Servicio de Ginecologia Oncologica.

Hospital Nacional Edgardo Rebagliatti Martins.

Red asistencial Rebagliatti.

EsSALUD

ESTUDIO PILOTO: UTILIDAD DEL TEST DE MAMMAPRINT EN EL MANEJO DE LAS PACIENTES CON CANCER DE MAMA en el servicio de ginecologia

oncologica del Rebagliatti

PROYECTO DE ESTUDIO

Dr Manuel Fernandez, Dr Oscar Alvarez, Dr Moises Assayag, Dr Valentin Jaimes, Dr Mario Gamarra, Dra Silay Becerra, Dra Augusta Nuñez, Dra

Shaaron Saavedra, Dr Enrique Vidal, Dr Gilmar Greeson, Dr Miguel Matute Correa, Dr Lewis Ramos.

LIMA - PERU

2010

CAPITULO I

1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

UTILIDAD DEL TEST DE MAMMAPRINT EN EL MANEJO DE LAS PACIENTES CON CANCER DE MAMA en servicio de Ginecologia Oncologica y mamaria del Hospital Edgardo Rebagliatti.

1.1. IDENTIFICACION Y DESCRIPCION DEL PROBLEMA

Existe un número creciente de casos de cáncer de mama en Lima y a nivel nacional. El estadio clínico es un importante indicador de la extensión de la enfermedad y el pronóstico de la misma y sirve además de pauta para establecer las alternativas terapéuticas en las pacientes.

Sin embargo, se ha demostrado que las pacientes con cáncer de mama con un mismo estadio clínico pueden presentar distintas respuestas al tratamiento y diferente pronóstico.

Se han desarrollado distintas escalas de acuerdo a diversos criterios clínicos para determinar el riesgo de las pacientes con cáncer de mama e intentar establecer su pronóstico.

Los estudios de perfil genético han demostrado ser armas útiles en determinar las pacientes con alto riesgo de recurrencia y el pronóstico de las mismas. Empleadas como indicadores confiables pueden ser de ayuda en determinar el subgrupo de pacientes que se podrían beneficiar de tratamiento sistémico.

En nuestro medio, se ha empleado con buenos resultados el Oncotype Dx®. Otro test de perfil genético validado en distintos centros de referencia conocido como Mammaprint analiza 70 genes y aunque se ha empleado ampliamente en otros centros en nuestro medio aun no ha sido debidamente validado.

1.2. JUSTIFICACION E IMPORTANCIA DEL ESTUDIO

El perfil de expresión genética ha demostrado ser un factor pronóstico eficaz en las pacientes con cáncer de mama. Los estudios genéticos se emplean cada vez con más frecuencia.

En nuestro hospital, se ha empleado el sistema Oncotype Dx ® como sistema de análisis del perfil genético en pacientes con cáncer de mama.

El análisis del perfil genético empleando el sistema conocido como Mammaprint® ha sido reconocido en diversos centros de referencia a nivel mundial. El sistema de análisis requiere de una muestra conservada a temperatura ambiente la que es enviada a un laboratorio centralizado en Holanda.

Debido a que el sistema de análisis no se ha difundió ampliamente en nuestro medio es importante desarrollar un programa piloto de capacitación en la toma de muestra, preservación y transporte del material biológico recolectado, de forma que podamos desarrollar luego un programa adecuado para emplear este instrumento útil en el manejo de las pacientes con cáncer de mama.

1.3. ALCANCES Y LIMITACIONES

El Hospital Edgardo Rebagliatti Martins de Essalud, es un centro de referencia en el manejo del cáncer a nivel nacional. Un grupo importante de pacientes acude o es referenciado anualmente a este hospital para recibir atención médica especializada.

La cantidad de pacientes que se registran en el hospital facilita el encontrar el número de pacientes con las características requeridas en el periodo de estudio.

Aun cuando los cirujanos del Servicio de Ginecologia oncologica están capacitados en distintas técnicas quirúrgicas. Nunca han participado en el proceso de toma de muestra y conservación de la misma requeridas para este tipo de estudio.

1.4. FORMULACION DEL PROBLEMA

El análisis del perfil de expresión genética mediante el sistema de Mammaprint es una herramienta de utilidad demostrada en el manejo de las pacientes con cáncer de mama.

¿Es posible desarrollar con éxito el análisis del sistema Mammaprint en nuestras pacientes?

1.5. OBJETIVOS

1.5.1. GENERAL

Determinar la viabilidad de la técnica de toma de muestra y procesamiento de la misma para el desarrollo del perfil de expresión genética Mammaprint en nuestro medio.

1.5.2. ESPECIFICOS

1.5.2.a. Emplear el sistema de Mammaprint como herramienta de valor pronóstico en las pacientes con cáncer de mama.

1.5.2.b. Utilizar el perfil de expresión genética Mammaprint como un indicador para determinar el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama.

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CAPITULO II

2. MARCO TEORICO

2.1. MARCO TEORICO

El cáncer de mama se ha convertido en los últimos años en una de las neoplasias mas importantes en el mundo. En nuestro país, los reportes acerca de incidencia y mortalidad han demostrado incrementos importantes en el número de nuevos casos detectados así como los decesos por ésta enfermedad. En nuestra Instituciòn y especificamente en el HNERM…

La creciente incidencia del cáncer de mama y el desarrollo de técnicas más avanzadas en el manejo del cáncer de mama ha permitido mejorar la sobrevida.

El estudio de grandes poblaciones a nivel mundial ha demostrado que pacientes con diagnóstico de cáncer de mama en estadios clínicos similares se comportan de manera diferente y responden de manera distinta a los esquemas de tratamiento convencionales.

En consideración a lo antes expuesto se han diseñado sistemas de clasificación considerando diversos criterios clínicos o patológicos como factor pronóstico en pacientes con cáncer de mama.

El sistema Adjuvant! Online emplea un software en el que se introducen los datos de las variables clínicas y del tumor primario. El sistema estadístico analiza las variables y da como resultado un valor porcentual que predice el riesgo de recurrencia de la enfermedad o mortalidad por la misma y las compara de acuerdo al uso de tratamiento complementario con hormonoterapia, quimioterapia o ambas.

Por su parte el Nottingham Prognostic Index es un sistema desarrollado desde hace casi 20 años y en el que se analizan características del tumor primario y de los ganglios metastásicos. Un sistema que asigna valores distintos de acuerdo con cada variable descrita propone reconocer las pacientes con cáncer de mama que se beneficiarían de tratamiento con quimioterapia.

Otro sistema de análisis es el propuesto por The Saint Gallen International Expert Consensus donde se propone determinar el alto o bajo riesgo de una paciente de desarrollar metástasis a

distancia y la sobrevida global. Todos estos sistemas de clasificación clínico patológica se han desarrollado con una certeza variable de acuerdo al test elegido.

En los últimos años de han desarrollado además, dos sistemas distintos que analizan el perfil genético de los tumores primarios de las pacientes con cáncer de mama. El resultado del análisis da como resultado un valor que en una escala numérica representa el riesgo de recurrencia de la enfermedad o la sobrevida respecto a la misma.

El primero, conocido como Oncotype Dx® es el análisis del tumor primario en busca de 21 genes que han demostrado tener relación con la biología molecular de la neoplasia y por tanto ser una variable de valor pronóstico en el análisis de las pacientes con cáncer de mama.

La identificación de los genes en el tumor primario requiere de una muestra representativa del mismo. Se identifican los genes considerados de riesgo y se emplea una escala numérica que asigna distintos valores a cada una de las variables de estudio (en este caso genes). El resultado de la operacionalización da un resultado numérico al que se asigna de acuerdo a una escala la probabilidad de recurrencia.

Un segundo sistema, Mammaprint® desarrollado por un grupo de investigadores en Holanda se desarrolla en base al análisis de 70 genes en el tumor primario.

Distintos estudios han comparado ambos sistemas e intentado determinar sus ventajas y falencias. El Mammaprint por ejemplo facilita el análisis de sus resultados al agrupar los resultados en dos grupos (alto y bajo riesgo). En comparación con Oncotype Dx en donde también se asigna un grupo como riesgo intermedio. La principal ventaja de esta variación es que permite reconocer claramente las pacientes que se beneficiarían de tratamiento sistémico.

Oncotype Dx se ha validado como una prueba pronóstica y se ha interpretado como una prueba predictiva de respuesta al tamoxifeno y al cytoxan, methotrexate y fluoruracilo con o sin tamoxifeno. El Mammaprint se ha validado como una prueba pronóstica y no ha sido formalmente validada como prueba prueba de valor predictivo en regímenes de quimioterapia u hormonoterapia.

El test de Mammaprint requiere de material biológico conservado a temperatura ambiente y analizado en un laboratorio centralizado en Holanda. La toma de la muestra requiere de una técnica algo más complicada y con costos mayores.

Sin embargo, distintos estudios han demostrado también una mayor sensibilidad y especificidad en el uso del Mammaprint como herramienta en el manejo de las pacientes con cáncer de mama.

En nuestro medio empleamos el sistema Oncotype Dx en pacientes con cáncer de mama temprano y que cumplen con los requisitos establecidos por los diseñadores del estudio. El sistema Mammaprint no ha sido en cambio tan difundido en nuestro país. Quizá los costos elevados y la mayor complejidad en el procesamiento de la muestra hayan sido vistas como limitantes para utilizar esta técnica.

2.2. HIPOTESIS

Es posible emplear el sistema Mammaprint como una herramienta útil en el manejo de las pacientes con cáncer de mama en el Hospital Edgardo Rebagliatti Martins.

CAPITULO III

3. METODO

3.1. DIMENSION ESPACIAL Y TEMPORAL DEL ESTUDIO

Determinar la viabilidad del análisis con el sistema Mammaprint en las pacientes con cáncer de mama en el Hospital Edgardo Rebagliatti Martins.

3.2. TIPO Y DISEÑO DE INVESTIGACION

Estudio prospectivo, observacional, analítico.

3.3. POBLACION DE MUESTRA. UNIDAD DE ANALISIS

A partir del 1 de Julio del 2010 se analizarán los tumores primarios de las pacientes con cáncer de mama que cumplan los criterios de inclusión y exclusión.

Se recolectaran 30 muestras correspondientes a 30 pacientes diferentes con cáncer de mama utilizando el kit de toma de muestra y empleando el sistema de preservación de la misma provista por los laboratorios de Mammaprint.

3.4. INSTRUMENTOS DE INVESTIGACION: RECOLECCION DE DATOS, VALIDEZ, PRECISION Y CODIFICACION DE DATOS

3.4.1. CRITERIOS DE SELECCIÓN

CRITERIOS DE INCLUSION

- Pacientes con diagnostico histopatológico de carcinoma infiltrante de mama

- Axila clínicamente negativa

- Tamaño del tumor primario menor o igual a 2 o 3 cm de diámetro mayor.

- Axila clínicamente negativa

- Pacientes menores de 61 años.

CRITERIOS DE EXCLUSION

- Pacientes sin estudio anatomopatologico detallado en nuestra institución del tumor primario.

- Aquellos con diagnóstico anatomo patológico de Carcinoma in situ

- Pacientes con enfermedad clínica evidente en la axila

- Pacientes mayores de 60 años.

3.4.2. RECOLECCION DE DATOS

Los datos se recolectan de las historias clínicas registradas en el Hospital Edgardo Rebagliatti Martins de acuerdo a ficha adjunta se recolectaron datos referentes a datos epidemiológicos y características clínicas e histopatológicas consideradas de interés de acuerdo con la bibliografía actualmente disponible. Los datos así obtenidos fueron ingresados a una base de datos que permitiera su análisis estadístico.

CAPITULO IV

4. RESULTADOS

4.1. PRESENTACION Y ESTRATEGIAS DE ANALISIS

Los resultados obtenidos serán presentados en tablas y gráficos. Se realizara el análisis estadístico de los resultados comparando cada una de las variables estudiadas para determinar la significancia estadística de cada una como valor predictivo pronostico de metástasis axilar.