, lla-madas coestimuladores, que losmicrobios inducen en las APC.El reconocimiento del antígeno proporciona especificidad a larespuesta inmunitaria y la necesidad de coestimulación ase-gura que los linfocitos T respondan a los microbios (los induc-tores demoléculas coestimuladoras) y no a sustancias inocuas.

Los linfocitos B usan sus receptores para el antígeno(moléculas de anticuerpo unidas a la membrana) para reco-nocer antígenos de tipos químicos muy diferentes.

La unión del antígeno a sus receptores y otras señalesinducen la proliferación y diferenciación del linfocito. Lasreacciones y funciones de los linfocitos T y B difieren de formamuy importante, y es mejor considerarlas por separado.

Inmunidad celular: activación de linfocitos T y eliminaciónde microbios intracelularesLos linfocitos T CD4+ cooperadores activados proliferan y sediferencian en células efectoras, cuyas funciones están media-das en gran medida por las citocinas secretadas. Una de lasprimeras respuestas de los linfocitos T CD4+ cooperadores es la

secreción de la citocina interleucina 2 (IL-2). La IL-2 es unfactor de crecimiento que actúa sobre los linfocitos activadospor el antígeno y estimula su proliferación (expansión clonal).Parte de la progenie se diferencia en células efectoras quepueden secretar diferentes grupos de citocinas y así realizardiferentes funciones. Muchas de estas células efectoras aban-donan los órganos linfáticos donde se generaron ymigran a laszonas de infección e inflamación acompañante. Cuando estosefectores diferenciados se encuentran de nuevo conmicrobiosasociados a células, se activan para realizar las funciones res-ponsables de la eliminación de los microbios. Algunos linfoci-tos T efectores de la línea cooperadora CD4+ secretan citocinasque reclutan leucocitos y estimulan la producción de sus-tancias microbicidas en los fagocitos. De este modo, estos lin-focitos T cooperadores ayudan a los fagocitos a matar a losmicroorganismos infecciosos. Otros linfocitos T CD4+ efectoressecretan citocinas que estimulan la producción de una claseespecial de anticuerpos llamada inmunoglobulina E (IgE), yactivan leucocitos llamados eosinófilos, que son capaces dematar parásitos que pueden ser demasiado grandes para fago-citarlos. Como expondremos a continuación, algunos linfoci-tos T CD4+ cooperadores permanecen en los órganos linfáticosy estimulan las respuestas de los linfocitos B.

Los linfocitos CD8+ activados proliferan y se diferencianen CTL que matan a células que albergan microbios en sucitoplasma. Estos microbios pueden ser virus que infectanmuchos tipos de células o bacterias que son ingeridas por losmacrófagos, pero escapan de las vesículas fagocíticas hacia elcitoplasma (donde son inaccesibles a lamaquinaria lítica de losfagocitos, limitada en gran medida a las vesículas). Al destruira las células infectadas, los CTL eliminan los reservorios de lainfección.

Clones de linfocitosque maduran enórganos linfáticosgeneradores, sin

antígenos

Clones de linfocitosmaduros específicos

frente a diversosantígenos entran en

tejidos linfáticos

Los antígenosactivan

(«seleccionan»)clones específicosfrente a antígenos

Se produce larespuesta

inmunitaria específicafrente al antígeno

Precursorlinfocítico Linfocito

maduro

Antígeno X

Anticuerpoanti-X

FIGURA 1-7 Hipótesis de la selección clonal. Cada antígeno (X o Y) selecciona un clon preexistente de linfocitos específicos y estimula su proliferación ydiferenciación. El diagrama muestra solo linfocitos B que dan lugar a células efectoras secretoras de anticuerpos, pero se aplica el mismo principio a los linfocitos T.

12 Capítulo 1 – Propiedades y generalidades de las respuestas inmunitarias

Inmunidad humoral: activación de linfocitos B y eliminaciónde microbios extracelularesAl activarse, los linfocitos B proliferan y se diferencian encélulas que secretan diferentes clases de anticuerpos con dis-tintas funciones. La respuesta de los linfocitos B a los antígenosproteínicos requiere señales activadoras («cooperadoras») delos linfocitos T CD4+ (que es la razón histórica de llamar a estoslinfocitos T «cooperadores»). Los linfocitos B pueden respon-der a muchos antígenos no proteínicos sin la participación deotras células.

Parte de la progenie de los clones expandidos de linfocitos Bse diferencia en células plasmáticas secretoras de anticuerpos.Cada célula plasmática secreta anticuerpos que tienen lamismazona de unión al antígeno que los anticuerpos de su superficie(receptores del linfocito B), que reconocen en primer lugaral antígeno. Los polisacáridos y los lípidos estimulan la secre-ción, sobre todo, de la clase de anticuerpos llamada IgM. Losantígenos proteínicos inducen la producción de anticuerpos declases funcionales diferentes (IgG, IgA, IgE) a partir de un soloclon de linfocitos B. La producción de estos diferentes anti-cuerpos, todos con lamisma especificidad, se denomina cambiode clase y requiere la acción de linfocitos T cooperadores; pro-porciona plasticidad a la respuesta de anticuerpos, lo que lacapacita para intervenir en muchas funciones. Los linfocitos Tcooperadores también estimulan la producción de anticuerposcon una afinidad cada vez mayor por el antígeno. Este proceso,llamado maduración de la afinidad, mejora la calidad de larespuesta inmunitaria humoral.

La respuesta inmunitaria humoral combate los microbiosde muchas formas. Los anticuerpos se unen a los microbios yevitan que infecten a las células, con lo que «neutralizan» a losmicrobios y bloquean su capacidad para infectar las células delanfitrión o colonizar los tejidos. De hecho, los anticuerpos sonlos únicos mecanismos de la inmunidad adaptativa que impi-den que se establezca una infección; esta es la razón por la quela producción de anticuerpos potentes es un objetivo clave dela vacunación. Los anticuerpos IgG cubren a losmicrobios y losdirigen hacia la fagocitosis, porque los fagocitos (neutrófilos ymacrófagos) expresan receptores para las colas de la IgG. LaIgG y la IgM activan al sistema del complemento, a través dela vía clásica, y los productos del complemento promueven lafagocitosis y la destrucción de losmicrobios. Algunos anticuer-pos sirven a funciones especiales en zonas anatómicas parti-culares. La IgA la secreta el epitelio de la mucosa y neutralizalos microbios en las luces de los aparatos respiratorio y diges-tivo (y otros tejidos mucosos). La IgG materna se transportaactivamente a través de la placenta y protege al recién nacidohasta que su sistema inmunitario madure. La mayoría delos anticuerpos tienen semividas de unos pocos días, peroalgunos anticuerpos IgG tienen semividas de unas 3 semanas.Algunas células plasmáticas secretoras de anticuerposmigrana lamédula ósea y viven durante años, con lo que continúan pro-duciendo cantidades bajas de anticuerpos. Los anticuerpos quesecretan estas células plasmáticas de vida larga proporcionanprotección inmediata si el microbio vuelve a infectar al sujeto.La protección más eficaz la proporcionan las células memoriaque activa el microbio, y que se diferencian rápidamente paragenerar un gran número de células plasmáticas.

Memoria inmunitariaUna respuesta inmunitaria eficaz elimina los microbios queiniciaron la respuesta. A esto le sigue la fase de contención,en la que los clones expandidos de linfocitos mueren y serestaura la homeostasis.

La activación inicial de los linfocitos genera células memo-ria longevas, que pueden sobrevivir durante años después dela infección. Las células memoria combaten mejor los micro-bios que los linfocitos vírgenes, porque, como se mencionóantes, las células memoria representan una reserva expandidade linfocitos específicos frente al antígeno (más numerosa quelos linfocitos vírgenes específicos frente al antígeno), y lascélulas memoria responden con mayor rapidez y eficacia con-tra el antígeno que las células vírgenes. Esta es la razón por laque la generación de respuestas de memoria es otro objetivoimportante de la vacunación. Expondremos las propiedadesde los linfocitos memoria en los siguientes capítulos.

En el resto del libro describiremos con detalle las fases dereconocimiento, activación, regulación y efectora de las res-puestas inmunitarias innata y adaptativa. Los principios intro-ducidos en este capítulo recurren a lo largo de todo el libro.

RESUMEN

Y La inmunidadprotectora contra losmicrobios estámedia-da por las reacciones tempranas de la inmunidad innatay las respuestas más tardías de la inmunidad adapta-tiva. Las respuestas inmunitarias innatas son estimuladaspor estructuras moleculares compartidas por gruposde microbios y moléculas expresadas por células delanfitrión dañadas. La inmunidad adaptativa es especí-fica frente a diferentes antígenosmicrobianos ynomicro-bianos, y aumenta con exposiciones repetidas al antígeno(memoria inmunitaria).

Y La inmunidad humoral está mediada por los linfoci-tos B y sus productos secretados, los anticuerpos ysus funciones en la defensa contra los microbios extra-celulares. La inmunidad celular está mediada porlos linfocitos T y sus productos, como las citocinas, yes importante para la defensa contra los microbiosintracelulares.

Y La inmunidad puede adquirirse por una respuesta alantígeno (inmunidad activa) o conferirse mediante latransferencia de anticuerpos o células procedentes deun sujeto inmunizado (inmunidad pasiva).

Y El sistema inmunitario posee varias propiedades queson fundamentales para sus funciones normales. Entreellas están la especificidad frente a diferentes antígenos,un repertorio diverso capaz de reconocer una ampliavariedad de antígenos, el recuerdo de la exposición alantígeno, la capacidad de expandir rápidamente losclones de linfocitos específicos frente al antígeno, lasrespuestas especializadas frente a diferentes microbios,el mantenimiento de homeostasis y la capacidad dediscriminar entre antígenos extraños y propios.

Y Los linfocitos son las únicas células capaces de recono-cer de forma específica antígenos, y por ello son lasprincipales células de la inmunidad adaptativa. Lasdos principales subpoblaciones de linfocitos son los lin-focitos B y los linfocitos T, y difieren en sus receptorespara el antígeno y en sus funciones. La célula presen-tadora de antígenos especializada captura antígenosmicrobianos y los muestra para que sean reconocidospor los linfocitos. La eliminación de los antígenosrequiere a menudo la participación de varias célulasefectoras.

Y La respuesta inmunitaria adaptativa la inicia el recono-cimiento de antígenos extraños por linfocitos especí-ficos. Los linfocitos responden mediante proliferación

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y diferenciación en células efectoras, cuya funciónes eliminar al antígeno y convertirse en células me-moria, que muestran respuestas potenciadas ante pos-teriores encuentros con el antígeno. La activaciónde los linfocitos requiere el antígeno y señales adicio-nales que pueden proporcionar los microbios o lasrespuestas inmunitarias innatas que se producen frentea ellos.

Y Los linfocitos T CD4+ cooperadores ayudan a losmacrófagos a eliminar los microbios ingeridos y a loslinfocitos B a producir anticuerpos. Los CTL CD8+ pro-vocan la lisis a las células que albergan microorganis-mos intracelulares, con lo que eliminan los reservoriosde la infección. Los anticuerpos, los productos de loslinfocitos B, neutralizan la infecciosidad de los micro-bios y promueven su eliminación por los fagocitos y porla activación del sistema del complemento.

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14 Capítulo 1 – Propiedades y generalidades de las respuestas inmunitarias