Pruebas de Pruebas de Funcionamiento Funcionamiento

HepáticoHepático

Función Hepática NormalFunción Hepática Normal

El Hígado es el principal centro de El Hígado es el principal centro de síntesis de proteínas plasmáticas, síntesis de proteínas plasmáticas, lípidos endógenos y lipoproteínas, lípidos endógenos y lipoproteínas, especialmente colesterol, factores especialmente colesterol, factores de coagulación y de coagulación y glucógeno/glucosa.glucógeno/glucosa.

Es un componente fundamental Es un componente fundamental del sistema reticuloendotelial, y las del sistema reticuloendotelial, y las células de Kupffer constituyen el células de Kupffer constituyen el principal centro de defensa frente principal centro de defensa frente a las bacterias intestinales y la a las bacterias intestinales y la sede más importante de sede más importante de eliminación de la circulación de los eliminación de la circulación de los complejos antígeno-anticuerpo; complejos antígeno-anticuerpo;

Implicado en el almacenamiento Implicado en el almacenamiento de energía en forma de glucógeno de energía en forma de glucógeno procedente de la glucosa, además procedente de la glucosa, además de en el almacenamiento de hierro de en el almacenamiento de hierro y vitaminas A, D y B12.y vitaminas A, D y B12.

Funciones metabólicasFunciones metabólicas

Implicado en la eliminación de la Implicado en la eliminación de la bilirrubina, síntesis de ácidos biliares, de bilirrubina, síntesis de ácidos biliares, de importancia capital en la absorción de importancia capital en la absorción de grasa por el intestino.grasa por el intestino.

Es la principal localización del ciclo de Es la principal localización del ciclo de la urea, esencial para convertir el ión la urea, esencial para convertir el ión amonio en urea, sintetiza lipoproteínas amonio en urea, sintetiza lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de baja de muy baja densidad (VLDL), de baja densidad (LDL), de alta densidad (HDL).densidad (LDL), de alta densidad (HDL).

Es el principal centro de Es el principal centro de gluconeogénesis y de gluconeogénesis y de almacenamiento de glucógeno.almacenamiento de glucógeno.

Bajo la influencia de insulina y Bajo la influencia de insulina y glucagón regula la concentración de glucagón regula la concentración de glucosa en plasma.glucosa en plasma.

BilirrubinaBilirrubina

Es el metabolito más grande del grupo Es el metabolito más grande del grupo hem, que tiene lugar principalmente hem, que tiene lugar principalmente en el bazo, y es transportada al en el bazo, y es transportada al hígado unida a albúmina.hígado unida a albúmina.

Los valores de la bilirrubina Los valores de la bilirrubina normalmente alcanzan un pico entre normalmente alcanzan un pico entre los 14 y 18 años, descendiendo a los los 14 y 18 años, descendiendo a los valores normales alrededor de los 25 valores normales alrededor de los 25 años.años.

Otras pruebas metabólicasOtras pruebas metabólicas

AmoníacoAmoníaco

Es el principal derivado del Es el principal derivado del metabolismo de los aminoácidos, metabolismo de los aminoácidos, que tiene lugar en el hígado a través que tiene lugar en el hígado a través del ciclo de la urea.del ciclo de la urea.

Se observan niveles elevados de Se observan niveles elevados de amoníaco en la cirrosis, en el fallo amoníaco en la cirrosis, en el fallo hepático agudo, la acumulación de hepático agudo, la acumulación de amoníaco esta asociada a disfunción amoníaco esta asociada a disfunción cerebral.cerebral.

LípidosLípidos

El hígado es el principal centro de El hígado es el principal centro de síntesis del colesterol, las síntesis del colesterol, las apolipoproteínas y todas las apolipoproteínas y todas las proteínas circulantes.proteínas circulantes.

En la cirrosis, los niveles de lípidos y En la cirrosis, los niveles de lípidos y lipoproteínas a menudo descienden lipoproteínas a menudo descienden debido a la disminución de la síntesis debido a la disminución de la síntesis hepática.hepática.

Ácidos biliaresÁcidos biliares

Los ácidos biliares son: ácido cólico y Los ácidos biliares son: ácido cólico y quenodeoxicólico; al ser quenodeoxicólico; al ser metabolizados por bacterias, metabolizados por bacterias, producen los ácidos biliares producen los ácidos biliares secundarios litocólico, deoxicólico y secundarios litocólico, deoxicólico y ursodeoxicólico.ursodeoxicólico.

Los hepatocitos producen ácidos Los hepatocitos producen ácidos biliares a partir del colesterol para biliares a partir del colesterol para facilitar la absorción de grasa por facilitar la absorción de grasa por el intestino, se almacenan en la el intestino, se almacenan en la vesícula biliar y se liberan al vesícula biliar y se liberan al intestino después de las comidas intestino después de las comidas por acción de la colecistocinina. por acción de la colecistocinina.

En la cirrosis se observa un En la cirrosis se observa un descenso desproporcionado de los descenso desproporcionado de los niveles del ácido cólico.niveles del ácido cólico.

Funciones de SíntesisFunciones de Síntesis

Síntesis de proteínasSíntesis de proteínas

El hígado es el lugar de la mayor El hígado es el lugar de la mayor parte de las proteínas plasmáticas.parte de las proteínas plasmáticas.

En muchas enfermedades hepáticas En muchas enfermedades hepáticas descienden los niveles en plasma de descienden los niveles en plasma de proteínas sintetizadas en el hígado; proteínas sintetizadas en el hígado; generalmente el descenso es mayor generalmente el descenso es mayor en las enfermedades hepáticas en las enfermedades hepáticas crónicas, sobre todo en la cirrosis.crónicas, sobre todo en la cirrosis.

AlbúminaAlbúmina

Es la más importante de las Es la más importante de las proteínas producidas por el hígado, proteínas producidas por el hígado, la tasa normal es de 120mg/kg/día.la tasa normal es de 120mg/kg/día.

La disminución de los niveles de La disminución de los niveles de albúmina es uno de los principales albúmina es uno de los principales síntomas para el pronóstico de los síntomas para el pronóstico de los pacientes con cirrosis.pacientes con cirrosis.

Factores coagulantesFactores coagulantes

Entre las pruebas de laboratorio más Entre las pruebas de laboratorio más frecuentes para la detección de frecuentes para la detección de anormalidades de la coagulación anormalidades de la coagulación asociadas al hígado se encuentra el asociadas al hígado se encuentra el tiempo de Protrombina.tiempo de Protrombina.

Localización celular de las Localización celular de las enzimasenzimas

Las enzimas que se miden Las enzimas que se miden normalmente se encuentran en normalmente se encuentran en localizaciones específicas en el localizaciones específicas en el interior del hepatocito.interior del hepatocito.

Enzimas citoplasmáticas se Enzimas citoplasmáticas se encuentran la Lactato encuentran la Lactato Deshidrogenasa (LDH), la Deshidrogenasa (LDH), la Aspartato Aminotransferasa (AST), Aspartato Aminotransferasa (AST), la Alanina Aminotransferasa (ALT).la Alanina Aminotransferasa (ALT).

La enzima mitocondrial es la La enzima mitocondrial es la isoenzima mitocondrial de la AST. isoenzima mitocondrial de la AST.

Las enzimas canaliculares son la Las enzimas canaliculares son la Fosfatasa Alcalina y la Gamma-Fosfatasa Alcalina y la Gamma-Glutamiltransferasa (GGT). Glutamiltransferasa (GGT).

Mecanismos de liberación de Mecanismos de liberación de las enzimaslas enzimas

El patrón de daño más común es el El patrón de daño más común es el daño irreversible en la membrana daño irreversible en la membrana celular que acompaña a la muerte celular que acompaña a la muerte celular, que lleva a que se filtren las celular, que lleva a que se filtren las enzimas citoplasmáticas. enzimas citoplasmáticas.

El alcohol provoca rápidamente la El alcohol provoca rápidamente la liberación de AST por los hepatocitos y liberación de AST por los hepatocitos y su expresión en la superficie celular. su expresión en la superficie celular.

La acumulación de ácidos biliares en la La acumulación de ácidos biliares en la obstrucción canalicular causa la obstrucción canalicular causa la liberación de fragmentos de membrana liberación de fragmentos de membrana a las que están unidas la enzimas a las que están unidas la enzimas canaliculares.canaliculares.

Enzimas que reflejan Enzimas que reflejan principalmente daño celular.principalmente daño celular.

Los marcadores más importantes Los marcadores más importantes de daño celular son las enzimas de daño celular son las enzimas citoplasmáticas y mitocondriales.citoplasmáticas y mitocondriales.

La causa más común de los niveles La causa más común de los niveles elevados de ALT es la enfermedad elevados de ALT es la enfermedad hepática.hepática.

En la mayoría de las formas de daño En la mayoría de las formas de daño hepatocelular agudo, al principio el hepatocelular agudo, al principio el nivel de AST será mayor que el de nivel de AST será mayor que el de ALT, al cabo de entre 24 y 48 horas, ALT, al cabo de entre 24 y 48 horas, sobre todo si persiste el daño, la ALT sobre todo si persiste el daño, la ALT alcanza niveles mayores que la AST.alcanza niveles mayores que la AST.

En el daño hepático alcohólico En el daño hepático alcohólico agudo, el aumento de los niveles de agudo, el aumento de los niveles de AST normalmente persistente, es AST normalmente persistente, es debido a la mayor vida media de la debido a la mayor vida media de la AST mitocondrial.AST mitocondrial.

En el daño hepático crónico los En el daño hepático crónico los niveles elevados de ALT son más niveles elevados de ALT son más frecuentes que los de AST sin frecuentes que los de AST sin embargo a medida que progresa la embargo a medida que progresa la fibrosis, la actividad de la ALT fibrosis, la actividad de la ALT normalmente disminuye de modo normalmente disminuye de modo que en el momento en que se que en el momento en que se presenta la cirrosis, los niveles de presenta la cirrosis, los niveles de AST son mayores. AST son mayores.

Enzimas que reflejan Enzimas que reflejan principalmente daño principalmente daño

canalicular.canalicular.

Marcadores de infección Marcadores de infección por virus de la hepatitispor virus de la hepatitis

Hepatitis AHepatitis A

Virus de la Hepatitis AVirus de la Hepatitis A

Familia PicornavirusFamilia Picornavirus

Virus RNAVirus RNA

Mecanismo de transmisión: fecal-oralMecanismo de transmisión: fecal-oral

Periodo de incubación menor a 1 mesPeriodo de incubación menor a 1 mes

Evolución temporal de los Evolución temporal de los antígenos virales y los anticuerpos antígenos virales y los anticuerpos

antivirales antivirales

La respuesta inicial es la aparición La respuesta inicial es la aparición de de IgM-antiVHAIgM-antiVHA

a.a. Se desarrollan entre 2-3 semanas Se desarrollan entre 2-3 semanas después de la infeccióndespués de la infección

b.b. Persisten entre 2-6 meses después Persisten entre 2-6 meses después de la infecciónde la infección

……

Hay aumento de los niveles de AST y Hay aumento de los niveles de AST y ALT después de la aparición de los ALT después de la aparición de los anticuerposanticuerpos

Los anticuerpos IgG se desarrollan Los anticuerpos IgG se desarrollan entre las samanas 1y 2 en las que entre las samanas 1y 2 en las que aparecieron los anticuerpos IgM; aparecieron los anticuerpos IgM; normalmente permanecen positivos normalmente permanecen positivos por el resto de la vida.por el resto de la vida.

Los síntomas normalmente aparecen Los síntomas normalmente aparecen aproximadamente al mismo tiempo aproximadamente al mismo tiempo que se desarrollan los anticuerposque se desarrollan los anticuerpos

Los síntomas normalmente Los síntomas normalmente comienzan a remitir comienzan a remitir espontáneamente en varias semanasespontáneamente en varias semanas

DiagnosticoDiagnostico

El diagnostico de la hepatitis A aguda El diagnostico de la hepatitis A aguda se basa en la identificación del se basa en la identificación del anticuerpo IgM contra VHA en el anticuerpo IgM contra VHA en el suero de la persona ademas de los suero de la persona ademas de los signos clinicos de hepatitis agudasignos clinicos de hepatitis aguda

La busqueda de anticuerpos totales La busqueda de anticuerpos totales contra VHA no es util en el dx, pero contra VHA no es util en el dx, pero es una forma de valorar la inmunidad es una forma de valorar la inmunidad contra la hepatitis mencionada.contra la hepatitis mencionada.

Virus de la hepatitis BVirus de la hepatitis B

Miembro de la familia hepadnavirusMiembro de la familia hepadnavirus Virus DNAVirus DNA Mecanismo de transmisión Mecanismo de transmisión ParenteralParenteral Contacto sexualContacto sexual Madre-lactanteMadre-lactante Periodo de incubación de 45-180 Periodo de incubación de 45-180

díasdías

Virus de la hepatitis BVirus de la hepatitis B Su genoma comprende DNA con doble Su genoma comprende DNA con doble

filamento que posee cuatro estrucuturas de filamento que posee cuatro estrucuturas de lectura abierta con superposicion parcial, que lectura abierta con superposicion parcial, que codifican los siguientes genes: codifican los siguientes genes:

Gen S: HBsAg. Pre-S1 interviene en el Gen S: HBsAg. Pre-S1 interviene en el reconocimiento del VHB por los receptores de reconocimiento del VHB por los receptores de los hepatocitos.los hepatocitos.

Gen C: HBcAg y HBeAgGen C: HBcAg y HBeAg Gen P: polimerasa de VHBGen P: polimerasa de VHB Gen X: HBxAg, posee funciones de Gen X: HBxAg, posee funciones de

transactivación de varios genes del virus y del transactivación de varios genes del virus y del huéspedhuésped

El virion intacto es una particula con El virion intacto es una particula con doble pared y una cubierta de HBsAg; una doble pared y una cubierta de HBsAg; una nucelocapside de HBcAg y una polimerasa nucelocapside de HBcAg y una polimerasa activa, que se une a una sola molecula activa, que se une a una sola molecula del DNA de doble filamento del VHBdel DNA de doble filamento del VHB

La produccion de grandes cantidades de La produccion de grandes cantidades de VHB en el suero tambien producen VHB en el suero tambien producen HBeAG, de tal forma que se vuelve un HBeAG, de tal forma que se vuelve un marcador indirecto de los niveles altos de marcador indirecto de los niveles altos de replica viral.replica viral.

Evolución temporal de los Evolución temporal de los antígenos virales y los anticuerpos antígenos virales y los anticuerpos

antiviralesantivirales El marcador serológico inicial de la infección es el HBsAg El marcador serológico inicial de la infección es el HBsAg

detectable 2-3 meses después de la infeccióndetectable 2-3 meses después de la infección Indicadores de replicación activa: HBeAg, polimerasa DNAy Indicadores de replicación activa: HBeAg, polimerasa DNAy

VHB-DNA; se detectan en suero antes de que aumente la VHB-DNA; se detectan en suero antes de que aumente la actividad de la aminotransferasaactividad de la aminotransferasa

En terminos generales, al comenzar la enfermedad En terminos generales, al comenzar la enfermedad comienzan a disminuir VHB-DNA y HBeAg y pueden no comienzan a disminuir VHB-DNA y HBeAg y pueden no detectarce en forma absoluta para la fecha en que alcanza detectarce en forma absoluta para la fecha en que alcanza su maximo la enfermedad clinicasu maximo la enfermedad clinica

Al comenzar los sintomas aparece IgM anti-HBc Al comenzar los sintomas aparece IgM anti-HBc acompañada de un aumento de AST y ALT 4-6 semanas acompañada de un aumento de AST y ALT 4-6 semanas mas tarde.mas tarde.

Con la recuperación de la infección Con la recuperación de la infección aguda desaparecen HBsAg y HBeAg aguda desaparecen HBsAg y HBeAg aparecen anti-HBs y antiHBe.aparecen anti-HBs y antiHBe.

El desarrollo de los anti-HBs es El desarrollo de los anti-HBs es normalmente el último marcador de normalmente el último marcador de la recuperación y se cree que es un la recuperación y se cree que es un indicador de la eliminación el virus.indicador de la eliminación el virus.

Diagnostico Diagnostico

Se basa en la detección de HBsAg en Se basa en la detección de HBsAg en suero mas signos clínicos de la suero mas signos clínicos de la enfermedad, sin embargo tambien enfermedad, sin embargo tambien puede aparecer en la hepatitis crónica o puede aparecer en la hepatitis crónica o en el estado de portador.en el estado de portador.

Por esto lo mejor es valorar IgM anti-Por esto lo mejor es valorar IgM anti-HBc, ya que su nivel aumenta HBc, ya que su nivel aumenta tempranamente y desaparece en tempranamente y desaparece en termino de 6-12 meses de comenzar la termino de 6-12 meses de comenzar la enfermedad.enfermedad.

No son utlies la identificación de HBeAg, No son utlies la identificación de HBeAg, anticuerpo contra Hbe, DNA-VHB en el anticuerpo contra Hbe, DNA-VHB en el diagnostico de la hepatitis Bdiagnostico de la hepatitis B

Pero si lo son para valorar el Pero si lo son para valorar el PRONOSTICO; ya que personas que PRONOSTICO; ya que personas que siguen mostrando positividad de DNA-siguen mostrando positividad de DNA-VHB, de HBeAg o de ambos 6 meses VHB, de HBeAg o de ambos 6 meses despues de comenzar los intomas muy despues de comenzar los intomas muy probablemente terminaran por mostrar probablemente terminaran por mostrar una hepatitis crónica.una hepatitis crónica.

Hepatitis CHepatitis C

Familia FlaviviridaeFamilia Flaviviridae Virus RNAVirus RNA Mecanismo de transmisión Mecanismo de transmisión

predominantemente parenteral; la predominantemente parenteral; la transmisión sexuales rara.transmisión sexuales rara.

Periodo de incubación: 15-120 díasPeriodo de incubación: 15-120 días A diferencia de VHA y VHB, la infección A diferencia de VHA y VHB, la infección

crónica por VHC se produce en el 70% de los crónica por VHC se produce en el 70% de los individuos infectadosindividuos infectados

En la infección aguda como activa del En la infección aguda como activa del VHC es detectable el VHC es detectable el RNA-VHCRNA-VHC persistiendo en un punto avanzado del persistiendo en un punto avanzado del curso clínico de la enfermedad.curso clínico de la enfermedad.

Los Los anti-VHC anti-VHC surgen en una fecha algo surgen en una fecha algo tardía de la enfermedad aguda y quizá tardía de la enfermedad aguda y quizá no estén presentes para el momento en no estén presentes para el momento en que comienzen a surgir los síntomas y que comienzen a surgir los síntomas y el inremento de las aminotransferasas.el inremento de las aminotransferasas.

Si la hepatitis cede sola, pronto se torna Si la hepatitis cede sola, pronto se torna indetectable en suero el RNA-VHC, en esta indetectable en suero el RNA-VHC, en esta situación los títulos de los anticuerpos situación los títulos de los anticuerpos contra el virus por lo común son pequeños contra el virus por lo común son pequeños y al final terminan por ser indetectablesy al final terminan por ser indetectables

Sin embargo la principal complicación de Sin embargo la principal complicación de la hepatitis aguda es la aparicion de su la hepatitis aguda es la aparicion de su forma crónica; en esta situación sigue forma crónica; en esta situación sigue siendo detectable el RNA-VHC y por lo siendo detectable el RNA-VHC y por lo comun las aminotransferasas permanecen comun las aminotransferasas permanecen altas aunque a menudo siguen un perfil altas aunque a menudo siguen un perfil fluctuante.fluctuante.

Diagnostico Diagnostico

La prueba por excelencia para La prueba por excelencia para confirmar la presencia de la infección confirmar la presencia de la infección por HCV es la del RNA-VHC (PCR)por HCV es la del RNA-VHC (PCR)

Virus DVirus D

Virus RNA que solo se puede replicar Virus RNA que solo se puede replicar en presencia de HBsAgen presencia de HBsAg

Mecanismo de transmisión es Mecanismo de transmisión es parenteral y sexual.parenteral y sexual.

Individuos con riesgo máximo son los Individuos con riesgo máximo son los portadores crónicos de hepatitis Bportadores crónicos de hepatitis B

La hepatitis D es mas frecuente en La hepatitis D es mas frecuente en usuarios de drogas inyectables, usuarios de drogas inyectables, hemofílicos y enfermos de talasemia.hemofílicos y enfermos de talasemia.

Existen 2 perfiles clinicos: coinfección Existen 2 perfiles clinicos: coinfección y superinfección.y superinfección.

Coinfección:Coinfección: representa la aparición representa la aparición simultanea de las hepatitis agudas simultanea de las hepatitis agudas delta y por virus B.delta y por virus B.

El curso de esta forma d presentación El curso de esta forma d presentación es mas severo, a menudo atípico y es mas severo, a menudo atípico y tiene una tasa de mortalidad mayor tiene una tasa de mortalidad mayor que la del VHB solo.que la del VHB solo.

Diagnostico (coinfección)Diagnostico (coinfección)

Presentacion clinica de hepatitis Presentacion clinica de hepatitis agudaaguda

HBsAg HBsAg Anticuerpo contra VHD Anticuerpo contra VHD IgM-HBcIgM-HBc

Superinfección: Superinfección: es la aparición aguda es la aparición aguda por virus delta en un portador por virus delta en un portador crónico de antigeno de superficie de crónico de antigeno de superficie de hepatitis Bhepatitis B

La progresión de esta forma de La progresión de esta forma de infección es mas rápidainfección es mas rápida

Diagnostico (súper infección)Diagnostico (súper infección)

Cuadro clínico de hepatitis agudaCuadro clínico de hepatitis aguda Antigeno de superficie de hepatitis D Antigeno de superficie de hepatitis D

(HBsAg)(HBsAg) Anticuerpos contra VHDAnticuerpos contra VHD Ausencia de IgM-HBcAusencia de IgM-HBc

ENFERMEDADES HEPÁTICAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS AGUDASAGUDAS

Daño hapatocelular agudoDaño hapatocelular agudo

Ictericia colestacica u obstructivaIctericia colestacica u obstructiva

DAÑO HEPATOCELULAR AGUDODAÑO HEPATOCELULAR AGUDO

Causas Causas

Aproximadamente entre el 80% y el Aproximadamente entre el 80% y el 90% de los casos de daño 90% de los casos de daño hepatocelular agudo son debidos a hepatocelular agudo son debidos a infecciones viralesinfecciones virales

La hepatitis alcoholica representa el La hepatitis alcoholica representa el entre el 5% y el 10%entre el 5% y el 10%

Daño hepatocelular toxico o isquémicoDaño hepatocelular toxico o isquémico

Patrones de daño hepatocelular Patrones de daño hepatocelular agudoagudo

Daño inmunologicoDaño inmunologicoviralviral

Aumento gradual de los niveles de AST y Aumento gradual de los niveles de AST y ALTALT

Los niveles de fosfatasa alcalina suelen ser Los niveles de fosfatasa alcalina suelen ser normales o levemente elevadosnormales o levemente elevados

La GGT aumenta en la mayoría de los La GGT aumenta en la mayoría de los casos de daño hepatocelular agudocasos de daño hepatocelular agudo

TP generalmente normalTP generalmente normal

Patrones de daño hepatocelular Patrones de daño hepatocelular agudoagudo

Normalmente los niveles de AST y ALT Normalmente los niveles de AST y ALT alcanzan sus valores maximos(8-40 por alcanzan sus valores maximos(8-40 por encima de los limites de referencia) cuando encima de los limites de referencia) cuando se presenta la ictericia.se presenta la ictericia.

La tasa promedio de disminución de los La tasa promedio de disminución de los niveles e AST y ALT es del 10% al 12% al día. niveles e AST y ALT es del 10% al 12% al día.

Durante la recuperación, la bilirrubina total Durante la recuperación, la bilirrubina total esta representada por la esta representada por la δδ-bilirrubina que -bilirrubina que permanese alta 5 semanas como media.permanese alta 5 semanas como media.

Patrones de daño hepatocelular Patrones de daño hepatocelular agudoagudo

Daño directo Daño directo tóxico o isquémicotóxico o isquémico

Aumento importante de los niveles de AST y ALT Aumento importante de los niveles de AST y ALT alcanzando valores máximos ( más de 100 veces alcanzando valores máximos ( más de 100 veces por encima de los valores de referencia) en 24-48 por encima de los valores de referencia) en 24-48 hr del daño.hr del daño.

Los niveles de AST son normalmente mayores Los niveles de AST son normalmente mayores que los de ALTque los de ALT

Los niveles de AST y ALT disminuyen rapidamente Los niveles de AST y ALT disminuyen rapidamente y vuelven a la normalidad en poco tiempo.y vuelven a la normalidad en poco tiempo.

Patrones de daño hepatocelular Patrones de daño hepatocelular agudoagudo

Los niveles de bilirrubina aumentan Los niveles de bilirrubina aumentan minimamenteminimamente

TP, mas de 4 seg por encima de su TP, mas de 4 seg por encima de su valor de referencia en mas del 90% valor de referencia en mas del 90% de los casos, con pico a los 2 días de los casos, con pico a los 2 días para regresar a la normalidadadpara regresar a la normalidadad

Patrones de daño hepatocelular Patrones de daño hepatocelular agudoagudo

Daño hepático alcohólicoDaño hepático alcohólico

Los niveles de AST y ALT aumentan minimamenteLos niveles de AST y ALT aumentan minimamente

AST menos de 8 vecesAST menos de 8 veces ALT menos de 4 vecesALT menos de 4 veces ggtggt

Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperbilirrubinemia acompañados de incrementos hiperbilirrubinemia acompañados de incrementos moderados de la fosfatasa alcalinamoderados de la fosfatasa alcalina

La bilirrubina y TP siguen un patrón similar al del daño La bilirrubina y TP siguen un patrón similar al del daño hepatocelular, aunque los niveles de bilirrubina son hepatocelular, aunque los niveles de bilirrubina son ligeramente mayores en el daño hepático por alcohol.ligeramente mayores en el daño hepático por alcohol.

Marcadores de la gravedad del Marcadores de la gravedad del dañodaño

Los niveles plasmaticos de enzimas no Los niveles plasmaticos de enzimas no guarden relación con la gravedad del daño guarden relación con la gravedad del daño hepatocelular ni en terminos de grado de hepatocelular ni en terminos de grado de ictericia.ictericia.

El tiempo de protrombina es el mejor El tiempo de protrombina es el mejor indicador para la prognosis del daño indicador para la prognosis del daño hepatocelular agudo.hepatocelular agudo.

Un aumento de mas de 4 seg por encima de Un aumento de mas de 4 seg por encima de los limites de referencia está asociado a un los limites de referencia está asociado a un mayor riesgo de fallo hepático.mayor riesgo de fallo hepático.

ICTERICIA COLESTÁSICA U ICTERICIA COLESTÁSICA U OBSRTUCTIVAOBSRTUCTIVA

La obstrucción del drenaje a través del La obstrucción del drenaje a través del árbol biliar es la otra causa mas común árbol biliar es la otra causa mas común del desarrollo de ictericia aguda.del desarrollo de ictericia aguda.

La ictericia obstructiva a menudo va La ictericia obstructiva a menudo va acompañada de prurito; evidencias acompañada de prurito; evidencias recientes sugieren que los responsables recientes sugieren que los responsables pueden ser opiáceos endógenos.pueden ser opiáceos endógenos.

Caracteristicas de laboratorioCaracteristicas de laboratorio Aumento de los niveles de enzimas canaliculares, Aumento de los niveles de enzimas canaliculares,

prinicpalmente fosfatasa alcalina y GGTprinicpalmente fosfatasa alcalina y GGT

Aumento de los niveles de bilirrubina conjugadaAumento de los niveles de bilirrubina conjugada

Si la obstrucción ha sido de corta duración la bilirrubina Si la obstrucción ha sido de corta duración la bilirrubina total vuelve rapidamente a valores normalestotal vuelve rapidamente a valores normales

En la obstrucción crónica hay una remisión total más lenta En la obstrucción crónica hay una remisión total más lenta debido a la vida mas larga de la debido a la vida mas larga de la δδ-bilirrubina -bilirrubina

Los niveles da ac. biliares primarios suelen estar Los niveles da ac. biliares primarios suelen estar claramente elevados, mientras que los de los secundarios claramente elevados, mientras que los de los secundarios disminuyen.disminuyen.

Patrones de colestasisPatrones de colestasis

TipoTipo Localización Localización de la de la obstrucciónobstrucción

ALTALT ALPALP BILIBILI EjemplosEjemplos

Bilirrubi-Bilirrubi-nostasisnostasis

Hepatocito Hepatocito NN NN ElevElev Sepsis, Sepsis, esteroides esteroides sexualessexuales

Hepatitis Hepatitis colestasicacolestasica

CanalicularCanalicular ElevElev ElevElev ElevElev Daño por Daño por drogasdrogas

Daño ductalDaño ductal CBICBI N a lig N a lig elevelev

ElevElev N a lig elevN a lig elev CBP, CEPCBP, CEP

Obstrucción Obstrucción completacompleta

CBECBE ElevElev ElevElev ElevElev Litos, Ca. Litos, Ca. PancreáticPancreático o

Colestasis autoinmuneColestasis autoinmune

Cirrosis Biliar Primaria: proceso Cirrosis Biliar Primaria: proceso degenerativo que destruye degenerativo que destruye gradualmente los conductos gradualmente los conductos intrahepaticos y produce fibrosis intrahepaticos y produce fibrosis hepática e hipertensión portalhepática e hipertensión portal

Los AMA 2 son altamente específicos Los AMA 2 son altamente específicos de este trastornode este trastorno

Colangitis esclerosante primaria: Colangitis esclerosante primaria: afecta tanto a conductos afecta tanto a conductos intrahepaticos como extrahepaticos intrahepaticos como extrahepaticos y produce fibrosis e hipetensión y produce fibrosis e hipetensión portalportal

Los P-ANCA atípicos son positivos en Los P-ANCA atípicos son positivos en cerca del 80% de los casoscerca del 80% de los casos

ENFERMEDADES HEPÁTICAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS CRÓNICASCRÓNICAS

Con el descenso de la incidencia de Con el descenso de la incidencia de la hepatitis viral aguda, los nuevos la hepatitis viral aguda, los nuevos casos de enfermedad hepática casos de enfermedad hepática crónica serán cada vez menos crónica serán cada vez menos comunes. comunes.

El alcohol sigue siendo una de las El alcohol sigue siendo una de las causas más importantes de daño causas más importantes de daño hepático crónicohepático crónico

ENFERMEDADES HEPÁTICAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS CRÓNICASCRÓNICAS

HEPATITIS CRÓNICAHEPATITIS CRÓNICA CIRROSISCIRROSIS CARCINOMA HEPATOCELULARCARCINOMA HEPATOCELULAR

HEPATITIS CRÓNICAHEPATITIS CRÓNICA

El término hepatitis crónica hace El término hepatitis crónica hace referencia al daño continuado a los referencia al daño continuado a los hepatocitos, acompañado de hepatocitos, acompañado de inflamación cronica.inflamación cronica.

Es el factor más importante de Es el factor más importante de predisposición para desarrolar predisposición para desarrolar cirrosis y carcinoma hepatocelular.cirrosis y carcinoma hepatocelular.

Causas de hepatitis crónicaCausas de hepatitis crónica

VHBVHB VHCVHC HemocromatosisHemocromatosis Enfermedad de WilsonEnfermedad de Wilson Hepatitis autoinmuneHepatitis autoinmune

Reconocimiento en el laboratorio Reconocimiento en el laboratorio del daño hepatocelular crónicodel daño hepatocelular crónico

La hepatitis crónica normalmente se La hepatitis crónica normalmente se identifica por los niveles elevados de enzimas identifica por los niveles elevados de enzimas citoplasmáticas, en especial citoplasmáticas, en especial ALTALT

En la mayoría de los casos los niveles de ALT En la mayoría de los casos los niveles de ALT son de 1-4 veces superiores a los limites de son de 1-4 veces superiores a los limites de referencia, siendo el aumento de los niveles referencia, siendo el aumento de los niveles de AST menor.de AST menor.

Las PFH son generalmente normales, siendo Las PFH son generalmente normales, siendo también normales los niveles de enzimas también normales los niveles de enzimas canaliculares ( aunque el nivel de GGT puede canaliculares ( aunque el nivel de GGT puede ser sólo ligeramente elevado ).ser sólo ligeramente elevado ).

Diagnostico diferencial Diagnostico diferencial

Determinación de marcadores viralesDeterminación de marcadores virales Historial de consumo de alcoholHistorial de consumo de alcohol Determinar proteínas totales (menos Determinar proteínas totales (menos

la albúmina) y los ANAla albúmina) y los ANA Determinar saturación de hierro de Determinar saturación de hierro de

transferrina.transferrina.

Cirrosis Cirrosis Representa el estado terminal de la hepatitis Representa el estado terminal de la hepatitis

crónica.crónica.

En estadios tempranos la función hepática esta En estadios tempranos la función hepática esta minimamente afectada y se dice que los minimamente afectada y se dice que los pacientes tienen cirrosis compensada.pacientes tienen cirrosis compensada.

A medida que progresa la fibrosis, aumenta la A medida que progresa la fibrosis, aumenta la resistencia al flujo sanguíneo portal, lo que causa resistencia al flujo sanguíneo portal, lo que causa evidencias clínicas de hipertensión portal y es evidencias clínicas de hipertensión portal y es perjudicial para la función de síntesis y función perjudicial para la función de síntesis y función metabólica del hígadometabólica del hígado

Reconocimiento de la cirrosis en el Reconocimiento de la cirrosis en el laboratoriolaboratorio

Los niveles de ALT disminuyen mientras Los niveles de ALT disminuyen mientras que los de AST permanecen iguales.que los de AST permanecen iguales.

TP prolongadoTP prolongado Niveles bajos de albúminaNiveles bajos de albúmina Aumento policlonal de IgG y IgA, de modo Aumento policlonal de IgG y IgA, de modo

que las proteínas totales estan menos que las proteínas totales estan menos afectadas que la albúmina.afectadas que la albúmina.

BUN disminuyeBUN disminuye Bilirrubina total aumenta, normalmente la Bilirrubina total aumenta, normalmente la

directa constituye menos del 50%.directa constituye menos del 50%.

Carcinoma hepatocelularCarcinoma hepatocelular

Es la causa de maliginidad hepática Es la causa de maliginidad hepática primaria en adultos y uno de los primaria en adultos y uno de los tumores más frecuentes en todo el tumores más frecuentes en todo el mundo.mundo.

La cirrosis alcoholica como la HBV y La cirrosis alcoholica como la HBV y la HCV crónicas son factores de la HCV crónicas son factores de riesgo importantes para el desarrollo riesgo importantes para el desarrollo de CHCde CHC

DiagnosticoDiagnostico

Normalmente, la lesiones ocupantes Normalmente, la lesiones ocupantes de espacio causan colestasis local, de espacio causan colestasis local, provocando un aumento de los provocando un aumento de los niveles de enzimas canaliculares. En niveles de enzimas canaliculares. En general la GGT es la más sensible. general la GGT es la más sensible.

Alfa-fetoproteína: producida en los Alfa-fetoproteína: producida en los hepatocitos del feto, los que estan en hepatocitos del feto, los que estan en regeneración y los que muestran regeneración y los que muestran caracteristicas malignas.caracteristicas malignas.

Perfil cardiacoPerfil cardiaco

El corazón y el musculo esqueletico El corazón y el musculo esqueletico presentan altas concentraciones de presentan altas concentraciones de enzimas y proteinas implicadas en la enzimas y proteinas implicadas en la generacion de energía y la contraccion generacion de energía y la contraccion muscular.muscular.

Su capacidad de detectar daño tisular Su capacidad de detectar daño tisular depende de:depende de:

El gradiente de concentración del El gradiente de concentración del marcador entre el plasma y el sueromarcador entre el plasma y el suero

El tamaño relativo del marcadorEl tamaño relativo del marcador Su eliminacionSu eliminacion Si esta unido o libreSi esta unido o libre

EnzimasEnzimas

Creatina cinasa(CK)Creatina cinasa(CK)

La CK esta implicada en el La CK esta implicada en el almacenamiento de energía en los almacenamiento de energía en los tejidos, principalmente en el musculo. tejidos, principalmente en el musculo. La contracción muscular activa utiliza La contracción muscular activa utiliza ATP y la creatina fosfato es convertida ATP y la creatina fosfato es convertida por la CK en creatina y ATP para que por la CK en creatina y ATP para que continue la contraccion. Durante la continue la contraccion. Durante la relajacion, el ATP es convertido en relajacion, el ATP es convertido en creatina fosfato por la CK para ser creatina fosfato por la CK para ser utilizada como reserva de energía.utilizada como reserva de energía.

Existen tres isoenzimas de la CK:Existen tres isoenzimas de la CK:

Porcentaje de las isoenzimas de CK en varios tejidos

CK-CC CK-MC CK-MM

Musculo esqueletico, pierna 0 2-3 97-98Musculo esqueletico, brazo 0 0-1 99-100Musculo esqueletico, respiratorio 0 3-7 93-97Musculo cardiaco, normal 0 2-3 97-98Musculo cardiaco, anormal 0 10-15 85-90Pulmòn 20-50 0-5 30-60Cerebro 97-98 2-3 0Musculo intestinal 90-95 0 5-10Prostata 95-100 0-2 0-5

Placenta 100 0 0

Los valores de CK Disminuyen con la inactividadLos valores de CK Disminuyen con la inactividad Aumentan durante el ejercicio intenso, inyecciones Aumentan durante el ejercicio intenso, inyecciones

intramusculares, medicamentos ( estatinas, intramusculares, medicamentos ( estatinas, glucocorticoides)glucocorticoides)

CK-MC es normal en cantidades minimas < 5ng/mlCK-MC es normal en cantidades minimas < 5ng/ml Un aumento de la CK-MC:Un aumento de la CK-MC: Indica daño cardiaco; aquí hay un aumento de la Indica daño cardiaco; aquí hay un aumento de la

enzima para posteriormente decaerenzima para posteriormente decaer Indica daño al musculo esqueletico: Miopatias Indica daño al musculo esqueletico: Miopatias

cronicascronicas Fallo renal cronicoFallo renal cronico Estas dos ultimas se mantienen estables durante Estas dos ultimas se mantienen estables durante

diasdias

El valor Maximo de CK-MC se alcanza entre 10 y 12 El valor Maximo de CK-MC se alcanza entre 10 y 12 horas despues del infarto y permanecen elevados horas despues del infarto y permanecen elevados entre 24 y 36 horas despues.entre 24 y 36 horas despues.

Lactato deshidrogenasa(LDH)Lactato deshidrogenasa(LDH)

Forma parte de la ruta glucolitica; se Forma parte de la ruta glucolitica; se encuentra en el citoplasma de todas encuentra en el citoplasma de todas las celulas y tejidos del cuerpo.las celulas y tejidos del cuerpo.

Existen cinco isoenzimas:Existen cinco isoenzimas:

Porcentaje relativo de isoenzimas de lactato deshidrogenasa en varios tejidos

LDH1 LDH2 LDH3 LDH4 LDH5

Suero 25 35 20 15 5Corazon 45 40 10 5 0Globulos rojos 40 35 15 10 0Corteza renal 35 30 25 20 0Pulmon 10 15 40 30 5Musculo esqueletico 0 0 10 30 60Higado 0 5 10 15 70

Los distintos tejidos se diferencian Los distintos tejidos se diferencian principalmente en su composicion de principalmente en su composicion de isoenzimas y no en su contenido.isoenzimas y no en su contenido.

Las isoenzimas han dejado de usarse Las isoenzimas han dejado de usarse como marcadores de infarto al como marcadores de infarto al miocardiomiocardio

Proteínas Proteínas

Mioglobina:Mioglobina: Existe una unica forma comun para musculo cardiaco y Existe una unica forma comun para musculo cardiaco y

esqueletico. Es una proteina pequeña y aparece en el esqueletico. Es una proteina pequeña y aparece en el plasma varias horas antes que las enzimas mas plasma varias horas antes que las enzimas mas grandes. Su eliminacion es principalmente por filtracion grandes. Su eliminacion es principalmente por filtracion renal y excresion.renal y excresion.

En individuos normales los niveles de mioglobina estan En individuos normales los niveles de mioglobina estan relacionados con la masa muscular y la actividad relacionados con la masa muscular y la actividad muscular, igual como ocurre con los patrones de CK.muscular, igual como ocurre con los patrones de CK.

Los valores normales son mayores en hombres que en Los valores normales son mayores en hombres que en mujeres.mujeres.

Los niveles de mioglobina aumentan al aumentar la Los niveles de mioglobina aumentan al aumentar la edad, lo que es un reflejo de la tasa de filtracion edad, lo que es un reflejo de la tasa de filtracion glomerular.glomerular.

Es el primer marcador en aparecer y alcanza su valor Es el primer marcador en aparecer y alcanza su valor maximo aproximadamente 8 horas despues del infarto, maximo aproximadamente 8 horas despues del infarto, normalizandose 18 a 24 horas despues.normalizandose 18 a 24 horas despues.

TroponinaTroponina

A diferencia de la mayoria de los A diferencia de la mayoria de los demas marcadores, las formas de demas marcadores, las formas de troponina que se encuentran en troponina que se encuentran en musculo cardiaco y esqueletico son musculo cardiaco y esqueletico son diferentes.diferentes.

Las formas que se en cuentran en las Las formas que se en cuentran en las fibras de tipo dos y el musculo fibras de tipo dos y el musculo cardiaco son identicas para la cardiaco son identicas para la troponina C, lo que descarta su uso troponina C, lo que descarta su uso como marcador diferencial.como marcador diferencial.

Las subunidades troponina T y troponina I difieren Las subunidades troponina T y troponina I difieren significativamente entre las dos formas de significativamente entre las dos formas de musculo, lo que ha permitido desarrollar musculo, lo que ha permitido desarrollar inmunoensayos especificos para las isoformas inmunoensayos especificos para las isoformas cardiacas de cada una de ellas.cardiacas de cada una de ellas.

A diferencia de la mayoria de los demas A diferencia de la mayoria de los demas marcadores cardiacos, las troponinas cardiacas T e marcadores cardiacos, las troponinas cardiacas T e I estan visualmente ausentes del suero normal.I estan visualmente ausentes del suero normal.

La troponina normalmente es detectable entre los 7 La troponina normalmente es detectable entre los 7 y 10 dias despues del infartoy 10 dias despues del infarto

Patologia cardiacaPatologia cardiaca La isquemia cardiaca, el siministro La isquemia cardiaca, el siministro

insuficiente de oxigeno, es el resultado de insuficiente de oxigeno, es el resultado de un estrechamiento un estrechamiento progresivo(aterosclerosis) o progresivo(aterosclerosis) o repentino(trombosis).repentino(trombosis).

Una vez que el flujo sanguineo se reduce a Una vez que el flujo sanguineo se reduce a menos de 10% por una placa ateromatosa, a menos de 10% por una placa ateromatosa, a menudo aparece dolor toracico por aumento menudo aparece dolor toracico por aumento en la demanda de oxigeno, particularmente en la demanda de oxigeno, particularmente durante el ejercicio. Tambien se puede durante el ejercicio. Tambien se puede producir una reduccion mas rapida del flujo producir una reduccion mas rapida del flujo por un trombo o la ruptura de alguna placa por un trombo o la ruptura de alguna placa ateromatosa, en tales situaciones el dolor ateromatosa, en tales situaciones el dolor puede aparecer en reposo, dando lugar a un puede aparecer en reposo, dando lugar a un infarto agudo al miocardio.infarto agudo al miocardio.

Utilizando los resultados de los EKGs, Utilizando los resultados de los EKGs, los infartos de miocardio se dividen los infartos de miocardio se dividen normalmente en infartos con onda Q normalmente en infartos con onda Q e infartos sin onda Q, basandose en e infartos sin onda Q, basandose en la presencia o ausencia de ondas Q la presencia o ausencia de ondas Q potencialmente patognomicas y/o potencialmente patognomicas y/o elevacion del segmento S/T en el elevacion del segmento S/T en el EKG.EKG.

Infarto con onda Q:Infarto con onda Q:Corresponde generalmente al infarto Corresponde generalmente al infarto

transmural, en el que el infarto afecta a transmural, en el que el infarto afecta a todo el grosos de la pared ventricular. En todo el grosos de la pared ventricular. En tales casos las arterias muestran tales casos las arterias muestran practicamente siempre evidencias de la practicamente siempre evidencias de la presencia de un trombo oclusivo.presencia de un trombo oclusivo.

Infarto sin onda Q:Infarto sin onda Q:Para el que no exixten cambios diagnosticos Para el que no exixten cambios diagnosticos

en el EKG, corresponde generalmente al en el EKG, corresponde generalmente al infarto subendocardico, en el que el infarto infarto subendocardico, en el que el infarto solo afecta a la porcion interna del corazon. solo afecta a la porcion interna del corazon. En estos casos no se suele encontrar un En estos casos no se suele encontrar un trombo oclusivo.trombo oclusivo.

Criterios de diagnostico para IAMCriterios de diagnostico para IAM 2 de 32 de 3

• Cuadro clínicoCuadro clínico• ECGECG• Enzimas cardiacasEnzimas cardiacas

El EKG muestra cambios diagnosticos en menos El EKG muestra cambios diagnosticos en menos del 50% de los infartos y en muchos infartos sin del 50% de los infartos y en muchos infartos sin ondas Q los cambios no existen o son transitorios. ondas Q los cambios no existen o son transitorios. El diagnostico de IAM, por tanto, descansa a El diagnostico de IAM, por tanto, descansa a menudo basicamente en los niveles anormales de menudo basicamente en los niveles anormales de marcadores cardiacos.marcadores cardiacos.

En un alto porcentaje de los casos la mayoria de En un alto porcentaje de los casos la mayoria de los marcadores cardiacos no son positivos hasta los marcadores cardiacos no son positivos hasta tres horas despues de la oclusion de una arteria tres horas despues de la oclusion de una arteria coronaria( cuando el 80% de las celulas en riesgo coronaria( cuando el 80% de las celulas en riesgo han muerto); esperar a que los marcadores sean han muerto); esperar a que los marcadores sean positivos retrasaria indebidamente el positivos retrasaria indebidamente el tratamiento.tratamiento.

No se debe utilizar la medida de un unico No se debe utilizar la medida de un unico marcador cardiaco en el tiempo de presentacion marcador cardiaco en el tiempo de presentacion para descartar un infarto de miocardio. para descartar un infarto de miocardio.

Los marcadores cardiacos pueden ser muy utiles.Los marcadores cardiacos pueden ser muy utiles.

Cuando existe isquemia miocardiaca las Cuando existe isquemia miocardiaca las enzimas cardiacas solo se liberan si existe enzimas cardiacas solo se liberan si existe muerte. Las enzimas, por tanto, son muerte. Las enzimas, por tanto, son marcadores de infarto, pero no de isquemia. marcadores de infarto, pero no de isquemia.

La isquemia reversible no deberia conducir a La isquemia reversible no deberia conducir a liberacion de enzimas.liberacion de enzimas.

La falta de especificidad de la AST; LDH y La falta de especificidad de la AST; LDH y sus isoenzimas 1 y 2 han llevado a sus isoenzimas 1 y 2 han llevado a recomendar que no se utilicen estos recomendar que no se utilicen estos marcadores en el diagnostico del infarto de marcadores en el diagnostico del infarto de miocardio.miocardio.

La mioglobina es el primer marcador que La mioglobina es el primer marcador que presenta un nivel anormal despues de un presenta un nivel anormal despues de un IAM. Presenta una sensibilidad razonable, IAM. Presenta una sensibilidad razonable, entre el 95 y 100%, pero una especificidad entre el 95 y 100%, pero una especificidad de diagnostico pobre para el IAM.de diagnostico pobre para el IAM.

La troponina reemplaza a la CK-MC como La troponina reemplaza a la CK-MC como prueba de diagnostico de eleccion para el prueba de diagnostico de eleccion para el infarto de miocardio; la troponina en infarto de miocardio; la troponina en plasma esta virtualmente ausente en plasma esta virtualmente ausente en individuos normales; si se pueden eliminar individuos normales; si se pueden eliminar interferencias como el factor reumatoide, interferencias como el factor reumatoide, la formacion de fibrina, la troponina es la formacion de fibrina, la troponina es virtualmente especifica de daño cardiaco.virtualmente especifica de daño cardiaco.

Despues de la aparicion del daño, la tasa de Despues de la aparicion del daño, la tasa de aparicion de troponina y su tasa de aumento aparicion de troponina y su tasa de aumento son similares a las de CK-MC. La troponina son similares a las de CK-MC. La troponina cardiaca T alcanza el 100% de sensibilidad cardiaca T alcanza el 100% de sensibilidad alrededor de las 8 horas despues del infarto alrededor de las 8 horas despues del infarto mientras que la troponina I retrasa el tiempo mientras que la troponina I retrasa el tiempo del 100% hasta las 12 horas. Los valores del 100% hasta las 12 horas. Los valores maximos de cada forma de troponina maximos de cada forma de troponina normalmente se alcanzan entre las 18 y 24 normalmente se alcanzan entre las 18 y 24 horas disminuyendo gradualmente horas disminuyendo gradualmente permaneciendo positivos una media de 7 a permaneciendo positivos una media de 7 a 10 dias.10 dias.