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Por otra parte, la terapia antirretroviral de gran actividad

(TARGA) ha supuesto una mejora radical en la calidad yla esperanza de vida de los pacientes infectados por el VIH.Este hecho, sumado al aumento en el nmero de casos deinfeccin por el VIH diagnosticados en nuestro medio des-de el ao 20021, son dos factores implicados en el aumen-to de la prevalencia de esta infeccin. Por este motivo, laasociacin de psoriasis y VIH cada vez es ms frecuenteen la consulta dermatolgica.

Epidemiologa

La frecuencia real de pacientes con psoriasis e infeccinpor VIH vara segn las series. Un estudio realizado en SanFrancisco sobre 2.000 pacientes infectados muestra una pre-valencia del 2,5%2, cifra que es comparable con la de la po-

Introduccin

A diferencia de otras dermatosis cuya frecuencia es mayoren los pacientes infectados por el virus de la inmunodefi-ciencia humana (VIH), la psoriasis se caracteriza por pre-sentar unas tasas de prevalencia similar a las de la poblacingeneral. Sin embargo, la psoriasis que presentan estos pa-cientes tiene unas caractersticas peculiares, tanto desde elpunto de vista clnico como teraputico, que hemos de co-nocer y que repasaremos en esta revisin.

REVISIN

Psoriasis e infeccin por el virus de la inmunodeficienciahumana

L. Leala, M. Riberaa y E. DaudnbServicio de Dermatologa. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universitat Autnoma de Barcelona. Badalona. Barcelona. Espaa.bServicio de Dermatologa. Hospital Universitario La Princesa. Madrid. Espaa.

Resumen. La coexistencia de psoriasis con la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) im-plica dificultades diagnsticas y teraputicas para el especialista en Dermatologa.En este artculo se revisan las peculiaridades de dicha coexistencia desde el punto de vista epidemiolgico, pa-tognico, anatomopatolgico, clnico y pronstico. Se describen las principales dermatosis que se incluyen en eldiagnstico diferencial. Tambin se analizan las diferentes posibilidades teraputicas en estos pacientes, de-pendiendo del grado de inmunosupresin. Se incluyen como opcin de tratamiento la terapia antirretroviral,

el tratamiento tpico, los retinoides, los frmacos inmunosupresores clsicos y se revisa la literatura actual so-bre el uso de las nuevas terapias biolgicas en pacientes con infeccin por el VIH. Finalmente, se describe elriesgo de interacciones farmacolgicas que tienen lugar en el tratamiento de la psoriasis en estos pacientes, quereciben mltiples frmacos.

Palabras clave: psoriasis, VIH, interacciones farmacolgicas, terapias biolgicas, inmunosupresin.

PSORIASIS AND HIV INFECTIONAbstract. Dermatologists face diagnostic and therapeutic difficulties when psoriasis coexists with humanimmunodeficiency virus (HIV) infection.This article will review some of the aspects of this coexistence from the epidemiologic, pathogenic,

histopathologic, clinical, and prognostic point of view. The main skin diseases that should be included in thedifferential diagnosis are described. Also analyzed are the different therapeutic options in these patientsaccording to the degree of immunodeficiency. Possibilities include antiretroviral treatment, topical treatment,retinoids, and classic immunosuppressants. The review will also cover current literature on the use of newbiologic therapies in patients with HIV infection. Finally, we will discuss the risk of drug interactions duringpsoriasis treatment in these patients, who receive multiple pharmacologic therapies.

Key words: psoriasis, HIV, drug interactions, biologic therapies, immunodeficiency.

Actas Dermosifiliogr. 2008;99:753-63

Correspondencia:Lorena Leal-Canosa.C/ Gran de Grcia, 237, 2., 1. B.08012 Barcelona. [email protected]

Aceptado el 28 de febrero de 2008.

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blacin general. Otro estudio sobre 700 pacientes infecta-dos de Berln arroja cifras de prevalencia del 5%3, valor su-perior al de la poblacin de referencia. En la poblacin es-paola hay datos de prevalencia de infeccin por VIH con

psoriasis asociada del 4%4

. Sin embargo, esta cifra se obtu-vo a partir de una poblacin seleccionada en la que predo-minaban pacientes adictos a drogas por va parenteral y concifras de CD4 muy bajas, motivo por el que no es compa-rable con la media espaola, que est estimada en el 1,4%5.

Por otra parte, en las diferentes series estudiadas no se havisto relacin entre el mecanismo de transmisin del VIHy el desarrollo de lesiones de psoriasis.

Relacin con el estado inmunitario

Los primeros estudios sugirieron una relacin entre el avan-ce de la inmunosupresin y la gravedad de la psoriasis, comoen un trabajo espaol con 1.161 pacientes con recuentos deCD4< 450 mm3, de los que el 81 % presentaba lesiones depsoriasis4. La tendencia a desarrollar formas ms gravesde psoriasis en pacientes con recuentos de CD4 bajos fueobservada tambin en diversos trabajos posteriores.

En un estudio reciente llevado a cabo en Singapur a partirde 96 pacientes VIH positivos de los que 24 presentaban le-siones de psoriasis6, se observ que el 70% desarroll lesio-nes coincidiendo con el diagnstico o despus, lo que sugie-

re que el VIH tiene una influencia directa sobre el desarrollode la psoriasis. Adems, los pacientes que presentaban unmayor grado de inmunosupresin (CD4< 200 mm3) te-nan un riesgo 9 veces mayor de padecer lesiones de pso-riasis.

Inmunopatogenia

Tanto la psoriasis como la infeccin por el VIH se han re-lacionado con una sobreexpresin del factor de necrosis tu-

moral (TNF-) y del interfern (INF-)7

, que se cono-ce como patrn de respuesta inflamatoria Th18,9. Se hanencontrado niveles elevados de estas citoquinas tambin enel lquido sinovial10y en las lesiones cutneas en los pacien-tes con psoriasis11.

La elevacin del TNF- en la infeccin por el VIH tie-ne lugar en todas las fases de la infeccin12. Se ha relacio-nado con el aumento de la replicacin viral, la deplecinde los linfocitos T CD4+y algunas manifestaciones clni-cas como la fiebre, la caquexia, las lceras aftosas, la fatigao la demencia13,14. El efecto directo sobre la replicacin

viral se traduce en que los niveles de TNF-

presentancorrelacin directa con la carga viral15. Tambin se ha com-probado que los niveles de TNF- en la infeccin por elVIH alcanzan sus valores mximos cuando aparecen infec-ciones oportunistas como la tuberculosis16.

En este sentido, los dos inhibidores no selectivos delTNF-, talidomida17y pentoxifilina18, han demostradodisminuir la carga viral cuando son administrados a pa-cientes VIH positivos, tanto asintomticos como con in-

fecciones activas porM. tuberculosis. El tratamiento con ta-lidomida consigui reducir tambin los niveles de TNF-,mientras que no fue as con la pentoxifilina.

En relacin con la asociacin entre la infeccin por elVIH y el TNF- existen varios estudios que pretendenvalorar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de los trata-mientos anti-TNF en los pacientes positivos para el VIH.En este sentido existe un ensayo de Wallis et al19 que in-cluye a 16 pacientes positivos para el VIH con niveles deCD4< 200 mm3 diagnosticados de una tuberculosis pul-monar activa. stos fueron tratados con etanercept a dosisde 25 mg dos veces por semana durante 4 semanas e inicia-ron la terapia antituberculosa estndar. Comparados conun grupo control, a pesar de la baja potencia estadstica delestudio, se observ una respuesta ms favorable en el grupoque recibi etanercept al valorar la respuesta radiolgica oel tiempo de negativizacin del cultivo de esputo, y tam-bin al valorar los sntomas constitucionales. El tratamien-to con etanercept se demostr seguro en este estudio defase I. Desde el punto de vista analtico se demostr unaelevacin del 25% de los niveles de CD4 al final del pero-do de tratamiento sin afectacin de la carga viral.

Mallon et al20 aportaron nuevos datos sobre los mecanis-

mos patognicos de la psoriasis al estudiar la prevalencia dealelos HLA-C en el contexto especfico de la psoriasis y lainfeccin por el VIH. Sobre una muestra de pacientes conpsoriasis encontraron diferencias significativas entre la pre-valencia del alelo Cw*0602 entre aquellos infectados por elVIH y los que no estaban afectos (79 frente a 25 %). Ladisregulacin inmune que tiene lugar en la infeccin por elVIH podra actuar como el factor desencadenante de lapsoriasis en aquellos individuos genticamente predispues-tos por el alelo Cw*0602. Este alelo tambin se ha vistorelacionado con casos de psoriasis en gotas que haban apa-

recido tras una faringoamigdalitis o en que los ttulos de es-treptolisinas eran> 200 IU/ml al compararlo con una po-blacin control (100 frente a 20%)21.

Manifestaciones clnicas

La primera referencia sobre la relacin entre la psoriasis y elVIH fue publicada en 1985, momento en que se detectque esta infeccin poda precipitar o agravar una psoriasis oun sndrome de Reiter22.

Obuch et al, en su trabajo clsico, distinguieron dos gru-pos entre los pacientes infectados por el VIH que presenta-ban lesiones de psoriasis segn hubieran sido diagnostica-dos de psoriasis antes (1/3) o despus (2/3) de contraer lainfeccin por este virus2. Otro estudio ms reciente divida

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a los pacientes segn presentaran antecedentes personales ofamiliares de psoriasis23.

El primer grupo, compuesto por los pacientes en losque la psoriasis apareci antes de la infeccin por el VIH

o que tenan antecedentes familiares, present lesiones depsoriasis similares a la poblacin general, siendo la psoria-sis en placas la forma clnica ms frecuente. Por el contra-rio, entre los pacientes que desarrollaron lesiones de psoria-sis despus de la infeccin por el VIH exista un mayorporcentaje que presentaba formas graves y extensas. As, apesar de que la presentacin ms frecuente tambin fue laforma en placas, exista un porcentaje estadsticamente sig-nificativo en que predominaban las formas de psoriasis in-vertida, con afectacin intensa del cuero cabelludo, axilas eingles. Tambin fue ms frecuente la afectacin palmo-plantar y las formas pustulosas localizadas o generalizadas.No hubo diferencias entre grupos respecto a las formas eri-trodrmicas.

En ambos grupos se diagnosticaron brotes de psoriasisen gotas, algunos en relacin con una infeccin farngea es-treptoccica previa. En los pacientes del primer grupo laslesiones mejoraron tras la terapia antibitica, mientras quelos del segundo grupo eran refractarios a dicho tratamien-to. Se vio aumentada tambin la frecuencia de sobreinfec-ciones por estafilococos o cndidas, con algn caso de sep-sis de foco cutneo por S. aureus24.

Por lo tanto, la exacerbacin repentina de una psoriasis

inflamatoria, extensa y grave debe hacer sospechar la infec-cin por el VIH y obliga a realizar un estudio serolgico.En los pacientes positivos para el VIH ya diagnosticados,la gran eficacia de los nuevos frmacos antirretrovirales hahecho que predominen las formas clnicas clsicas, dada labuena situacin inmunolgica de los mismos.

Desde el punto de vista articular, los sujetos positivospara el VIH presentan diferentes tipos de espondiloartro-patas en las que se observa una afectacin articular gravecon destruccin articular, as como afectacin ungueal ylesiones palmoplantares asociadas. La afectacin articular

de los pacientes con psoriasis e infeccin por el VIH tam-bin se caracteriza por la afectacin articular agresiva, quecomparada con los pacientes negativos para el VIH es msprevalente y ms florida clnicamente25. A diferencia de loque ocurre en la enfermedad de Reiter, el compromiso sa-croilaco y axial es raro en estos pacientes.

A modo de resumen, se recogen en la tabla 1 las caracte-rsticas clnicas que presenta la psoriasis en los pacientescon infeccin por el VIH26.

Otras dermatosis psoriasiformesen la infeccin por el VIH

Existen algunas enfermedades de la piel que compartencon la psoriasis algunas manifestaciones clnicas, y que es

importante saber diferenciar. Esto puede resultar compli-cado en los pacientes VIH positivos, ya que como hemosdicho anteriormente la psoriasis puede presentarse en ellosde manera atpica.

Enfermedad de Reiter

El sndrome de Reiter ilustra la dificultad en el diagnsticodiferencial en los pacientes infectados por el VIH, dada laintensa afectacin articular y la morfologa abigarrada de laslesiones que pueden presentar los sujetos con psoriasis. Nosha de guiar a favor del diagnstico de enfermedad de Reiter

la presencia de la trada caracterstica de poliartritis, uretritisy conjuntivitis, junto con las lesiones cutneas tpicas.

La enfermedad afecta con mayor frecuencia a varonesjvenes, y es caracterstica la asociacin con el HLA-B27,que est presente en aproximadamente el 80-90% de lospacientes. Los individuos que muestran esta asociacin secaracterizan por padecer un curso ms grave.

La infeccin por el VIH, como otras infecciones intesti-nales y del tracto genitourinario, se ha implicado en la etio-patogenia de la enfermedad. Por ello, la prevalencia de laenfermedad de Reiter entre los pacientes positivos para el

VIH se encuentra aumentada con respecto a la poblacingeneral.Es tpico el brote de lesiones vesculo-pustulosas en las

palmas y las plantas, que en su evolucin confluyen y evo-lucionan a costras e hiperqueratosis. Tambin es tpica laafectacin de los genitales, en forma de una balanitis peri-meatal circinada y la afectacin ungueal. En menor medidatambin pueden afectarse las superficies de extensin de lasextremidades y el cuero cabelludo. Sin embargo, por su si-militud clnica con las lesiones de psoriasis, la presencia dems elementos de la trada es la que nos dar el diagns-

tico.0Desde el punto de vista teraputico esta entidad presen-ta las mismas opciones de tratamiento que la psoriasis. Enlos pacientes positivos para el VIH se considera de prime-ra eleccin acitretino oral27.


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Tabla 1. Caractersticas clnicas de la psoriasis quepresentan los pacientes con infeccin por el virusde la inmunodeficiencia humana

Comienzo brusco

Queratodermia palmoplantar

Distrofia ungueal grave

Afectacin de los pliegues

Formas pustulosas

Elevada frecuencia de artritis

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Pitiriasis rubra pilaris

La pitiriasis rubra pilaris(PRP) es una enfermedad pocofrecuente que se caracteriza clnicamente por la aparicinde ppulas hiperqueratsicas foliculares sobre una base

eritematosa. Las lesiones presentan una marcada tendenciaa la confluencia, extendindose caudalmente, pero dejan-do islotes de piel respetada. Con frecuencia se afectan tam-bin las palmas y las plantas en forma de queratodermiarojo-anaranjada de aspecto creo. Es caracterstico el de-sarrollo de grados variables de eritrodermia.

La mayora de los casos de PRP son adquiridos, aunqueexisten casos familiares espordicos. Como desencadenan-tes se han considerado diversos factores ambientales, entreellos las infecciones y particularmente el VIH.

Las PRP se clasifican segn Griffiths28 en 5 grupos de-

pendiendo de la edad, duracin y tipo de afectacin cut-nea. Se ha propuesto un tipo VI para la forma de PRP queasocia la infeccin por el VIH29. Clnicamente los pa-cientes positivos para el VIH, adems de las lesiones tpi-cas, tambin pueden presentar lesiones ndulo-qusticasde acn conglobata e hidrosadenitis supurativa, adems deespculas foliculares alargadas. Respecto al tratamiento sue-len ser resistentes al convencional, tanto tpico como oralcon acitretino. Sin embargo, pueden responder a la TARGA.

Pustulosis amicrobianas

Existen diversas enfermedades que se manifiestan con ps-tulas estriles de polimorfonucleares y que se encuentran enel diagnstico diferencial de la psoriasis pustulosa. Se clasi-fican en dos grupos segn las pstulas se agrupen en el reapalmoplantar (formas localizadas) o se encuentren disper-sas por toda la superficie corporal (formas generalizadas).A continuacin se describen brevemente tres entidades amodo de ejemplo:

Sndrome SAPHO

Las pustulosis palmoplantares pueden asociarse a lesionesseas inflamatorias estriles. El sndrome SAPHO es unaentidad que se manifiesta frecuentemente con lesiones pus-tulosas localizas en la regin palmoplantar y afectacin sea,especialmente de la pared torcica anterior. Su nombre esel acrnimo de sus manifestaciones ms prevalentes: sinovi-tis, acn, pustulosis, hiperostosis y ostetis. El diagnstico seestablece en funcin de unos criterios clnicos establecidos,ya que las lesiones palmoplantares de forma aislada son in-distinguibles de una psoriasis pustulosa palmoplantar.

Dermatosis pustulosa subcrnea o enfermedadde Snedon-Wilkinson

Se trata de una dermatosis que afecta de forma predomi-nante a mujeres de edad media. Las lesiones pustulosas se

agrupan formando placas redondeadas o circinadas de pre-dominio en el abdomen, y las zonas intertriginosas comolas axilas y las ingles. La afectacin palmoplantar es rara,as como la afectacin de las mucosas.

Esta enfermedad tiene un curso cclico: segn desapare-cen las pstulas antiguas se desprende una descamacin su-perficial y se forman pstulas nuevas.

A diferencia de la psoriasis pustulosa suele responderbien a dapsona oral.

Pustulosis exantemtica aguda generalizada

Se trata de un proceso agudo no recidivante que se ha re-lacionado clsicamente con mltiples frmacos, y msrecientemente con las infecciones por enterovirus, lahipersensibilidad al mercurio y las picaduras de araa.Afecta de igual manera a cualquier grupo de edad y a am-bos sexos.

La clnica se inicia de forma aguda con fiebre elevadadurante dos o tres das. Las lesiones, en forma de peque-as pstulas, se inician coincidiendo con la afectacin delestado general en un pliegue o la cara, desde donde se ex-tienden rpidamente. El cuadro se resuelve en una o dossemanas, con una descamacin laminar generalizada.

Anatoma patolgica

La psoriasis que presentan los individuos positivos para elVIH es indistinguible desde el punto de vista histolgicode la que tienen los pacientes no infectados. Sin embargo,los microabscesos de Munro aparecen con menos frecuen-cia en los pacientes infectados por el VIH, la acantosis esms irregular y con un adelgazamiento menos llamativode la capa suprabasal30. Tambin es ms frecuente la pre-sencia de queratinocitos necrticos.

En el infiltrado de los pacientes seropositivos es ms fre-cuente observar clulas plasmticas e histiocitos.

Mientras que en los pacientes negativos para el VIH laproporcin de clulas CD4/CD8 en las lesiones de psoria-sis se estima en 2,05, en los seropositivos esta proporcin seinvierte encontrndose la media del cociente CD4/CD8 enel intervalo 0,5-0,831.

Pronstico

La psoriasis no se considera una enfermedad diagnsticade sida, ni influye en la supervivencia; sin embargo, s de-

termina una afectacin importante de la calidad de vida deestos pacientes32. Por otra parte, alguno de los frmacosutilizados para su tratamiento puede tener repercusionesgraves, tanto por su efecto inmunosupresor como por susinteracciones farmacolgicas.



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Tratamiento

Desde las primeras publicaciones que relacionan la pso-riasis con la infeccin por el VIH se ha hecho hincapi

en la resistencia que presentan estos pacientes al tra-tamiento convencional. Por otra parte, existen pocos da-tos en la literatura, especialmente casos aislados o seriescortas.

Tratamiento antirretroviral

El agravamiento de las lesiones de psoriasis a medida queaumenta el grado de inmunosupresin sugiri que una delas estrategias teraputicas era el tratamiento antirretrovi-

ral. En este sentido, con la introduccin de los primerosmedicamentos que actuaban especficamente contra elVIH, con zidovudina (AZT) como nico frmaco disponi-ble, se describieron varios casos de mejora parcial de le-siones de psoriasis previamente refractarias a otros trata-mientos33. El frmaco demostr ser til y seguro, aunquecon un mecanismo de accin antipsorisico desconocido.Probablemente acte disminuyendo la proliferacin de losqueratinocitos por su mecanismo de interferencia en la sn-tesis del ADN.

El inicio de las terapias combinadas ha hecho muy dif-

cil valorar el efecto de estos frmacos por separado, por loque no hay literatura al respecto. De la misma manera quela antigua monoterapia, las terapias combinadas actualesconsiguen la mejora clnica de las lesiones de psoriasis34,incluso en casos recalcitrantes y resistentes a otros trata-mientos6,35,36. Anecdticamente, algunos pacientes presen-tan exacerbaciones graves coincidiendo con el inicio de laTARGA37. La gravedad del cuadro se correlaciona conla mejora de los valores de clulas CD4+ . Esta respuestaparadjica se ha relacionado con el sndrome de reconstitu-cin inmune.

Pero aparte del efecto directo, reduciendo la frecuencia yla gravedad de las lesiones de psoriasis, la terapia antirre-troviral disponible en la actualidad consigue un grado dereconstitucin inmunitaria tal que los pacientes puedenser capaces de tolerar tratamientos de la psoriasis con unefecto inmunosupresor que no eran admisibles en la erapre-TARGA.

Tratamiento tpico

Cualquiera de los distintos tratamientos tpicos disponi-bles en el mercado para la psoriasis pueden ser utilizados enestos pacientes38. Sin embargo, puesto que las formas gra-ves son frecuentes, suelen resultar insuficientes.

Fototerapia

Su uso est ampliamente aceptado para el tratamiento de lapsoriasis asociada a la infeccin por el VIH, as como en

otras enfermedades que presentan los pacientes seroposi-tivos como: prurito, eccema, prrigo o foliculitis eosino-flica39. De hecho, tradicionalmente la fototerapia y los re-tinoides, solos o en combinacin, han sido considerados eltratamiento de eleccin en la psoriasis que presentan lospacientes positivos para el VIH.

En pacientes seropositivos es posible utilizar tanto pau-tas con ultravioletas B (UVB), como psoralenos ms ultra-violetas A (PUVA)40. Sin embargo, existen algunos traba-jos antiguos que recomiendan la terapia PUVA sobre laUVB41.

La exposicin a dosis altas acumuladas de luz ultravio-leta puede aumentar la carga viral cuando los pacientes noreciben tratamiento antirretroviral. Sin embargo, la exposi-cin a pautas cortas de fototerapia en pacientes en trata-miento antirretroviral no empeora la situacin basal previa.El fototipo influye en esta respuesta; as, los pacientes mspigmentados que requieren dosis ms elevadas de radiacinson ms susceptibles al empeoramiento de su carga viral42.

La fototerapia empeora la evolucin del sarcoma de Ka-posi, por lo que su existencia es una contraindicacin paraeste tipo de tratamiento.

Retinoides

Tanto acitretino como etretinato son efectivos, especial-mente en las formas de psoriasis eritrodrmica, pustulosay palmoplantar. Esto, sumado al hecho de que no provocaninmunosupresin43, los convierte en frmacos de primeraeleccin. Las dosis habituales se encuentran entre los0,5-1 mg/kg/da44.

Por otra parte, las manifestaciones articulares tambinresponden al tratamiento en la mayora de los pacientes.

Aunque en general son muy bien tolerados45

, un efectosecundario que puede limitar su uso es su influencia nega-tiva sobre el perfil lipdico. En los pacientes positivos parael VIH existe una alteracin de las lipoprotenas conaumento de los triglicridos y cidos grasos libres. Esteperfil empeora con la introduccin de la triple terapia an-tirretroviral. Si los valores de triglicridos son muy elevadospuede ser motivo de contraindicacin o suspensin del tra-tamiento con retinoides.

Inmunosupresores: ciclosporinay metotrexato

La inmunodepresin que caracteriza la infeccin por elVIH clsicamente se ha considerado una contraindicacin



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absoluta para el tratamiento con metotrexato o ciclospori-na en pacientes con psoriasis moderada-grave. La capaci-dad de ciclosporina para disminuir el recuento de clulasCD4 es bien conocida46. De hecho, se detectaron compli-

caciones graves por el uso de estos frmacos en pacientesmuy inmunodeprimidos, como el sarcoma de Kaposi ful-minante o la neumona por P. jirovecii(anteriormente co-nocido como P. carinii)47. Por otra parte, la frecuente aso-ciacin de la infeccin por el VIH con un consumoexcesivo de alcohol u otras drogas, o con infecciones cr-nicas por virus hepatotropos, limita el uso de estos fr-macos.

A pesar del recelo de los dermatlogos de tratar a pa-cientes inmunosuprimidos, como los positivos para elVIH, con terapias que pudieran aumentar su grado de in-munosupresin, en casos seleccionados se utilizan para laartritis psorisica o enfermedad de Reiter en pacientesVIH positivos48.

Existen publicaciones sobre el uso de la ciclosporina enfases iniciales de la infeccin por el VIH con resultadosalentadores49. Su uso a dosis de 2 mg/kg/da en pacientespositivos para el VIH en fases iniciales con valores deCD4> 500 mm3 mostr un aumento de la carga viral, sinvariaciones en los valores de CD4 ni aumento del riesgode infecciones50.

La introduccin de la TARGA y el cambio radical queha supuesto inmunolgicamente ha generado ms seguri-

dad entre los especialistas a la hora de prescribir estos fr-macos51. Los estudios ms recientes han probado el uso demetotrexato a largo plazo, demostrndose que es un frma-co seguro52. A pesar de esto, las complicaciones infecciosasy neoplsicas siguen apareciendo con mayor frecuenciaque en la poblacin seronegativa.

Terapias biolgicas

La introduccin de las terapias biolgicas en los ltimos

aos est suponiendo una nueva esperanza en el trata-miento de los pacientes con psoriasis e infeccin por elVIH. Profesionales de otras especialidades a travs de suexperiencia nos aportan datos sobre la seguridad y efica-cia de estos frmacos en el tratamiento de otras patologasen pacientes positivos para el VIH53. Esto ha motivado adiferentes dermatlogos de todo el mundo a proponerloscomo tratamiento a sus pacientes con resultados alenta-dores.

A pesar de que el uso de frmacos anti-TNF estaba con-traindicado por las guas clnicas hasta hace relativamente

poco54

, a partir de la literatura ms reciente se puede es-pecular que su uso no parece aumentar de forma significa-tiva las tasas de morbimortalidad de estos pacientes55.Tampoco parece que la inhibicin del TNF- afecte ne-gativamente los recuentos de CD4 ni la carga viral12.

De todas formas, ya que el riesgo del uso de estos frma-cos en pacientes positivos para el VIH no ha sido valoradopor estudios controlados, es obligado durante el tratamien-to realizar la terapia antirretroviral ptima, las profilaxis in-

fecciosas recomendadas, as como un seguimiento clnicoy analtico estrecho.

Infliximab

Es ampliamente conocido el aumento en la susceptibili-dad a patgenos intracelulares que provocan los frmacosque actan bloqueando el TNF-. Con respecto a los otrosfrmacos anti-TNF, infliximab presenta un riesgo mayorde reactivar tuberculosis latentes. Se cree que esto es debi-do a su efecto combinado como bloqueador de TNF- eINF-56.

A pesar de ello existen diversas publicaciones en las quese ha utilizado para el tratamiento de la psoriasis o de otrasenfermedades reumatolgicas en pacientes positivos para elVIH con buenos resultados.

Bartke et al37 trataron un paciente de 46 aos que pre-sent un brote de psoriasis grave con afectacin cutnea yarticular tras el inicio de la TARGA con didanosina, lami-vudina y lopinavir. El brote no se control con la combi-nacin de acitretino 50 mg/da, prednisolona 30 mg/da,metotrexato 25 mg/semana, UVB, analgsicos y trata-

miento tpico con triamcinolona acetnido 0,05% y taza-roteno 0,025%. Se instaur el tratamiento con infliximab ala dosis de 3 mg/kg, con lo que se obtuvo una mejora r-pida que empez a los dos das de la infusin hasta el con-trol del brote. La carga viral se mantuvo indetectable. Losniveles de CD4 + que inicialmente eran de 68 mm3,ascendieron a 193 mm3 con el inicio de la TARGA. Pos-teriormente descendieron con la terapia combinada deprednisolona y metotrexato, ascendiendo nuevamente a107 mm3 al iniciar el tratamiento con infliximab.

Sellam et al57 trataron dos pacientes con una artritis pso-

risica grave, refractaria al tratamiento combinado con me-totrexato y corticoides, y con afectacin cutnea extensacon infliximab. Ambos pacientes presentaron una gran me-jora tanto a nivel articular como cutneo, y durante los 2 y4 aos de tratamiento no presentaron complicaciones in-fecciosas ni neoplsicas.

El primer paciente inici el tratamiento con infliximab6 meses despus del comienzo de la TARGA con efavi-renz, lamivudina y didanosina, presentando unos niveles deCD4 de 425 mm3y una carga viral< 50 copias en ese mo-mento. Durante el tratamiento con infliximab los valores

de CD4 se mantuvieron entre 350 y 480 mm3

. El ascen-so de la carga viral hasta 2.818 copias/ml a los dos aosmotiv el cambio de la pauta de antirretrovirales.

El segundo paciente inici el tratamiento con infliximaben una situacin inmunitaria muy comprometida, con



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unos niveles de CD4 de 16 mm3 y una carga viral de300.000 copias/ml. La terapia antirretroviral tuvo que sermodificada en varias ocasiones debido a efectos secunda-rios o aumentos de la carga viral. El uso de 7 frmacos si-

multneamente (tenofovir, ritonavir, atazanavir, enfurviti-de, estavudina, abacavir y lamivudina) logr unos niveles deCD4 de 233 mm3y una carga viral de 5.900 copias/ml alos 4 aos de tratamiento con infliximab.

En ambos casos el tratamiento con metotrexato (a dosisde 20 y 12,5 mg/semana respectivamente) se mantuvo aso-ciado a infliximab, as como la profilaxis de las infeccionesoportunistas indicadas en cada caso en funcin del recuen-to de CD4.

Al respecto del uso de infliximab en el tratamiento de laenfermedad de Reiter existe un caso publicado de Gaylisen el que observ una buena respuesta58. Se trataba de unpaciente de 41 aos cuya enfermedad era grave y resistentea la combinacin de corticoides y metotretaxo. Previo alinicio del tratamiento con infliximab realizaba cudrupleterapia antirretroviral y mostraba un recuento de CD4 de770 mm3, con una carga viral inferior a 500 copias/ml. Seinici tratamiento con infliximab, manteniendo metotrexa-to y disminuyendo progresivamente los corticoides hastasuspenderlos. A los dos meses la clnica cutnea se habaresuelto, las molestias articulares estaban controladas y sehaban normalizado los marcadores analticos de activi-dad. A los 6 meses de tratamiento se mantuvo la mejora

clnica y tena un recuento de CD4 de 814 mm3, con unacarga viral inferior a 400 copias/ml. Durante los 18 mesesde tratamiento infliximab fue bien tolerado sin ningnefecto secundario.

Sin embargo, la prudencia debe ser la norma, ya que unpaciente negativo para el VIH tratado con infliximab y ci-clofosfamida por una artritis reumatoide present una dis-minucin de los niveles de CD4 durante el tratamiento59.

Efalizumab

Hasta el momento en la literatura no hay ninguna referen-cia respecto del uso de efalizumab en pacientes positivospara el VIH. Sin embargo, en 4 ensayos clnicos realizadosen pacientes negativos para el VIH y virus de la hepatitis C(VHC) se ha demostrado que la incidencia de infeccionesno aumentaba entre los pacientes que reciban efalizumab ylos del grupo placebo60.

Etanercept

Una revisin reciente sobre el uso de etanercept en la pso-riasis y la artritis psorisica concluye que es un tratamientoeficaz y seguro para pacientes infectados por el VIH o elVHC61. En pacientes con VHC, etanercept no modific la

carga viral, no afect la funcin heptica ni aument elriesgo de infecciones62. De hecho en funcin de su efectoanti-TNF se ha probado como coadyuvante de la terapiacon rivabirina e interfern para el tratamiento de la infec-

cin crnica por el VHC63

.Sin embargo, un paciente positivo para el VIH quepresentaba recuentos de CD4< 50 mm3y una carga viralde 4.200 copias/ml, a pesar de la terapia antirretroviral de-sarroll una psoriasis en placas extensa con una afectacinarticular intensa que no respondi a diferentes tratamientosmodificadores del curso de la enfermedad, incluyendo cor-ticoides, hidrocloroquina y minociclina. Dada la progre-sin se decidi iniciar tratamiento con etanercept. A lastres semanas, con dosis de 25 mg dos veces por semana,las lesiones cutneas mejoraron de forma drstica y la artri-tis se estabiliz. Durante 4 meses el recuento linfocitario yla carga viral se mantuvo estable, pero experiment in-fecciones polimicrobianas recurrentes por grmenes comoS. maltophilia y P. aeruginosa, por lo que se decidi suspen-der el tratamiento64.

Recientemente se ha publicado el primer caso de un pa-ciente coinfectado por el VIH y el VHC que fue tratadocon etanercept65. Sufra una artritis psorisica grave asocia-da a lesiones cutneas de psoriasis que no respondi a lacombinacin de metotrexato y ciclosporina. Dosis de eta-nercept de 25 mg dos veces por semana consiguieron la re-misin del cuadro cutneo y articular.

La experiencia existente con etanercept para el trata-miento de otras patologas distintas de la psoriasis en pa-cientes positivos para el VIH tambin avala su seguridad,como en el caso de un paciente positivo para el VIH conuna artritis reumatoide grave y resistente al tratamientoconvencional que respondi a etanercept, manteniendo sucarga viral controlada con la terapia antirretroviral66.

Riesgo de interacciones farmacolgicasen el tratamiento de la psoriasis

Los pacientes positivos para el VIH habitualmente debenrecibir diversos frmacos, tanto para el tratamiento del vi-rus como para la profilaxis de las infecciones oportunistasasociadas. Este hecho obliga a aumentar las precauciones ala hora de prescribir otros frmacos.

En primer lugar deberan evitarse aquellos frmacos quepueden desencadenar brotes de psoriasis, que se hallan re-cogidos en la tabla 2.

Frmacos utilizados en el tratamientoo la profilaxis de enfermedades oportunistas

El uso de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamientoo la profilaxis primaria o secundaria del P. jiroveciien pa-



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cientes en tratamiento con metotrexato favorece la inhibi-cin de la va metablica del folato que realiza el metotre-xato, a la vez que disminuye su excrecin renal, con el con-siguiente riesgo de toxicidad hematolgica. Respecto a la

asociacin de ciclosporina y cotrimoxazol se ha observadoun deterioro reversible en la funcin renal en pacientescon un trasplante renal67. Tambin se ha observado unadisminucin de la actividad de ciclosporina cuando se ad-ministra en asociacin con sulfamidas.

Ganciclovir, frmaco utilizado para el tratamiento y laprofilaxis secundaria de la infeccin por citomegalovirus(CMV), es mielotxico y nefrotxico68. La mielotoxicidad esreversible, pero su riesgo aumenta si se administra de formasimultnea con otros frmacos mielotxicos como metotre-xato. La nefrotoxicidad puede limitar el uso de ciclosporina

en pacientes que estn en tratamiento con ganciclovir.Sulfadiazina, frmaco utilizado en el tratamiento y laprofilaxis del T. gondiimediante la induccin del citocromo3A4, ocasiona una reduccin de los niveles plasmticos deciclosporina, y por tanto la prdida de su eficacia como

inmunosupresor69. En el caso del uso de sulfadiazina enasociacin con metotrexato se ha visto un aumento de losefectos secundarios hematolgicos por desplazamientoproteico.

Pirimetamina, frmaco que se utiliza en combinacincon sulfadiazina en el tratamiento y la profilaxis de T. gon-dii, por su mecanismo de accin deprime el metabolismodel folato. Por tanto, en pacientes que reciben metotrexatopuede potenciar su toxicidad hematolgica. En pacientesen edad peditrica con leucemia que afecta al sistema ner-vioso central, esta combinacin ha provocado convulsiones.

El uso de fluconazol, frmaco utilizado para la profila-xis secundaria del C. neoformans, en pacientes en trata-miento con ciclosporina, puede aumentar las concentracio-nes plasmsticas de esta ltima.

La anfotericina B, tratamiento de eleccin de C. neofor-mans, puede potenciar el efecto nefrotxico de ciclosporinacuando se administran conjuntamente70.

Rifampicina, usada para el tratamiento de la tuberculo-sis, puede disminuir el efecto de ciclosporina.

La asociacin de los otros frmacos utilizados en la pro-filaxis o el tratamiento de la tuberculosis (isoniazida, rifam-picina y pirazinamida) y elM. avium intracellullare(clari-tromicina) no ha mostrado interacciones destacables conlos diferentes frmacos utilizados en el tratamiento de lapsoriasis.

Estas interacciones se resumen en la tabla 3.

Frmacos utilizados para el tratamientodel virus de la inmunodeficiencia humana

En el momento actual la terapia antirretroviral, con combi-naciones de al menos tres frmacos, constituye el trata-miento de inicio de eleccin de la infeccin crnica por elVIH. Estas pautas deben incluir dos inhibidores de latranscriptasa inversa anlogos de los nuclesidos ms unanlogo no nuclesido, o la combinacin de dos inhibido-

res de la transcriptasa inversa anlogos de los nucletidosnuclesidos y un inhibidor de la proteasa.No existen estudios controlados sobre el efecto de los di-

ferentes frmacos antirretrovirales en combinacin con losfrmacos utilizados para el tratamiento de la psoriasis. Porello, el riesgo de interacciones farmacolgicas se calculanicamente de forma terica al conocerse el mecanismode accin de los diferentes frmacos.

Algunos inhibidores de la transcriptasa inversa anlogosde los nuclesidos, especialmente AZT, pueden provocargrados variables de mielotoxicidad. Por ello, no sera reco-

mendable su uso en combinacin con metotrexato. Se re-comienda evitar la asociacin de tenofovir, otro inhibidorde la transcriptasa anlogo de los nuclesidos, con frma-cos nefrotxicos como ciclosporina por riesgo de aumentode la toxicidad renal.



Tabla 2. Frmacos desencadenantes de brotesde psoriasis

Antipaldicos

Bloqueadores beta

Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina

Interfern-

Sales de litio

Sales de oro

Corticoides sistmicos

Antiinflamatorios no esteroideos (indometacina)

Ioduro potsico

Tabla 3. Interacciones farmacolgicas entre los frmacosutilizados para el tratamiento de la psoriasisy las infecciones oportunistas

Ciclosporina Metotrexato

Anfotericina B Nefrotoxicidad No interaccin

Cotrimoxazol Nefrotoxicidad Mielotoxicidad Efecto teraputico

Fluconazol Niveles en plasma No interaccin

Ganciclovir Nefrotoxicidad Mielotoxicidad

Pirimetamina No interaccin Mielotoxicidad

Rifampicina Niveles en plasma No interaccin

Sulfadiacina Niveles en plasma Mielotoxicidad

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Algunos inhibidores de la transcriptasa inversa no anlo-gos de los nuclesidos, especialmente delavirdina, actansobre el CYP3A4, por lo que es posible que reduzcan elmetabolismo de ciclosporina, incrementndose su concen-

tracin plasmtica71

.Algunos inhibidores de la proteasa, como ritonavir onelfinavir, son inductores de las UDP-glucuroniltransfera-sas. Adems, ritonavir es un potente inductor del citocro-mo p450. A pesar de que estas caractersticas determinaninteracciones con mltiples frmacos72, entre ellos no seencuentran metotrexato ni ciclosporina. Sin embargo, de-bido al efecto inhibidor de los inhibidores de la proteasasobre el CYP3A4 es posible que se reduzca el metabolismode ciclosporina incrementndose su concentracin plasm-tica. En este sentido se ha observado que en pacientes tras-plantados de hgado o rin, tratados con inhibidores dela proteasa, es necesario ir reduciendo progresivamente ladosis de ciclosporina a lo largo del tiempo debido a unaumento en su absorcin73.

Los retinoides se eliminan mediante la enzima alcoholdeshidrogenasa. Es posible la interaccin con abacavir, uninhibidor de la transcriptasa anlogo de los nuclesidosque se metaboliza por esta va, pero esta relacin no hasido demostrada en la clnica. Por otra parte, la asociacinde acitretino a frmacos inhibidores de la proteasa puedepotenciar su efecto negativo sobre el perfil lipdico.

Conclusiones

El dermatlogo observador podra sospechar una infeccinpor el VIH no conocida previamente a travs de la obser-vacin de las lesiones cutneas de psoriasis en pacientes conuna infeccin por el VIH asintomtica y en fases precocesde la enfermedad. En estos pacientes la psoriasis revela laexistencia de una enfermedad sistmica y es la clave parael diagnstico precoz.

Respecto del tratamiento de la psoriasis la experiencia

sobre el tratamiento de pacientes infectados por el VIHcon terapias inmunosupresoras es limitado. Probablementelas terapias biolgicas supongan un arma ms a tener encuenta en el tratamiento de la psoriasis en pacientes posi-tivos para el VIH. Sin embargo, la prudencia obligara a re-servar dicha terapia para pacientes en fases iniciales de lainfeccin o que siguen tratamiento antirretroviral, especial-mente los que mantienen recuentos de CD4 dentro de loslmites de la normalidad (359-1.519 mm3) o ligeramentedisminuidos. Es en estos pacientes donde la relacin ries-go-beneficio puede ser ms favorable.

No debemos olvidar, por otra parte, que los pacientes pue-den estar recibiendo otros tratamientos por su enfermedadde base, por lo que es fundamental en el momento de iniciarun tratamiento tener en cuenta las diferentes interaccionesfarmacolgicas que existen entre los diferentes frmacos.

Declaracin de conflicto de intereses

La Dra. Leal declara que no tiene ningn conflicto de intereses.El Dr. M. Ribera declara haber participado en ponencias remu-neradas de Wyeth, Merck-Serono, Scheung-Plough y Novartis.El Dr. E. Daudn realiza o ha realizado las siguientes actividades:

miembro deAdvisory Board, consultor, recepcin de becas, apoyoa la investigacin, participacin en ensayos clnicos, honorariospor impartir ponencias, con las siguientes compaas farmacuti-cas: Abbott, Astellas, Biogen, Galderma, Glaxo, Janssen-Cilag,Leo Pharma, Merck-Serono, Novartis, Schering-Plough, Stiefel,Wyeth Pharmaceuticals, 3 M.

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